ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2011Behandlung älterer Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Behandlung älterer Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

The Treatment of Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(51-52): 863-70; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0863

Krug, Utz; Büchner, Thomas; Berdel, Wolfgang E.; Müller-Tidow, Carsten

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Hintergrund: Trotz intensiver Therapie zeigen ältere Patienten über 60 Jahre mit akuter myeloischer Leukämie (AML) Heilungsraten unter 10 %. Besonders für Patienten mit Komorbiditäten ist eine sorgfältige Auswahl der individuell besten Therapie wichtig. Für nicht intensiv behandelbare Patienten existieren verschiedene, nach individuellem Nutzen-Risiko-Profil auszuwählende palliative Behandlungsmöglichkeiten.

Methode: Selektive Literaturrecherche.

Ergebnisse: Die Erfassung der Komorbiditäten, des Allgemeinzustandes, geriatrische Assessments und die Anwendung spezieller Risiko-Scores sind für die Auswahl der geeigneten Therapie hilfreich. Ausgewählte Patienten mit AML können auch im höheren Lebensalter von einer intensiven Chemotherapie profitieren. Daneben kommt bei ausgewählten älteren Patienten zunehmend eine allogene Stammzelltransplantation infrage. Für bestimmte Patienten sind hypomethylierende Substanzen oder niedrigdosiertes Cytarabin geeignet. Weitere Therapieoptionen sind die Teilnahme an einer experimentellen Studie oder eine alleinige Supportivtherapie. Eine Ausnahme stellt die akute Promyelozyten-Leukämie dar, die auch im höheren Lebensalter mit einer All-Trans-Retinsäure-haltigen Kombinationstherapie in > 50 % geheilt werden kann.

Schlussfolgerungen: Trotz aller Therapiefortschritte ist die Prognose älterer Patienten mit AML weiterhin unbefriedigend. Mittels einer Nutzen-Risikoabwägung kann die optimale Therapie für ältere Patienten individuell bestimmt werden. Für dieses Patientenkollektiv besteht ein dringender Bedarf an klinischen Studien zur Evaluation möglicher neuer Therapien.

LNSLNS

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine seltene Erkrankung mit einer mit steigendem Lebensalter zunehmenden Inzidenz von circa 4/100 000 Einwohnern (1). Aufgrund der steigenden Lebenserwartung ist mit einer Zunahme der Inzidenz der AML zu rechnen. Bei jüngeren Patienten (< 60 Jahren) können mit intensiver Chemotherapie inzwischen 5-Jahres-Überlebensraten von 30 bis > 40 % erreicht werden (e1e8). Üblicherweise wird die Grenze zwischen einem „älteren“ beziehungsweise „jüngeren“ AML-Patienten international bei 60 Jahren gezogen, auch wenn diese Grenze willkürlich und nicht evidenzbasiert ist (2).

Für ältere Patienten mit AML ist die Prognose nach intensiver Chemotherapie deutlich schlechter mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von circa 15 % (3) (Grafik 1a gif ppt). Ursachen dieser schlechteren Prognose sind unter anderem die erhöhte Toxizität einiger Medikamente. Häufiger liegen ungünstige Risikomerkmale vor, wie zytogenetische Hochrisikoveränderungen (Tabelle 1 gif ppt) oder die Überexpression von Genen, die mit einer Medikamentenresistenz einhergehen (2, 3). Durch Komorbiditäten liegen häufiger Kontraindikationen gegen eine intensive Therapie vor. Auch unter Berücksichtigung aller dieser Gründe bleibt das Alter ein unabhängiger Prognosefaktor für Patienten mit AML (3). Aufgrund der neuerdings verfügbaren hypomethylierenden Therapie und neuer Entwicklungen in der Therapieauswahl gibt diese Arbeit eine aktuelle Übersicht über die Auswahl der geeigneten Therapiemöglichkeiten bei älteren Patienten mit AML.

Methoden

Diese Übersichtsarbeit stellt die Behandlungsoptionen und Auswahl der für bestimmte Patienten geeigneten Therapie für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie dar. Eingeschlossen in die Literaturrecherche wurden bei konkreten Therapieempfehlungen in erster Linie-Studien mit einer Patientenrekrutierung ab 2 000. Wenn verfügbar, wurden für die Beurteilung der Evidenz randomisierte, kontrollierte Studien herangezogen.

Für Outcome-Daten wurden nur Studien mit unselektionierten Patienten, mindestens 200 eingeschlossenen Patienten und einer Publikation innerhalb der letzten zwei Jahre herangezogen.

Diagnostik

Die Diagnose ‚AML‘ wird mit der Knochenmarkuntersuchung gestellt. Standarduntersuchungen sind heute die zytomorphologische und zytochemische Untersuchung von Knochenmarkausstrichen, die durchflusszytometrische Analyse, die Zytogenetik und die molekulare Analyse prognostisch relevanter Mutationen (u. a. Flt3- und Nukleophosmin-Mutationen) (4). Während die morphologische und die durchflusszytometrische Untersuchung vor allem die Diagnose ,AML‘ gegen andere Differenzialdiagnosen, wie zum Beispiel lymphatische Neoplasien, abgrenzt und einige prognostische Informationen liefern kann, findet die zytogenetische Untersuchung und die Untersuchung auf molekulare Aberrationen vor allem zur Risikoklassifikation statt. Gemäß der neuen ELN-Klassifikation werden hierbei vier Risikogruppen unterschieden (Tabelle 1) (4).

