ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2011Neue Orale Antikoagulantien: Sehr potent, aber kostspielig

MEDIZINREPORT

Neue Orale Antikoagulantien: Sehr potent, aber kostspielig

Osterspey, Ady; Zylka-Menhorn, Vera

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Aktuelle Studien belegen einen breiten Einsatz der neuen Substanzen – inklusive Dabigatran. Limitierend im medizinischen Alltag könnte die Preisdifferenz zu den herkömmlichen Medikamenten sein. Plädoyer für eine Priorisierungsdebatte

Die Weiterentwicklung von Gerinnungshemmstoffen zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen konzentriert sich seit Jahren auf orale Substanzen. Damit soll zum einen das in der Dauertherapie aufwendig zu steuernde Therapieprinzip der Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar®, Falithrom®, Coumadin® = Warfarin oder Generika) abgelöst werden, zum anderen die akute, parenterale Antikoagulation (mit unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen sowie Fondaparinux) ersetzt werden. Derzeit sind in Deutschland drei neue orale Antikoagulantien auf dem Markt (weitere stehen vor der Zulassung), die gezielt die Funktion einzelner Gerinnungsfaktoren hemmen. Das sind:

  • Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim), inhibiert Thrombin (Faktor IIa), Dosis: 2 × 110 mg oder 2 × 150 mg/Tag
  • Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer), inhibiert Faktor Xa, Dosis: 1 × 20 mg/ Tag, bei Creatinin-Clearance von 30–50: 1 × 15 mg/Tag
  • Apixaban (Eliquis®, Pfizer), inhibiert Faktor Xa, Dosis: 2 × 5 mg/Tag.

Da das Thromboserisiko in der Chirurgie/Orthopädie kurzzeitig besonders hoch ist, wurden die drei Substanzen zunächst bei Hüft- oder Kniegelenksersatz-Operationen getestet und zugelassen. In der Folge rückten kardiologische Indikationen in den Fokus, die eine langfristige Antikoagulation erfordern. So ist Dabigatran als erste Substanz zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen, die anderen werden folgen. Im Raum steht außerdem die ergänzende Sekundärprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom. Ein wesentlicher Vorteil der neuen Antikoagulantien ist sicherlich, dass keine Dosisüberwachung beziehungsweise kein Therapiemonitoring erforderlich ist (Tabelle 1). Die Substanzen weisen außerdem einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Halbwertszeit auf. Dadurch wird man auf die bisher durchgeführte „Bridging-Therapie“ mit niedermolekularen Heparinen vor Operationen künftig weitgehend verzichten können.

Thromboseprophylaxe gegen Blutungsrisiko abwägen

Ein Nachteil der neuen Substanzen ist, dass es bisher keine spezifischen Antidots für den Fall einer Blutungskomplikation gibt. Durch ihre vor allem renale Ausscheidung ist bei Älteren und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Auch im Hinblick auf die Bedeutung begleitender Erkrankungen (Leberschädigung, Krebskrankheiten) und die Interaktion mit anderen Wirkstoffen (zum Beispiel Verapamil bei Dabigatran) müssen sicher noch breitere Erkenntnisse heranreifen.

Unabhängig von diesen Spezifika muss vor der Einleitung einer Antikoagulation grundsätzlich neben dem Thromboembolierisiko durch die Grunderkrankung immer auch das pharmakologisch induzierte Blutungsrisiko beurteilt werden. Besonders gefürchtet sind intrakranielle Blutungen, deren Häufigkeit in der Literatur zwischen 0,1 und ein Prozent pro Jahr angegeben wird.

Von einem höheren Blutungsrisiko bei den Patienten ist auszugehen bei gleichzeitiger Hypertonie, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, labilem INR-Wert, Alter > 65 Jahre, gleichzeitiger Einnahme von NSAR sowie bei Alkoholabusus. Die Therapie mit jeder Form von Antikoagulantien ist daher immer eine Gratwanderung zwischen dem Ausmaß der Embolieprophylaxe und dem individuellen Risiko für eine Blutung. Ein Faktor, der besonders für die Dauertherapie bedeutsam ist.

Pharmaindustrie sieht riesiges Marktpotenzial

Es ist gerade die langfristige kardiovaskuläre Thromboseprophylaxe, die – im Vergleich zum kurzzeitigen postoperativen Einsatz – auf einen riesigen Markt abzielt: So werden in Deutschland zurzeit etwa 700 000 Patienten dauerhaft mit den herkömmlichen Antikoagulantien therapiert (Der Internist 2010; 51, 1571– 81). Allerdings sind nicht alle dieser Patienten gut eingestellt, nur circa 35 bis 70 Prozent bewegen sich im therapeutischen Bereich (INR i. d. R. von 2,0 bis 3,0). Zudem gibt es eine große Gruppe von Patienten (30 bis 50 Prozent), die trotz eindeutiger Indikation für eine Gerinnungshemmung bisher nicht entsprechend den Leitlinien behandelt werden.

