ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2011Sunitinib: Zielgerichtete Therapie bei seltenen gastrointestinalen Tumoren

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Sunitinib: Zielgerichtete Therapie bei seltenen gastrointestinalen Tumoren

Gulden, Josef

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Durch die selektive Hemmung verschiedener Tyrosinkinasen wird die Behandlung von verschiedenen Tumorentitäten verbessert.

Der orale Multikinaseinhibitor Sunitinib ist mittlerweile nicht nur ein Standardmedikament für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC), sondern auch in der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Versagen oder bei Unverträglichkeit einer Therapie mit Imatinib fest etabliert. Wenn die Erstlinientherapie mit Imatinib versagt hat, bietet sich bei GIST-Patienten mit Mutationen im Exon 11 des Gens für den KIT-Rezeptor eine Umstellung auf Sunitinib an.

Außer in den etablierten Indikationen mRCC und GIST deutet sich auch eine Rolle für Sunitinib in der komplexen Behandlung gut differenzierter fortgeschrittener pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) des Erwachsenen mit Krankheitsprogression an. In dieser Indikation hat Sunitinib im November 2010 als erste und bislang einzige zielgerichtete Therapie in Europa eine Zulassung erhalten.

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Die Mutationsanalyse ist unerlässlich für die Therapie

Bei einem Progress unter Imatinib oder Imatinib-Unverträglichkeit sei Sunitinib die einzige zugelassene und etablierte Therapieoption bei GIST, so Dr. med. Marcus Schlemmer, München. Dabei ist eine gezielte Therapie auf der Basis einer Mutationsanalyse möglich: Am häufigsten sind mit circa 60 Prozent Mutationen im Exon 11 des KIT-Rezeptors, gefolgt von solchen im Exon 9 mit etwa zehn Prozent. Mutationen zum Beispiel in den Exonen 13 oder 17 kommen auch vor, sind aber selten. Bei ungefähr 19 Prozent der Tumoren, die auf Imatinib nicht mehr ansprechen, liegt ein KIT-Wildtyp ohne nachweisbare Mutation vor.

Die Mutationsanalyse sei unerlässlich, so Schlemmer, um den Patienten eine individuell angepasste Therapie zu ermöglichen. Bei Mutationen in Exon 9 sollte die Imatinib-Dosis von 400 auf 800 mg/d verdoppelt werden, bei allen anderen Mutationen zeige Imatinib keinen Nutzen.

Der Multikinaseinhibitor Sunitinib verlängert signifikant das progressionsfreie ebenso wie das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo. Patienten mit gutem Performancestatus (ECOG 0–1) sollten Schlemmer zufolge möglichst frühzeitig auf Sunitinib umgestellt werden, weil sie davon besonders profitieren: In einer Anwendungsbeobachtung hatten sie eine mediane Überlebenszeit von 88 Wochen erzielt im Gegensatz zu 27 Wochen für Patienten mit ECOG 2.

Sunitinib hemme das Wachstum von pNET nicht nur durch direkte Antitumoreffekte, sondern zusätzlich über antiangiogenetische Mechanismen, erläuterte Dr. med. Ulrich-Frank Pape, Berlin. Die Erfahrungen mit dieser Substanz in der Erstlinienbehandlung von pNET seien derzeit allerdings noch begrenzt.

In der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie SUN 1111 wurden Patienten mit gut differenzierten Tumoren (G1 oder G2), die für eine kurative Operation nicht infrage kamen und deren Erkrankung vor Studienbeginn progredient war, bis zur Progression mit täglich 37,5 mg Sunitinib oder Placebo behandelt. Eine Zwischenanalyse ergab eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von median 5,5 auf 11,4 Monate (HR = 0,42, p < 0,001), die durch eine zentrale Auswertung bestätigt werden konnte (12,6 versus 5,8 Monate, HR = 0,315, p < 0,0001). Ähnliches galt für das Gesamtüberleben, das in der Zwischenanalyse signifikant (HR = 0,41, p = 0,02), in einem Update im weiteren Verlauf im Vergleich zu Placebo nichtsignifikant verlängert war (30,5 versus 24,4 Monate, HR = 0,737, p = 0,1926).

Nach Interimsanalyse auf Sunitinib umgestellt worden

Die fehlende Signifikanz in der aktuellen Auswertung gehe mit hoher Sicherheit auf den Cross-over-Effekt zurück, so Pape, weil Patienten der Placebo-Gruppe bei Progression beziehungsweise nach vorzeitigem Studienabbruch auf Empfehlung des Data Monitoring Committee nach der Interimsanalyse auf Sunitinib umgestellt worden seien.

Wegen des häufig indolenten Verlaufs der pNET unter erfolgreicher Therapie ist von besonderer Bedeutung, dass die Nebenwirkungen von Sunitinib in der Regel gut handhabbar sind und die Lebensqualität gegenüber Placebo nicht beeinträchtigen. Das sei ein wichtiger Faktor für die langfristige Akzeptanz des Medikaments durch die Patienten, so Pape.

Josef Gulden

Pressegespräch am Rande des World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona, veranstaltet von Pfizer-Oncology

Hinweis: In einem Rote-Hand-Brief vom 30. 11. 2010 weist Pfizer auf das mögliche Risiko für das Auftreten einer Kieferosteonekrose bei mit Sunitinib (Sutent®) behandelten Krebspatienten bei gleichzeitiger oder vorheriger Anwendung von Bisphosphonaten hin. Vor einer Behandlung mit Sutent sollte daher eine zahnärztliche Kontrolle in Erwägung gezogen werden.

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