Auswahl der geeigneten Therapie

Nach Diagnosestellung steht die Entscheidung zwischen einer intensiven oder einer nicht-intensiven Chemotherapie oder einer alleinigen Supportivtherapie an. Von wenigen Ausnahmen abgesehen bietet nur eine intensive Chemotherapie eine Aussicht auf langfristiges Überleben. Allerdings ist eine intensive Chemotherapie mit einem hohen Risiko behaftet. In einer Meta-Analyse zeigte sich, dass lediglich 50 % der älteren Patienten eine komplette Remission (complete remission, CR) nach einer intensiven Remissionsinduktionstherapie erreichen und die Sterblichkeit einer solchen Therapie bei älteren Patienten bei etwa 15–20 % liegt (5). Ein intensives gegenüber einem nichtintensiven Konzept wurde lediglich in einer randomisierten Studie der EORTC mit insgesamt 60 Patienten ≥ 65 Jahren geprüft (6). Hierbei war eine intensive Therapie einer nichtintensiven Therapie signifikant überlegen (Evidenzgrad Ib). Welche älteren Patienten deshalb von einer intensiven Therapie profitieren können und insbesondere welche nicht, ist Gegenstand aktueller klinischer Forschung. Parameter, die mit einer erhöhten Sterblichkeit einer intensiven Induktionschemotherapie einhergehen, sind der Allgemeinzustand des Patienten sowie das Vorhandensein relevanter Komorbiditäten. Der Allgemeinzustand eines Patienten kann zuverlässig mit dem ECOG-Performance-Status abgeschätzt werden (Tabelle 2 gif ppt) (e9). Patienten > 75 Jahre mit einem ECOG-Performance-Status von 3 oder 4 zeigen eine sehr hohe 30-Tagessterblichkeit von > 50 % nach einer intensiven Chemotherapie (7). Weiterhin korreliert der hematopoietic stem cell transplantation comorbidity index (HCT-CI) ebenfalls mit der Prognose nach einer intensiven Induktionstherapie (8, e10). In diesem Index sind Komorbiditäten zusammengefasst, deren Vorhandensein und Ausprägung in einem Punktesystem ausgewertet werden (Tabelle 3 gif ppt). Verschiedene weitere Prognosesysteme, die diese Faktoren einbeziehen, haben sich bisher unter anderem aufgrund fehlender Validierung oder komplizierter Handhabung nicht allgemein durchsetzen können.

Für Patienten, bei denen prinzipiell eine intensive Chemotherapie möglich ist, haben die Autoren in Zusammenarbeit mit den Studiengruppen German AML Cooperative Group (AMLCG) und Studienallianz Leukämie (SAL) Prognosescores entwickelt, die die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens einer intensiven Chemotherapie und das Risiko einer therapieassoziierten Mortalität voraussagen (9). Diese Scores wurden durch eine retrospektive Analyse der in der AMLCG99-Studie intensiv behandelten älteren Patienten ermittelt und anhand einer unabhängigen Kohorte in der AML96-Studie der SAL intensiv behandelter Patienten überprüft. Die Güte der Voraussage wird mit Hilfe der „area under curve“ und den „receiver operator characteristics“ angegeben, was ein Ausdruck der Spezifität gegen 1-Sensitivität ist. Für diese Scores konnten AUC-Werte zwischen 0,63 und 0,71 bestimmt werden (9).

In diese Scores gehen folgende klinische Parameter ein:

  • Alter
  • Hämoglobinwert
  • Thrombozyten
  • Laktatdehydrogenase
  • Fibrinogen
  • Fieber
  • die Art der Leukämie (de novo versus sekundär nach vorausgegangener Strahlen- oder Chemotherapie)
  • molekulare und zytogenetische Risikoklassifikation (Tabelle 1).

Mit diesen Scores können Gruppen mit einer hohen Sterblichkeit und mit geringen Erfolgsaussichten einer intensiven Therapie identifiziert werden (Grafik 1b). Aufgrund der einfachen Anwendbarkeit empfehlen die Autoren eine Berechnung dieser Scores über die Webseite: www.AML-Score.org. Patienten, für die eine intensive Therapie nicht geeignet ist, stehen verschiedene nicht-intensive Therapieschemata, eine alleinige Supportivtherapie oder die Teilnahme an einer Studie mit innovativen Substanzen zur Verfügung. Als mögliche Entscheidungshilfe zwischen den verschiedenen therapeutischen Optionen werden zunehmend geriatrische Assessments wissenschaftlich geprüft. Deschler et al. (10) konnten zeigen, dass eine Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) mit einem Barthel-Index < 100, ein geminderter Performance Status, sowie starke Fatigue mit einem deutlich schlechteren Überleben nach einer hypomethylierenden Therapie mit Decitabine verbunden waren (10). Ob sich diese Assoziation bestätigt, wird aktuell in einer multizentrischen Beobachtungsstudie unter Federführung von Prof. Lübbert (Freiburg) geprüft. Die Empfehlung für oder gegen eine intensive Chemotherapie darf allerdings niemals ausschließlich anhand solcher Prognoseparameter gefällt werden und die klinische Einschätzung eines erfahrenen Hämatologen bleibt immer führend.