Die Gründe dafür sind unterschiedlich: Sie reichen von grundsätzlicher Angst der Patienten und ihrer Ärzte vor Blutungen, der Scheu und teilweise auch fehlenden Realisierbarkeit von regelmäßigen Kontrollen mit Blutabnahme bis zu Compliance-Problemen in der Therapieführung. Die Marcumar-Therapie wird zudem durch viele Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen erschwert. Diese Aspekte dürften bei den neuen Substanzen eine weitaus geringere Rolle spielen.

Erhebliche Unterschiede bei den Therapiekosten

Die weitaus größte kardiologische Indikation für eine orale Antikoagulation ist das Vorhofflimmern, von dem nach der Statistik mehr als fünf Prozent der 70-Jährigen und mehr als zehn Prozent der über 80-Jährigen betroffen sind. Wesentliche Komplikation des Vorhofflimmerns ist die Thromboembolie, speziell der ischämische Schlaganfall. Die Indikation für eine orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern ist vom individuellen Schlaganfallrisiko abhängig zu machen, das mit Hilfe eines einfachen Scores (CHADS2-Score, beinhaltet die Parameter Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter > 75 Jahre, Diabetes sowie vorangegangener Schlaganfall oder TIA) bestimmt werden kann.

Nach einer Metaanalyse von sechs Studien (Ann Intern Med. 2007; 146: 857–67) reduziert Marcumar die Schlaganfallrate in entsprechenden Risikogruppen um 67 Prozent und die Letalität um 26 Prozent. Dies ist die Messlatte, der sich die neuen Substanzen stellen müssen und in den großen multizentrischen Phase-III-Studien RE-LY1, ROCKET-AF2, ARISTOTLE3 mit Erfolg gestellt haben.

Interessanterweise traten im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten unter der Therapie mit Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban nicht nur weniger oder vergleichbar viele Thromboembolien auf, es ereigneten sich auch weniger schwere Blutungskomplikationen. Medizinisch spricht demnach bei der parallel deutlich leichteren Steuerbarkeit der Therapie heute das meiste für einen breiten Einsatz der neuen Substanzen, darüber entscheiden wird aber letztlich auch der Preis.

Dazu ein Rechenbeispiel im Hinblick auf die Therapiekosten. Sie betragen pro Tag für

  • Marcumar circa 0,20 Euro
  • Dabigatran circa 3,40 Euro.

Würden alle 300 000 Patienten mit Vorhofflimmern in Deutschland statt mit Marcumar nun mit Dabigatran behandelt, wäre eine Differenz von 960 000 Euro pro Tag respektive 350,4 Millionen Euro pro Jahr zusätzlich zu finanzieren. Zum Vergleich: Die Gesamtausgaben der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung haben 2010 für alle Arzneimittel circa 32 Milliarden Euro betragen.

Die Kassenärztliche Vereinigung (KV) Nordrhein hat in ihren Hinweisen zur wirtschaftlichen Verordnung von Dabigatran jedenfalls klar Stellung bezogen (9/2011) und letztlich schriftlich eine Priorisierung empfohlen. Patienten, die unter Vitamin-K-Antagonisten stabil eingestellt sind, sollten aus wirtschaftlichen Gründen nicht umgestellt werden. Ein Wechsel zu den neuen Substanzen sollte Patienten mit stark schwankenden INR-Werten vorbehalten bleiben – ein ökonomischer Rat, der zurzeit durchaus auch aus medizinischen Aspekten begründet werden kann.

Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schließt sich dem Urteil der KV Nordrhein an (Der Arzneimittelbrief, Oktober 2011 zu Rivaroxaban und Apixaban). Sie hält „eine große therapeutische Überlegenheit“ der neuen oralen Antikoagulantien gegenüber Vitamin-K-Antagonisten für „nicht belegt. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit fehlen, vor allem aber der Vergleich untereinander . . .“. Die kurze Halbwertszeit aller Präparate führe bei unregelmäßiger Einnahme möglicherweise zu Wirkungsschwankungen, die genauer untersucht werden sollten. „Die Hersteller und ihre Multiplikatoren preisen die neuen Antikoagulantien mancherorts als eine Revolution in der Therapie. Das ist sicher übertrieben“, so die AkdÄ.

Zur aktuellen Diskussion um die Sicherheit von Dabigatran

Kosten-Nutzen-Analysen werden zeigen müssen, ob der breite Einsatz dieser neuen und teureren Substanzen vertretbar ist verglichen mit den (relativ) kostengünstigen Vitamin- K-Antagonisten. Zu wünschen wäre eine ehrliche, breite und öffentliche Diskussion über die Frage der Finanzierung. Was ist die Solidargemeinschaft bereit, für kleine statistische Verbesserungen und höheren „Komfort“ in der Therapie zu bezahlen? Noch nicht zu ermessen ist dabei der medizinische Nutzen der vereinfachten Therapie. Dadurch würden wahrscheinlich mehr Patienten leitliniengerecht behandelt – und nennenswert weniger Schlaganfälle auftreten.

