ArchivDeutsches Ärzteblatt24/1998Gendefekt erhöht Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung: Molekulare Entschlüsselung des Nijmegen Breakage Syndrome

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Gendefekt erhöht Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung: Molekulare Entschlüsselung des Nijmegen Breakage Syndrome

Mertens, Stephan

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LNSLNS Anfang Mai ist einem Team europäischer und US-amerikanischer Arbeitsgruppen die molekulare Entschlüsselung des Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) gelungen. Die klinischen und molekularbiologischen Ergebnisse wurden unter der Leitung von Martin Digweed, Berlin, und Matthias Platzer, Jena, auf einem Symposium im Rahmen des 2nd Congress of Molecular Medicine am 8. Mai 1998 in Berlin präsentiert. Das Nijmegen Breakage Syndrom ist wie die bekanntere Ataxia teleangiectasia eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch chromosomale Instabilität, Immunodefizienz und ein hohes Risiko für Krebserkrankungen charakterisiert ist. Da das klinische Bild von NBS und Ataxia teleangiectasia sehr ähnlich ist, ging man lange davon aus, daß es sich um die gleiche Krankheit handelt. Dieses Konzept wurde durch die chromosomale Lokalisation der defekten Gene revidiert. Das Gen für Ataxia teleangiectasia befindet sich auf Chromosom 11q22-23, während das NBS-Gen auf Chromosom 8q21 lokalisiert ist. Die chromsomale Instabilität wird besonders durch ionisierende Strahlung sichtbar: betroffene Personen reagieren stark auf entsprechende Exposition mit Strahlenschäden und entwickeln in der Folge möglicherweise Krebs. Krebsrisiko heterozygoter Anlageträger
Wie Eva Seemanová, Prag, erläuterte, sind nicht nur homozygote Patienten von Krebserkrankungen, hauptsächlich Leukämien und Lymphomen, betroffen, sondern es besteht auch für heterozygote Anlageträger ein höheres Krebsrisiko. Untersuchungen des Department of Medical Genetics der Karls-Universität in Prag zeigten, daß jede 400. bis 500. Person ein Anlageträger für NBS ist und mit 50- bis 60prozentiger Wahrscheinlichkeit auch an Krebs erkranken wird. Da die Mutation sehr wahrscheinlich slawischen Ursprungs ist, wird in Deutschland mit einer geringeren Prävalenz gerechnet.
Klonierung des NBS-Gens
André Reis, Berlin, erläuterte die Klonierungsstrategie. Die Arbeitsgruppe wählte den Weg der Positionsklonierung. Hierbei wird die DNA von betroffenen Patienten untersucht. Mittlerweile existieren Landkarten von allen Chromosomen, die in bestimmten Abständen spezifische DNA-Sequenzen benennen. Je näher ein bestimmter Marker bei dem gesuchten Gen liegt, desto häufiger tritt dieses Merkmal bei Mitgliedern verschiedener erkrankter Familien auf, das heißt der genetische Marker kosegregiert mit dem Phänotyp Erkrankung. Diese Kopplungsanalysen konnten das NBS-Gen auf Chromosom 8q21 lokalisieren. Diese etwa acht Millionen Basenpaare umfassende Region wurde durch Feinkartierung auf 300 000 Basenpaare eingegrenzt. Mittels Sequenzierung und anderen molekularbiologischen Techniken identifizierten die Forscher das NBS1Gen. Dies kodiert ein 754 Aminosäuren großes Protein, welches Nibrin genannt wurde. Der Vergleich des NBS1-Gens von gesunden und am Nijmegen Breakage Syndrome erkrankten Personen ergab, daß bei den meisten Fällen ein mehrere Basenpaare großes Fragment fehlte. Solche Lücken haben oft ein verkürztes Protein zur Folge, da das ursprüngliche Leseraster verschoben ist und hierdurch ein normalerweise nicht vorkommendes Stopsignal abgelesen wird. Dies ist bei NBS-Patienten auch der Fall: Die Analyse des durch die Mutation verschobenen Leserasters zeigte Erkennungssequenzen für die vorzeitige Beendigung der Proteinsynthese. Diese Ergebnisse konnten auf Proteinebene bestätigt werden. Nach Aussage von Patrick J. Concannon, Seattle, USA, konnte das Genprodukt Nibrin im Gewebe Erkrankter nicht nachgewiesen werden. Die zellbiologischen Funktion von Nibrin skizzierte Janet Hall, Lyon. Ihren Ergebnissen zufolge ist das Protein an der Erkennung von Schäden beteiligt, die an der DNA auftreten. Nibrin repariert DNA-Doppelstrangbrüche
Zeitgleich mit dieser Veröffentlichung wurde die Klonierung des NBS1-Gens mit einer völlig anderen Strategie in der selben Ausgabe der Fachzeitschrift Cell vom 1. Mai 1998 publiziert. Die US-amerikanische Gruppe stieß auf der Suche nach Proteinen, die Doppelstrangbrüche reparieren, auf das NBS1-Gen. Nibrin bildet mit mindestens zwei weiteren Proteinen einen Komplex, der wahrscheinlich Doppelstrangbrüche repariert. Die Forscher beobachteten in In-vitro-Experimenten, daß dieser Proteinkomplex nach der Induktion von Doppelstrangbrüchen, beispielsweise durch ionisierende Strahlung, im Zellkern nachgewiesen werden kann. In Zellen mit mutiertem NBS1-Gen ist dieses Phänomen nicht nachweisbar. Diese Beobachtung stützt die These, daß Nibrin bei der Erkennung von DNA-Brüchen eine wichtige Rolle spielt. Die genetischen und zellbiologischen Untersuchungen erlauben, das vielschichtige klinische Bild des Nijmegen Breakage Syndrome durch die mangelhafte Erkennung beziehungsweise Reparatur von Doppelstrangbrüchen der DNA zu erklären. Es wird vermutet, daß das Gen für Ataxia teleangiectasia, ein Phosphatidylinositol-3´-Kinase, mit dem Nibrin interagiert. So wäre auch das sehr ähnliche klinische Bild erklärbar.
Dr. Stephan Mertens

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