Der individuelle Patientenwunsch nach ausführlicher Aufklärung über die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen inklusive der damit verbundenen Risiken und Nebenwirkungen ist letztlich für die Therapieentscheidung ausschlaggebend.

Intensive Chemotherapie

Eine intensive Chemotherapie beginnt mit einen bis zwei Kursen einer remissionsinduzierenden Chemotherapie, in der Regel basierend auf Cytarabin und einem Anthrazyklin. Trotz unterschiedlicher Therapieschemata sind die Behandlungsergebnisse diverser Induktionstherapien weitgehend gleich; in einer großen Meta-Analyse mit insgesamt 65 randomisierten kontrollierten Studien waren alle untersuchten Induktionsschemata gleichwertig bezüglich des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Referenztherapie mit standarddosiertem Cytarabin und Daunorubicin (11). Ein möglicher Standard ist daher das Intergroup-Protokoll, das von verschiedenen Studiengruppen als gemeinsamer Standardarm akzeptiert wurde (12). Typische Risiken einer AML-Induktionstherapie sind möglicherweise letale infektiöse Komplikationen in der Neutropenie, welche bei älteren Patienten häufiger auftreten, eine Schleimhauttoxizität, eine Hauttoxizität durch Cytarabin (sogenanntes Cytarabin-Exanthem) und kardiale Nebenwirkungen (Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen) durch Anthrazykline. Eine AML-Induktionstherapie sollte daher nur in erfahrenen hämatologischen Zentren durchgeführt werden. In einer nichtrandomisierten Studie konnten wir zeigen, dass eine Postremissionstherapie Voraussetzung für ein krankheitsfreies Langzeitüberleben ist (Evidenzgrad IIa) (13). Die optimale Postremissionstherapie ist bei älteren Patienten allerdings nach wie vor unklar und Gegenstand aktueller Forschung (e11); in einer randomisierten Studie der Cancer and Leukemia Group B war eine erhöhte Cytarabindosierung bei älteren Patienten, im Gegensatz zu jüngeren Patienten, mit einer erhöhten Toxizität, insbesondere einer ZNS-Toxizität, und keinem Überlebensvorteil assoziiert (14). Patienten mit Erreichen einer kompletten Remission (CR; Definition des Therapieansprechens: siehe Tabelle 4 (gif ppt), nach [15]) erhalten einen oder mehrere Zyklen einer Konsolidationstherapie, oftmals ebenfalls basierend auf Cytarabin in je nach Studiengruppenzugehörigkeit unterschiedlicher Dosierung, wobei aufgrund der ZNS-Toxizität bei älteren Patienten geringere Dosierungen (zum Beispiel 5–6 g/m2 anstatt 36 g/m2 pro Kurs) und weniger Therapiekurse eingesetzt werden. Danach schließt sich, entsprechend dem Studienkonzept, gegebenenfalls eine Erhaltungstherapie basierend auf klassischen zytotoxischen Substanzen oder experimentellen Studientherapeutika an. Für einen Einsatz einer Erhaltungstherapie außerhalb klinischer Studien gibt es keine ausreichende Evidenz (e12). Wegen der insgesamt unbefriedigenden Therapieergebnisse mit einem Langzeitüberleben < 15 % nach intensiver Therapie ist es zu begrüßen, älteren Patienten eine Studienteilnahme anzubieten (Evidenzgrad IV) (e13).

Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation erfährt bei jüngeren Patienten eine zunehmende Verbreitung (e14), da Meta-Analysen mit dem Vergleich von AML-Patienten mit und ohne verfügbarem geeigneten Stammzellspender einen Überlebensvorteil für Patienten mit verfügbarem Stammzellspender zeigen (16). Nach aktuellen Daten der Deutschen AML Intergroup wird eine allogene Stammzelltransplantation je nach Studiengruppe bei etwa 20–30 % der jüngeren Patienten in erster kompletter Remission durchgeführt (T. Büchner, Manuskript in Vorbereitung). Dieses Therapiekonzept ist bei älteren Patienten allerdings mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, hauptsächlich durch infektiöse Komplikationen sowie eine Transplantat-gegen-Wirt-Immunreaktion (graft versus host disease, GvHD). Eine Auswertung bei 52 Patienten ≥ 60 Jahren mit einer klassischen myeloablativen allogenen Stammzelltransplantation aufgrund hämatologischer Erkrankungen zeigte eine 3-Jahres-therapieassoziierte Sterblichkeit von 42 % sowie eine Rate an schwerer (Grad III oder IV) akuter beziehungsweise extensiver chronischer GvHD von 20 % beziehungsweise 53 % (e15). Verbesserungen der Gewebetypisierung, die zunehmende Verfügbarkeit unverwandter Spender und moderne dosisreduzierte Konditionierungsschemata mit verminderter Toxizität machen diese Therapie aber prinzipiell auch für ältere Patienten durchführbar (17). Zurzeit wird eine allogene Transplantation in erster CR außerhalb von Studien allerdings nur bei hochselektionierten älteren Patienten erwogen. In einer kürzlich veröffentlichten nicht-randomisierten Vergleichsstudie konnte ein statistisch nicht signifikantes längeres 3-Jahres-Überleben von 37 % versus 25 % bei allogen dosisreduziert transplantierten Patienten versus mit klassischer Konditionierungstherapie behandelten Patienten in erster CR im Alter von 60–70 Jahren gezeigt werden (Evidenzgrad III) (e16). Ob eine dosisreduzierte allogene Stammzelltransplantation bei älteren Patienten in erster CR einer klassischen Konsolidationschemotherapie überlegen ist, wird aktuell in einer multinationalen Studie unter Federführung von Prof. Niederwieser (Leipzig) randomisiert geprüft.

