ArchivDeutsches Ärzteblatt16/1996Die chronisch verstopfte Nase – Zur Klassifikation der nasalen Hyperreaktivität

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Die chronisch verstopfte Nase – Zur Klassifikation der nasalen Hyperreaktivität

Dtsch Arztebl 1996; 93(16): A-1034 / B-861 / C-805

Bachert, Claus

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LNSLNS Die chronisch verstopfte Nase ist ein häufiges Problem in der täglichen Praxis nicht nur des Hals-
Nasen-Ohren-Arztes. Oft besteht dabei der Verdacht auf eine allergische Rhinitis, die jedoch nur
eine von vielen möglichen Ursachen der typischen Symptomtrias Obstruktion, Sekretion und Irritation ist. Den allergischen und den nichtallergischen Erkrankungen ist die Hyperreaktivität der Nasenschleimhaut gemeinsam. Zur Diagnostik ist eine HNO-fachärztliche oder interdisziplinäre Untersuchung notwendig.


Die chronisch verstopfte Nase ist eine der häufigsten Klagen in der täglichen Praxis. Obwohl sie Auswirkungen auf das Allgemeinbefinden, den Schlaf, die Sprache, das Geruchsvermögen, das Hörvermögen, die Belüftung von Nasennebenhöhlen und Mittelohren, die Ausbildung des Mittelgesichts und des Oberkiefers und die unteren Atemwege haben kann, wird sie als Symptom häufig nicht ernst genommen und selten ausreichend diagnostiziert. Vereinfachend können wir zwischen Behinderungen durch Formveränderungen des Skeletts der inneren Nase und der Muschelschwellkörper unterscheiden, wobei sich letztere häufig durch eine nasale Hyperreaktivität auszeichnen. Hier wird oft nur zwischen einer allergischen und einer "vasomotorischen" Rhinitis getrennt, wobei tatsächlich eine Vielzahl verschiedener Formen der Hyperreaktivität abzugrenzen wären. Obwohl zur Feststellung einer individuellen Hyperreaktivität heute noch kein geeigneter Labortest zur Verfügung steht, kann die gesteigerte Reizbeantwortung der Nasenschleimhaut klinisch als gesichert gelten. Neuere Forschungsergebnisse haben wesentlich zum Verständnis der Pathomechanismen einiger Rhinitisformen, so zum Beispiel der allergischen, der viralen oder der aspirin-sensitiven Rhinitiden, beigetragen. Dieser Artikel soll zunächst die aktuelle Klassifikation der nasalen Hyperreaktivität und die neuen pathophysiologischen Konzepte vorstellen, um dann die heutigen diagnostischen, differentialdiagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten zusammenzufassen. Dabei stützt sich der Beitrag unter anderem auf die Diskussion einer derzeit beratenden Konsensusgruppe zur Klassifikation, Diagnose und Therapie der nasalen Hyperreaktivität unter Leitung der Arbeitsgemeinschaft "Klinische Immunologie und Allergologie" der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie.


Klassifikation
Die allergische und die vormals als "vasomotorische", im angloamerikanischen Sprachraum als "nichtinfektiös, nicht-allergisch (Nina)" bezeichnete Rhinitis machen etwa 60 Prozent der im folgenden unter dem Begriff nasale Hyperreaktivität subsumierten Formen aus. Daneben kommen endokrine, arzneimittelinduzierte und toxische Krankheitsbilder vor. Zunächst erscheint eine Begriffsbestimmung notwendig, um der derzeitigen Ungenauigkeit der Terminologie (wie zum Beispiel "Aspirin-intoleranz") zu begegnen (Textkasten Begriffsbestimmungen) (11, 14). Die in der Tabelle wiedergegebene Klassifikation der nasalen Hyperreaktivität berücksichtigt den heutigen klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Kenntnisstand, wobei versucht wurde, eingebürgerte Begriffe beizubehalten oder zumindest in den Erklärungen aufzuführen. Der Begriff der "vasomotorischen Rhinitis" wurde aus folgenden Gründen jedoch nicht verwendet:
1 Er bezeichnet lediglich die vaskuläre, nicht dagegen die glanduläre Komponente der Erkrankung;
1 Er impliziert einen nicht vorhandenen Wissensstand zur Pathogenese;
1 Er differenziert nicht zwischen verschiedenen Formen der Hyperreaktivität, da auch allergische oder pseudoallergische Rhinitiden eine vasomotorische Komponente aufweisen;
1 Der Terminus "-itis" trifft nicht immer zu, da die klinischen und zellulären Zeichen einer Entzündung der Schleimhaut gerade bei den mit diesem Begriff belegten Erkrankungen zum Teil fehlen.