Diese Abwägung darf nicht der einzelne niedergelassene Arzt nach seinem Budget treffen müssen; aber auch nicht das Krankenhaus, das von der kostengünstigeren Abgabe teurer Medikamente durch die Industrie profitiert („Ersteinstellungs-hilfe“). Hier muss eine Diskussion zwischen Krankenkassen, Politik, gewählten Volksvertretern, Gesetzgeber, Ärzten, Wissenschaftlern und KVen stattfinden. Großbritannien ist in diesem Punkt ein Vorbild – in Deutschland scheinen solche Diskussionen tabu zu sein.

Für Diskussionen sorgen hingegen Medienberichte, wonach weltweit 260 Fälle letaler Blutungen mit der Einnahme von Dabigatran in Zusammenhang gebracht werden. Sie schließen alle Meldungen von der Zulassung im März 2008 bis zum 31. Oktober 2011 ein. Zudem liegen 80 Verdachtsfälle schwerwiegender Blutungen mit anderer oder unbekannter Todesursache vor. Der Hersteller Boehringer Ingelheim hat diese Zahlen bestätigt, wehrt sich aber gegen Medienberichte, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran grundsätzlich infrage stellen. Das Unternehmen verweist auf Vergleiche zur bisherigen Standardtherapie und macht detaillierte Zahlen zu Komplikationen nun öffentlich zugänglich (Tabelle 2).

„Im Einzelnen zeigten die bisherigen Studien, dass von 100 000 Patienten mit Vorhofflimmern jedes Jahr 4 500 einen Schlaganfall erleiden, wenn sie keine gerinnungshemmende Behandlung erhalten. Statistisch betrachtet könnten 2 920 dieser Schlaganfälle mit dem Vitamin-K-Hemmer Warfarin verhindert werden, mit Dabigatran als Vertreter der neuen Substanzen sogar 3 490. Diesem ‚unsichtbaren‘ Erfolg von Dabigatran bei der Verhinderung von Schlaganfällen stehen Nebenwirkungen gegenüber, die derzeit große Aufmerksamkeit erlangen, die aber immer ins Verhältnis zum viel größeren Nutzen der Schlaganfallvorbeugung gestellt werden müssen“, sagte Prof. Dr. med. Andreas Barner, Sprecher der Unternehmensleitung Boehringer Ingelheim.

Nach Angaben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte kann in vier Todesfällen in Deutschland ein Kausalzusammenhang mit der Medikation als sicher angenommen werden, ein fünfter Todesfall werde geprüft. Die Behörde weist auf die bestehenden Sicherheitshinweise bei der Verordnung hin, bescheinigt dem Wirkstoff allerdings ein „weiterhin grundsätzlich positives“ Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Priv.-Doz. Dr. med. Ady Osterspey

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

1RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy with Dabigatran Etexilate. NEJM 2009; 361: 1136–51.

2ROCKET-AF = Stroke Prevention Using the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. NEJM 2011; 365: 883–91.

3ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation. NEJM 2011; 365: 981–92.

Stimmen zur sicherheit von Dabigatran

Prof. Dr. med. Christoph Bode, Universitätsklinik Freiburg: „Es ist bekannt, dass es auch unter Dabigatran zu Blutungen kommt, allerdings entsprechend der RE-LY-Studie in deutlich geringerem Ausmaß als unter dem Vitamin-K-Antagonisten. Man muss außerdem bedenken, dass bei klinischen Studien stets Patientengruppen ausgeschlossen werden. In RE-LY waren das insbesondere Patienten mit einer höhergradigen Niereninsuffizienz. Nach der Zulassung von Dabigatran muss nun darauf geachtet werden, dass dieses potenziell segensreiche Präparat den geeigneten Patienten verordnet wird. Dabigatran wird zu 80 Prozent über die Nieren ausgeschieden und kumuliert bei einer Niereninsuffizienz. Ein Rote-Hand-Brief mahnt deshalb noch einmal an, bei älteren Patienten vor der Erstverschreibung die Nierenfunktion zu bestimmen und bei älteren sowie leicht niereninsuffizienten Patienten die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren. Unter diesen Voraussetzungen würde ich dafür plädieren, weitere Erfahrungen zum Beispiel in Registerstudien zu sammeln. Eine Entscheidung, ein für viele Patienten gutes Präparat vom Markt zu nehmen, käme nach meiner Einschätzung derzeit deutlich zu früh.“

Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Universitätsklinik Köln: „Komplikationen unter der Behandlung mit den herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten sind uns vertraut und werden deshalb üblicherweise kaum thematisiert. Ein Medikament, das neu auf den Markt kommt, hat dagegen häufig spezielle, noch nicht genau bekannte Eigenschaften und damit auch potenzielle Nebenwirkungen. Bei Dabigatran war uns – was bei neuen Wirkstoffen häufig der Fall ist – die Abhängigkeit von der Nierenfunktion offenbar noch nicht ausreichend vertraut, und wir lernen nunmehr die Limitationen dieses neuen Pharmakons kennen.“

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