Palliative Chemotherapiekonzepte

In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Patienten mit niedrigproliferierender AML (definiert durch Knochenmarkblasten ≤ 30 %) von einer Therapie mit hypomethylierenden Substanzen wie 5-Azacitidin oder Decitabine profitieren. Diese Substanzen reduzieren die aberrante Methylierung von Cytosinresten innerhalb der DNA (Übersicht in 18). Vorhandene Daten aus kürzlich veröffentlichten, randomisierten Studien legen nahe, dass mit diesen Substanzen wahrscheinlich ähnlich gute Ergebnisse wie mit einer intensiven Chemotherapie zu erzielen sind (19) und das diese Behandlung einer alternativen palliativen Therapie überlegen ist (19, 20). Die Nebenwirkungen (zum Beispiel Blutbildveränderungen, Hautirritationen, Infektionen und Abszesse an der Injektionsstelle) sind wesentlich geringer als die nach einer intensiven Chemotherapie, so dass diese Therapie ambulant durchgeführt werden kann (Evidenzgrad Ib) (19, 20). Das mediane Überleben unter einer Therapie mit 5-Azacitidin betrug hier 24 Monate (19). Interessanterweise sprechen auch Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Aberrationen auf hypomethylierende Substanzen an. Im Gegensatz zu einer Therapie mit niedrigdosiertem Cytarabin profitieren auch Patienten mit lediglich einer inkompletten (CRi, CRp) oder partiellen Remission (PR) (Tabelle 4) von einer hypomethylierenden Therapie. In Anbetracht der unbefriedigenden Ergebnisse anderer Therapieoptionen gilt die Therapie mit 5-Azacitidin (75 mg/m2 s. c. täglich über sieben Tage alle vier Wochen bis zur Erkrankungsprogression) als momentaner Standard bei nichtintensiv behandelbaren älteren Patienten mit AML mit bis zu 30 % Knochenmarkblasten und Multiliniendysplasie (Grafik 2 gif ppt) und ist in Deutschland für diese Indikation zugelassen (Evidenzgrad Ib). Demgegenüber ist Decitabine in Deutschland aktuell nicht zugelassen. Ob die Gabe von 5-Azacitidin auch bei Patienten mit > 30 % Blasten im Knochenmark effektiv ist oder einen zusätzlichen Effekt in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie hat, wird zurzeit in randomisierten Studien, unter anderem der deutschen Studiengruppen SAL, AMLSG und OSHO, geprüft.

Mit niedrigdosiertem Cytarabin (10 mg/m2 zweimal täglich s. c. an den Tagen 1–10, Wiederholung alle vier Wochen) wurde in einer randomisierten Studie, verglichen mit einer Behandlung mit Hydroxyurea (HU), eine CR Rate von 18 % gegenüber 1 % im HU-Arm erreicht, was zu einem signifikant besseren 1-Jahresüberleben von circa 25 % führte (21). Diese Therapie ist gut verträglich und kann ambulant durchgeführt werden. Hauptnebenwirkungen sind wiederum Blutbildveränderungen. Allerdings zeigten nur Patienten mit Erreichen einer CR einen Überlebensvorteil, und Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Veränderungen profitierten in der Subgruppenanalyse nicht von dieser Therapie. Daher kann diese Therapie Patienten empfohlen werden, für die weder eine intensive Induktionstherapie noch eine hypomethylierende Therapie infrage kommt (Evidenzgrad Ib) (Grafik 2). Ob auch Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Veränderungen von dieser Therapie profitieren können, kann durch die Subgruppenanalyse in der Publikation von Burnett et al. mangels Evidenz nicht ausreichend beantwortet werden; solange Daten prospektiver Studien hierzu fehlen, wird eine solche Therapie Patienten mit Hochrisiko-Veränderungen allerdings im klinischen Alltag nicht empfohlen (Grafik 2). Für nichtintensiv behandelbare Patienten mit > 30 % KM-Blasten und zytogenetischen Hochrisiko-Veränderungen existiert keine Standardtherapie (Grafik 2). Im Falle einer deutlichen Leukozytose kann eine zytoreduktive Therapie zur Kontrolle der Leukozytenzahl indiziert sein. Angestrebt wird in diesem Fall eine leichte Leukozytose von 15–20 000/µL (Evidenzgrad IV). Durch eine konsequente Infektprophylaxe, empirische antibiotische Behandlung (e17) und Substitution von Blutprodukten kann das Auftreten leukämieassoziierter Komplikationen verzögert werden (Evidenzgrad IV); trotzdem war das mediane Überleben dieser Patientenpopulation in der in (21) zitierten Studie lediglich 35 Tage. In dieser Situation steht daher eine den Wünschen des ausreichend aufgeklärten Patienten entsprechende Planung der weiteren Therapie im Vordergrund. Dieses kann die Teilnahme an einer klinischen Studie mit innovativen Substanzen beinhalten (Evidenzgrad IV) (e13).