Pathophysiologische Konzepte


Allergische und pseudoallergische Rhinitis
Von wesentlicher Bedeutung ist die Erkenntnis, daß die allergische Rhinitis als eine Entzündungsreaktion aufzufassen ist, die – obwohl durch Immunglobulin E, also humoral ausgelöst – zelluläre Reaktionsabläufe einschließt. Ähnlich wie an der Haut und der Lunge läßt sich auch an der Nasenschleimhaut eine Spätphase definieren, die sich nach Allergenkontakt über 1 bis 48 Stunden erstreckt und durch die Chemotaxis und die Aktivierung verschiedener Zellpopulationen gekennzeichnet ist. Nach heutigem Kenntnisstand sind es vornehmlich T-Helferzellen vom TH2-Subtyp, die durch die Synthese bestimmter Zytokine (Interleukin [IL]-4, IL-5, IL-10) nicht nur die IgE-Synthese fördern, sondern auch das lokale Entzündungsgeschehen regulieren (12). Auch die Makrophagen, Mastzellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten, Endo- und Epithelzellen sind zur Synthese verschiedener Zytokine befähigt; die Bedeutung ihrer Signale bei der allergischen Entzündungsreaktion ist derzeit noch unklar. Neben den klassischen Mediatoren wie Histamin, Leukotrienen und Prostaglandinen werden die proinflammatorischen Zytokine IL-1b und TNF
(Tumor-Nekrose-Faktor) innerhalb von wenigen Stunden nach Allergenkontakt freigesetzt (3). Sie induzieren die Expression verschiedener Adhäsionsrezeptoren (Selektine, Immunglobulin-Superfamilie) auf Endothelzellen, führen zur Freisetzung chemotaktischer Mediatoren (Chemokine) und aktivieren Makrophagen und T-Lymphozyten, die die weitere Steuerung der Entzündung übernehmen. Damit setzen sie eine Kaskade von immunologischen Reaktionen in Gang, die zu einer raschen Infiltration des Gewebes mit vor allem eosinophilen und basophilen Granulozyten führen. Die Frage, über welche Mechanismen die selektive Rekrutierung gerade der eosinophilen und basophilen Granulozyten abläuft, kann heute noch nicht endgültig beantwortet werden. Selektive Migrationsvorgänge könnten auf der Freisetzung bestimmter Zytokine und Chemokine beruhen: IL-4 induziert die Expression von VCAM (vascular cell adhesion molecule)-1 auf Endothelzellen, dessen Ligand VLA (very late antigen)-4 auf eosinophilen, nicht aber auf neutrophilen Granulozyten exprimiert wird. Ebenso hat RANTES (released upon activation, normal T-cell expressed and secreted) potente chemotaktische Eigenschaften für eosinophile, nicht aber neutrophile Granulozyten (6).
Es ist gezeigt worden, daß mit diesem Entzündungsprozeß IgE-tragende Mastzellen in Richtung Epithel wandern und damit in größerer Zahl und leichter für weiteres Allergen erreichbar sind (2). Dies und eine gesteigerte Freisetzung von Mediatoren aus aktivierten Zellen, möglicherweise auch eine erhöhte Sensitivität der Schleimhaut auf Mediatoren (1), erklären sogenannte "Priming"-Phänomene auf spezifische und unspezifische Stimuli nach wiederholter Allergenexposition. Durch in-situ-Hybridisierung, Polymerase-KettenReaktion (PCR), Immunhistochemie und Immunoassays ist es gelungen, nicht nur für die allergische, sondern auch für die pseudoallergische (aspirin-sensitive) Rhinitis charakteristische Zytokinmuster aufzudecken, die sich von der gesunden Schleimhaut oder auch von der viralen Rhinitis unterscheiden. Während die allergische im Vergleich zur gesunden Schleimhaut signifikant mehr mRNA oder Protein für die proinflammatorischen Zytokine sowie IL-4 und IL-5 aufweist, finden wir in den eosinophilen pseudoallergischen Nasenpolypen nur IL-5 vermehrt, IL-4, IL-1b und TNF dagegen vermindert (3, 4). IL-4 scheint damit für die allergische Reaktion charakteristisch zu sein, während IL-5 mit einer Eosinophilie assoziiert ist. Zudem wurde in Nasenpolypen pseudoallergisch reagierender Patienten ein zur Leukotriensynthese verschobener ArachidonsäureMetabolismus gefunden, der mit der Hypothese einer Zyklooxygenase-Hemmung durch nichtsteroidale Antiphlogistika konform gehen würde. Allerdings ist noch unklar, warum diese Hemmung normalerweise symptomlos bleibt, jedoch bei manchen Patienten aber Nasensymptome auslöst. Vornehmlich die toxischen Stoffwechselprodukte der Eosinophilen können zu Schäden des respiratorischen Epithels führen und scheinen mit der Hyperreaktivität der Schleimhaut assoziiert zu sein (12). Bei der virusinduzierten Rhinitis und der Normalschleimhaut dagegen finden wir weder IL-4 noch IL-5 (13).


