ArchivDeutsches Ärzteblatt22/1998Leukotrien-Rezeptor-Antagonist: Eine neue Option für Asthma-Patienten

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Leukotrien-Rezeptor-Antagonist: Eine neue Option für Asthma-Patienten

Dtsch Arztebl 1998; 95(22): A-1391 / B-1160 / C-972

Koch, Klaus

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LNSLNS Der erste "Leukotrien-Rezeptor-Antagonist" hat im April die deutsche Zulassung erhalten. Die Hauptindikation für Montelukast (Singulair®, MSD) ist laut Fachinformation die Zusatzbehandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, bei denen eine herkömmliche Therapie nur unzureichend hilft. Hinzu kommt die Vorbeugung gegen Belastungsasthma. Obwohl plausibel ist, daß die Substanz bei allen Asthma-Schweregraden hilft, hält der Pneumologe Prof. Roland Buhl (Universität Mainz) die von der Zulassungsbehörde vorerst mit etwas Zurückhaltung erteilten Indikationen für nachvollziehbar: "Wir müssen mit dem neuen Behandlungsprinzip erst einmal breitere Erfahrungen sammeln, bevor wir seine Stellung in den Therapieschemata festlegen können."
Der Wirkmechanismus von Montelukast fügt sich allerdings nahtlos in das moderne antientzündliche Konzept der Asthma-Therapie ein. Bronchokonstriktion und gesteigerte Schleimproduktion - jene Symptome, die Patienten am ärgsten zu schaffen machen - gelten heute als akute Konsequenzen einer chronischen Entzündung in den Atemwegen. Die Therapie spiegelt das wider: Die antientzündliche Basisbehandlung - vor allem mit Kortikosteroiden - dämpft mit etwas Vorlaufzeit nicht nur die Atemnot-Attacken, sondern verspricht zudem, langfristige Gewebeschädigungen in den Bronchien aufzuhalten oder zumindest zu verlangsamen.
In dieser lokalen Entzündung spielen "Leukotriene" offenbar eine potente Rolle. Die Hormone werden in den Bronchien von eingewanderten Entzündungszellen freigesetzt; darunter sind insbesondere Mastzellen, Basophile und Eosinophile. Adressat der Leukotriene ist vor allem die Atemwegsmuskulatur, aber auch schleimproduzierende Zellen tragen spezifische Leukotrien-Rezeptoren. Für die Bronchienmuskulatur gehören die Substanzen zu den wirksamsten bekannten Konstriktoren. In Inhalationsversuchen lösten Leukotriene bei Asthmatikern bis zu 45 Minuten anhaltende Bronchienverkrampfungen aus, anschließend kann eine unspezifische Überempfindlichkeit bis zu einer Woche bestehenbleiben.
Mehr als 15 Jahre bis zur Zulassung Allerdings hat es von der naheliegenden Idee, durch Blockade der Rezeptoren die Asthma-Symptome einzugrenzen, bis zur Zulassung der ersten Substanz mehr als 15 Jahre gedauert, unter anderem, weil einige Vorläufer toxisch waren. Neben Montelukast befinden sich jetzt aber noch weitere Rezeptorantagonisten - Zafirlukast und Pranlukast - in der letzten Testphase, auch Inhibitoren der Leukotrien-Synthese sind in der Erprobung.
Die Zulassung von Montelukast beruht auf Studien, in denen der Hersteller MSD das Präparat vor allem zusätzlich zur Basismedikamentation erprobt hat. Montelukast wird oral eingenommen, einmal täglich abends. Für Erwachsene (ab 15 Jahren) hat sich eine Dosis von 10 Milligramm und für Kinder zwischen sechs und 14 Jahren von 5 Milligramm als ausreichend erwiesen. "In Studien waren selbst 60fach höhere Dosen nicht wirksamer", sagte Dr. Richard Murray (MSD) auf der Einführungspressekonferenz: "Mit
10 Milligramm täglich sind offenbar alle Leukotrien-Rezeptoren im Körper gesättigt, Dosissteigerungen machen deshalb keinen Sinn."
Im Vergleich zu Plazebo verbessert Montelukast die Lungenfunktion (gemessen als FEV1) um zehn bis 20 Prozent. Auch asthmatypische Einschränkungen der Lebensqualität fielen unter Montelukast-Therapie signifikant milder aus. Daß die Patienten ihr Asthma besser kontrollierten, läßt sich auch daran ablesen, daß der Verbrauch von Beta-Mimetika leicht zurückging. Montelukast wirkt additiv zu Kortikosteroiden. Obwohl die Substanz eine antientzündliche Wirkung hat, die sich unter anderem daran ablesen läßt, daß unter Therapie die Zahl der Eosinophilen im peripheren Blut um etwa 25 Prozent abfällt, rät Buhl vorerst davon ab, die Kortikosteroid-Dosis zu reduzieren. Günstige Effekte hatte Montelukast auch auf Belastungsasthma und bei der seltenen Aspirinintoleranz. Murray räumte allerdings ein, daß die Erfahrungen zur langfristigen Sicherheit noch begrenzt sind. Das Präparat wurde seit 1994 an etwa 2 600 Erwachsenen und etwa 1 000 Kindern erprobt, nur wenige Studien dauerten länger als zwölf Wochen. "Das ist keine allzu große Zahl von Patienten", sagt Murray. "Deshalb sind wir auf die Marktbeobachtung angewiesen, um seltenere Nebenwirkungen zu erfassen."
Laut Fachinformation waren die in den Studien registrierten Nebenwirkungen vergleichbar mit Plazebo: Ein bis drei Prozent der Probanden gaben Müdigkeit, Bauchschmerzen, Rhinitis und Fieber an, etwa 18 Prozent Kopfschmerzen. Zu beobachten bleibt, ob die systemische Blockade der Leukotrien-Wirkung auch "nützliche" Entzündungen behindert, wie etwa bei der Infektabwehr. Anthony Sampson und Stephen Holgate vom Southampton General Hospital weisen im British Medical Journal (1998; 316: 1257) zudem darauf hin, daß offenbar eine Untergruppe der Asthma-Patienten existiert, bei denen Leukotriene keine prominente Rolle spielt. Deshalb müsse man damit rechnen, daß nicht alle Patienten auf die Substanz ansprechen. Buhl: "Vorerst ist Montelukast eine zusätzliche Option, aber kein Ersatz für eines der etablierten Medikamente." Klaus Koch


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