Akute Promyelozytenleukämie

Eine Sonderform der AML stellt die akute Promyelozytenleukämie (APL) dar, die regelhaft mit einer Translokation t(15;17) einhergeht. Diese Erkrankung hat in Deutschland bei älteren Patienten lediglich einen Anteil von circa 10 % aller AML. Sie ist aber auch im höheren Lebensalter mit einer relativ günstigen Prognose versehen (22 und Grafik 1c). Eine Therapie mit All-Trans-Retinsäure (ATRA) führt zur Differenzierunginduktion der malignen Promyelozyten, die daraufhin ihr Proliferationspotenzial verlieren und absterben. Zur Verhinderung von Resistenzen und Vermeidung eines Differenzierungssyndroms muss ATRA mit einer Chemotherapie, in der Regel einem Anthrazyklin, kombiniert werden, was als momentaner Standard in der Behandlung der APL angesehen werden kann (23). Historisch konnte eine dramatische Verbesserung des Überlebens durch die Einführung von ATRA in die Therapie der APL demonstriert werden, so dass sich weitere kontrollierte Studien hierzu aus ethischen Gründen verbieten (Evidenzgrad III). Ob eine chemotherapiefreie Kombination von ATRA mit Arsentrioxid (ATO) einer Kombination mit Chemotherapie gleichwertig beziehungsweise überlegen ist, wird in aktuellen Therapiestudien geprüft. Mit den etablierten Kombinationen, gefolgt von Konsolidationstherapien im Falle des Erreichens einer CR und gegebenenfalls einer ATRA-haltigen Erhaltungstherapie, können auch bei älteren Patienten hohe Heilungsraten von > 50 % erzielt werden (Grafik 1c). Der Erkrankungsverlauf der APL wird bei Diagnosestellung häufig durch eine schweren Verbrauchskoagulopathie kompliziert, welche eine hohe Mortalität in der Frühphase bedingt. Nach einem Konsensus-Report wird hier die konsequente Substitution von Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren und eine frühe Therapieeinleitung schon bei der morphologischen Verdachtsdiagnose vor Erhalt der molekulargenetischen Bestätigung empfohlen (Evidenzgrad IV) (24). Auch im Rezidiv oder bei Refraktärität auf eine ATRA-haltige Therapie besteht durch die Behandlung mit einer ATO-haltigen Mono- oder Kombinationstherapie noch die Chance auf eine andauernde Remission (e18-e25), und ATO ist zur Behandlung der refraktären oder rezidivierten APL zugelassen (Evidenzgrad IIb). Empfohlen wird nach Erreichen der kompletten Remission ein regelhaftes molekulares Monitoring mit Bestimmung der Expression des leukämiespezifischen, aus der Translokation t(15;17) resultierenden Fusionstranskripts PML-RARα mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion, um bei Auftreten eines molekularen Rezidivs rasch eine präemptive Therapie starten zu können (Evidenzgrad III) (25).

Interessenkonflikt

PD Dr. Krug erhielt Honorare für Beratertätigkeiten sowie Erstattung von Teilnahmegebühren beziehungsweise Reise- und Übernachtungskosten von MedA Pharma, Sunesis Pharmaceuticals, Amgen, Mundipharma und Celgene. Honorare für Vorträge erhielt er von MedA Pharma, Sunesis Pharmaceuticals und Alexion. Für die Vorbereitung wissenschaftlicher Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Honorare von Celgene und Bristol Myers Squibb. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von Clavis Pharma, Genzyme und Glaxo Smith Kline. Des Weiteren erhielt er Gelder für ein initiiertes Forschungsvorhaben von Boehringer Ingelheim.

Prof. Berdel erhielt Honorare für Beratertätigkeit sowie Erstattung von Teilnahmegebühren beziehungsweise Reise- und Übernachtungskosten von Wyeth, Amgen, Novartis, Celgene und Roche. Für Vorträge erhielt er Honorare von Physicians World Thomson und Merck-Deutschland. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von Wyeth. Des Weiteren erhielt er Gelder für ein initiiertes Forschungsvorhaben von Wyeth, Novartis, Roche und Amgen.

Prof. Müller Tidow hält ein Patent „Dyslokalisationsmoleküle zur Tumortherapie“. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse oder Fortbildungsveranstaltungen sowie Reisekosten erhielt er von Celgene Bayer und Novartis. Honorare für Vorträge erhielt er von Celgene, Pfizer, Novartis Bayer und Roche. Von Boehringer Ingelheim, Ambit und Novartis erhielt er Honorare auf eine Drittmittelkonto für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien. Des Weiteren erhielt er Gelder für ein initiiertes Forschungsvorhaben von Celgene, Amgen und Novartis.

Prof. Büchner erhielt Honorare für Beratertätigkeit, Erstattung von Reise-, Übernachtungskosten und Teilnahmegebühren für einen Kongress sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Meda.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 3. 2011, revidierte Fassung angenommen: 24. 8. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Carsten Müller-Tidow
Medizinische Klinik A
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Münster
muellerc@uni-muenster.de

Summary

The Treatment of Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia

Background: In patients over age 60 with acute myeloid leukemia (AML), cure rates are under 10% despite intensive chemotherapy. These patients often have multiple other medical problems, and their treatment must be chosen with care. For those who are not candidates for intensive chemotherapy, one of the available options for palliative treatment should be chosen on the basis of an individual risk-benefit assessment.

Methods: Selective literature review.

Results: An evaluation of the patient’s general condition and comorbidities, a geriatric assessment, and specially designed risk scores are useful aids to the choice of an appropriate treatment. Some elderly patients with AML can benefit from intensive chemotherapy despite their age; for others, allogeneic stem-cell transplantation is an increasingly feasible option. Hypomethylating agents or low-dose cytarabine can be suitable for some patients. Further options include experimental treatment as part of a clinical trial, and supportive care alone. In the special case of acute promyelocytic leukemia, more than half of all patients can be cured with combination chemotherapy including all-trans retinoic acid.

Conclusion: The prognosis of elderly AML patients remains poor despite recent therapeutic advances. The appropriate treatment for each patient can be chosen on the basis of a risk-benefit assessment. Clinical trials evaluating new treatments are urgently needed.

Zitierweise
Krug U, Büchner T, Berdel WE, Müller-Tidow C: The treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(51–52): 863–70. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0863

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit5111

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eKasten (gif ppt):/>www.aerzteblatt.de/11m0863

2.
Estey E: AML in older patients: are we making progress? Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22: 529–36. CrossRef MEDLINE
3.
Büchner T, Berdel WE, Haferlach C, Haferlach T, Schnittger S, Müller-Tidow C, et al.: Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 2009; 27: 61–9. MEDLINE
4.
Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453–74. CrossRef MEDLINE
5.
Estey EH: General approach to and perspectives on clinical research in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Seminars in Hematology 2006; 43: 89–95. CrossRef MEDLINE
6.
Löwenberg B, Zittoun R, Kerkhofs H, et al.: On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol 1989; 7: 1268–74. MEDLINE
7.
Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al.: Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006; 107: 3481–5. CrossRef MEDLINE
8.
Giles FJ, Borthakur G, Ravandi F, et al.: The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007; 136: 624–7. CrossRef MEDLINE
9.
Krug U, Röllig C, Koschmieder A, et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 2010; 376: 2000–8. CrossRef MEDLINE
10.
Deschler B, Ihorst G, Platzbecker U, Germing U, Lübbert M: Development of a Frailty Score for Older Patients with Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. Blood 2009; 114: A1775.
11.
Ziogas DC, Voulgarelis M, Zintzaras E: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Induction Treatments in Acute Myeloid Leukemia in the Elderly. Clin Ther 2011; 33: 254–79. CrossRef MEDLINE
12.
Büchner T, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser D, Hasford J: Cross-trial networking in AML: a step forward rather than corner cutting. Leuk Res 2004; 28: 649–50. CrossRef MEDLINE
13.
Büchner T, Urbanitz D, Hiddemann W, et al.: Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 1985; 3: 1583–9. MEDLINE
14.
Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 1994; 331: 896–903. CrossRef MEDLINE
15.
Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 4642–9. CrossRef MEDLINE
16.
Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, et al.: Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109: 3658–66. CrossRef MEDLINE
17.
Zander AR, Bacher U, Finke J: Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 663–9. VOLLTEXT
18.
Krug U, Lübbert M, Büchner T: Maintenance therapy in acute myeloid leukemia revisited: will new agents rekindle an old interest? Curr Opin Hematol 2010; 17: 85–90. CrossRef MEDLINE
19.
Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, et al.: Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimes in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 562–9. CrossRef MEDLINE
20.
Thomas X, Dmoszynska A, Wierzbowska A, et al.: Results from a randomized phase III trial of decitabine versus supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed AML. J Clin Oncol 2011; 29: A6504.
21.
Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al.: A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007; 109: 1114–24. CrossRef MEDLINE
22.
Tsimberidou AM, Kantarjian H, Keating MJ, Estey E: Optimizing treatment for elderly patients with acute promyelocytic leukemia: is it time to replace chemotherapy with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide? Leuk Lymphoma 2006; 47: 2282–8. CrossRef MEDLINE
23.
Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875–91. CrossRef MEDLINE
24.
Degos L, Dombret H, Chomienne C, et al.: All-trans-retinoic acid as a differentiating agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia, Blood 1995; 85: 2643–53. MEDLINE
25.
Grimwade D, Lo Coco F: Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002; 16: 1959–73. CrossRef MEDLINE
e1.
Kolitz JE, George SL, Marcucci G, et al.: P-glycoprotein inhibition using valspodar (PSC-833) does not improve outcomes for patients under age 60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 19808. Blood 2010; 116: 1413–21. CrossRef MEDLINE
e2.
Fernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow MR, et al.: Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009; 361: 1249–59. CrossRef MEDLINE
e3.
Mandelli F, Vignetti M, Suciu S, et al.: Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia: the EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10. J Clin Oncol 2009; 27: 5397–403. CrossRef MEDLINE
e4.
Ohtake S, Miyawaki S, Fujita H, et al.: Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia: the JALSG AML201 Study. Blood 2011; 117: 2358–65. CrossRef MEDLINE
e5.
Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586–95. CrossRef MEDLINE
e6.
Thomas X, Elhamri M, Raffoux E, et al.: Comparison of high-dose cytarabine and timed-sequential chemotherapy as consolidation for younger adults with AML in first remission: the ALFA-9802 study. Blood 2011; 118: 1754–62. CrossRef MEDLINE
e7.
Schaich M, Röllig C, Soucek S, et al.: Cytarabine Dose of 36 g/m2 Compared With 12 g/m2 Within First Consolidation in Acute Myeloid Leukemia: Results of Patients Enrolled Onto the Prospective Randomized AML96 Study. J Clin Oncol 2011; 29: 2696–702. CrossRef MEDLINE
e8.
Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.: Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 1027–36. CrossRef MEDLINE
e9.
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al.: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649–55. CrossRef MEDLINE
e10.
Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al.: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005; 106: 2912–9. CrossRef MEDLINE
e11.
Löwenberg B, Beck J, Graux C, et al.: Gemtuzumab ozogamicin as postremission treatment in AML at 60 years of age or more: results of a multicenter phase 3 study. Blood 2010; 115: 2586–91. CrossRef MEDLINE
e12.
e13.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf
e14.
Gooley TA, Chien JW, Pergam SA, et al.: Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2010; 363: 2091–101. CrossRef MEDLINE
e15.
Wallen H, Gooley TA, Deeg HJ, et al.: Ablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Adults 60 Years of Age and Older. J Clin Oncol 2005; 23: 3439–46. CrossRef MEDLINE
e16.
Farag SS, Maharry K, Zhang MJ, et al.: Comparison of reduced intensity hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in patients aged 60–70 years with acute myeloid leukemia in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1796–803. CrossRef MEDLINE
e17.
Deutsche Krebsgesellschaft: Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2008. Leitlinie O6, Infektionen bei Neutropenie.
e18.
Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997; 89: 3354–60. MEDLINE
e19.
Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al.: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998; 339: 1341–8. CrossRef MEDLINE
e20.
Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 1999; 94: 3315–24. MEDLINE
e21.
Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 3852–60. MEDLINE
e22.
Au WY, Lie AK, Chim CS, et al.: Arsenic trioxide in comparison with chemotherapy and bone marrow transplantation for the treatment of relapsed acute promyelocytic leukaemia. Ann Oncol 2003; 14: 752–7. CrossRef MEDLINE
e23.
Lazo G, Kantarjian H, Estey E, Thomas D, O’Brien S, Cortes J: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia: the M. D. Anderson experience. Cancer 2003; 97: 2218–24. CrossRef MEDLINE
e24.
Raffoux E, Rousselot P, Poupon J, et al.: Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 2326–34. CrossRef MEDLINE
e25.
Shigeno K, Naito K, Sahara N, et al.: Arsenic trioxide therapy in relapsed or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol 2005; 82: 224–9. CrossRef MEDLINE
Medizinische Klinik A, Universitätsklinikum Münster: PD Dr. med. Krug, Prof. Dr. med. Berdel, Prof. Dr. med. Büchner, Prof. Dr. med. Müller-Tidow
1. National Cancer Institute: Acute myeloid leukemia.
2. Estey E: AML in older patients: are we making progress? Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22: 529–36. CrossRef MEDLINE
3. Büchner T, Berdel WE, Haferlach C, Haferlach T, Schnittger S, Müller-Tidow C, et al.: Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 2009; 27: 61–9. MEDLINE
4. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453–74. CrossRef MEDLINE
5. Estey EH: General approach to and perspectives on clinical research in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Seminars in Hematology 2006; 43: 89–95. CrossRef MEDLINE
6. Löwenberg B, Zittoun R, Kerkhofs H, et al.: On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol 1989; 7: 1268–74. MEDLINE
7. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al.: Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006; 107: 3481–5. CrossRef MEDLINE
8. Giles FJ, Borthakur G, Ravandi F, et al.: The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007; 136: 624–7. CrossRef MEDLINE
9. Krug U, Röllig C, Koschmieder A, et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 2010; 376: 2000–8. CrossRef MEDLINE
10. Deschler B, Ihorst G, Platzbecker U, Germing U, Lübbert M: Development of a Frailty Score for Older Patients with Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. Blood 2009; 114: A1775.
11. Ziogas DC, Voulgarelis M, Zintzaras E: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Induction Treatments in Acute Myeloid Leukemia in the Elderly. Clin Ther 2011; 33: 254–79. CrossRef MEDLINE
12. Büchner T, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser D, Hasford J: Cross-trial networking in AML: a step forward rather than corner cutting. Leuk Res 2004; 28: 649–50. CrossRef MEDLINE
13. Büchner T, Urbanitz D, Hiddemann W, et al.: Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 1985; 3: 1583–9. MEDLINE
14. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 1994; 331: 896–903. CrossRef MEDLINE
15. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 4642–9. CrossRef MEDLINE
16. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, et al.: Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109: 3658–66. CrossRef MEDLINE
17. Zander AR, Bacher U, Finke J: Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 663–9. VOLLTEXT
18. Krug U, Lübbert M, Büchner T: Maintenance therapy in acute myeloid leukemia revisited: will new agents rekindle an old interest? Curr Opin Hematol 2010; 17: 85–90. CrossRef MEDLINE
19.Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, et al.: Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimes in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 562–9. CrossRef MEDLINE
20. Thomas X, Dmoszynska A, Wierzbowska A, et al.: Results from a randomized phase III trial of decitabine versus supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed AML. J Clin Oncol 2011; 29: A6504.
21. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al.: A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007; 109: 1114–24. CrossRef MEDLINE
22. Tsimberidou AM, Kantarjian H, Keating MJ, Estey E: Optimizing treatment for elderly patients with acute promyelocytic leukemia: is it time to replace chemotherapy with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide? Leuk Lymphoma 2006; 47: 2282–8. CrossRef MEDLINE
23. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875–91. CrossRef MEDLINE
24. Degos L, Dombret H, Chomienne C, et al.: All-trans-retinoic acid as a differentiating agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia, Blood 1995; 85: 2643–53. MEDLINE
25. Grimwade D, Lo Coco F: Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002; 16: 1959–73. CrossRef MEDLINE
e1. Kolitz JE, George SL, Marcucci G, et al.: P-glycoprotein inhibition using valspodar (PSC-833) does not improve outcomes for patients under age 60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 19808. Blood 2010; 116: 1413–21. CrossRef MEDLINE
e2. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow MR, et al.: Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009; 361: 1249–59. CrossRef MEDLINE
e3. Mandelli F, Vignetti M, Suciu S, et al.: Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia: the EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10. J Clin Oncol 2009; 27: 5397–403. CrossRef MEDLINE
e4. Ohtake S, Miyawaki S, Fujita H, et al.: Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia: the JALSG AML201 Study. Blood 2011; 117: 2358–65. CrossRef MEDLINE
e5. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586–95. CrossRef MEDLINE
e6. Thomas X, Elhamri M, Raffoux E, et al.: Comparison of high-dose cytarabine and timed-sequential chemotherapy as consolidation for younger adults with AML in first remission: the ALFA-9802 study. Blood 2011; 118: 1754–62. CrossRef MEDLINE
e7. Schaich M, Röllig C, Soucek S, et al.: Cytarabine Dose of 36 g/m2 Compared With 12 g/m2 Within First Consolidation in Acute Myeloid Leukemia: Results of Patients Enrolled Onto the Prospective Randomized AML96 Study. J Clin Oncol 2011; 29: 2696–702. CrossRef MEDLINE
e8. Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.: Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 1027–36. CrossRef MEDLINE
e9. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al.: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649–55. CrossRef MEDLINE
e10. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al.: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005; 106: 2912–9. CrossRef MEDLINE
e11. Löwenberg B, Beck J, Graux C, et al.: Gemtuzumab ozogamicin as postremission treatment in AML at 60 years of age or more: results of a multicenter phase 3 study. Blood 2010; 115: 2586–91. CrossRef MEDLINE
e12. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie: Leitlinien der DGHO für die Diagnostik und Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie (AML).
e13. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf
e14. Gooley TA, Chien JW, Pergam SA, et al.: Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2010; 363: 2091–101. CrossRef MEDLINE
e15. Wallen H, Gooley TA, Deeg HJ, et al.: Ablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Adults 60 Years of Age and Older. J Clin Oncol 2005; 23: 3439–46. CrossRef MEDLINE
e16. Farag SS, Maharry K, Zhang MJ, et al.: Comparison of reduced intensity hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in patients aged 60–70 years with acute myeloid leukemia in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1796–803. CrossRef MEDLINE
e17. Deutsche Krebsgesellschaft: Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2008. Leitlinie O6, Infektionen bei Neutropenie.
e18. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997; 89: 3354–60. MEDLINE
e19. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al.: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998; 339: 1341–8. CrossRef MEDLINE
e20. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 1999; 94: 3315–24. MEDLINE
e21. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 3852–60. MEDLINE
e22. Au WY, Lie AK, Chim CS, et al.: Arsenic trioxide in comparison with chemotherapy and bone marrow transplantation for the treatment of relapsed acute promyelocytic leukaemia. Ann Oncol 2003; 14: 752–7. CrossRef MEDLINE
e23. Lazo G, Kantarjian H, Estey E, Thomas D, O’Brien S, Cortes J: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia: the M. D. Anderson experience. Cancer 2003; 97: 2218–24. CrossRef MEDLINE
e24. Raffoux E, Rousselot P, Poupon J, et al.: Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 2326–34. CrossRef MEDLINE
e25. Shigeno K, Naito K, Sahara N, et al.: Arsenic trioxide therapy in relapsed or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol 2005; 82: 224–9. CrossRef MEDLINE

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