Postinfektiöse Hyperreaktivität nach viraler Rhinitis
Der banale, vornehmlich durch Rhinoviren ausgelöste Schnupfen ist von der Wanderung neutrophiler Granulozyten und Monozyten an die Schleimhautoberfläche gekennzeichnet. Die Mehrzahl der Rhino- und einiger Coxsackie-Viren binden über ICAM (intercellular adhesion molecule)-1 an das respiratorische Epithel und infizieren die Schleimhaut. Epithelzellen sind zur Synthese proinflammatorischer Zytokine und einiger Chemokine befähigt, die infolge der Virusinfektion freigesetzt werden und Endothel- sowie T-Zellen aktivieren. Die monozytär-neutrophile Infiltration wird durch die Komposition von IL-1, IL-6 und IL-8 (neutrophil-activating protein NAP-1) gesteuert (13), wobei zusätzlich dem TH1-Subtyp der T-Helferzellen eine regulierende Rolle zukommen dürfe. Auch das Mediatorprofil unterscheidet sich von dem der allergischen Rhinitis: Nicht Histamin, sondern Bradykinin wurde als Hauptmediator der viralen Rhinitis identifiziert (7). Die Applikation von Bradykinin auf die Nasenschleimhaut verursacht Schwellung, Sekretion und Wundgefühl.
Am Übergang des Virusinfektes in eine postinfektiöse nasale Hyperreaktivität ist vermutlich neben den
Zytokinen vor allem eine Gruppe von Peptiden beteiligt: die Neuropeptide oder Tachykinine. Neuropeptide sind in den sensorischen, parasympathischen und sympathischen Nerven lokalisiert und wirken einerseits als Kotransmitter, andererseits entfalten sie direkte Effekte auf Gefäße, Drüsen und – im Sinne einer neurogenen Entzündung – auf verschiedene Zellpopulationen (5, 8). Am besten untersucht ist Substanz P, die in den sensorischen C-Fasern gespeichert ist und an der menschlichen Nase zur Vasodilatation, Permeabilitätssteigerung und Stimulation der sekretorischen Drüsen, klinisch also zur Obstruktion und Sekretion führt. Weiterhin kann Substanz P Mastzellen zur Degranulation bringen, die Chemotaxis eosinophiler Granulozyten verstärken, Makrophagen und T-Lymphozyten aktivieren und deren Zytokinsynthese fördern. Die wiederholte Applikation von Capsaicin führt zur Depletion der Speicher und Hemmung der Neuaufnahme von Neuropeptiden und vermindert die Symptome bei Patienten mit nichtallergischer Hyperreaktivität. Ebenso werden irritative Effekte von Zigarettenrauch oder Ozon auf die Nasenschleimhaut gemindert (10). Diese Befunde legen nahe, daß Neuropeptide bei einigen Formen der hyperreaktiven, vornehmlich nicht-allergischen sowie der irritativen Rhinitis eine Rolle spielen können. Es gibt Hinweise darauf, daß Infekte der oberen Luftwege den Abbau von Neuropeptiden und Bradykinin durch die Hemmung von Peptidasen reduzieren und damit an der Entstehung der postinfektiösen Hyperreaktivität beteiligt sein könnten. Über eine Inhibition der Peptidase Kininase II (angiotensin-converting enzyme oder ACE) lassen sich auch die Nebeneffekte der ACE-Hemmer erklären: Husten und Rhinitissymptome wie Sekretion und Schnupfengefühl (7).


Physikalisch ausgelöste Hyperreaktivität
Aus einem Provokationsmodell mit kalter, trockener Luft wurde ein weiterer pathophysiologischer Zusammenhang abgeleitet: Diese physikalische Stimulation führt offenbar durch
eine oberflächliche Austrocknung des Sekretfilms bei einigen Patienten zu den typischen Rhinitissymptomen. Der Nachweis einer Histaminfreisetzung läßt vermuten, daß dabei die Aktivierung von Mastzellen eine Rolle spielt. Die einseitige Applikation der kalten, trockenen Luft führt aber auch kontralateral zur Sekretion, die durch Vorbehandlung mit Atropin und ipsilateraler Oberflächenanästhesie gehemmt werden kann. Diese Befunde legen eine sensorineurale Vermittlung der Mastzellaktivierung nahe (10). Eine Störung der Sekretbildung und Befeuchtung der Nase, gleich welcher Ursache, kann also sekundär über die Hyperosmolalität zur Hyperreaktivität führen.


Diagnose und Differentialdiagnose
Die wesentlichen diagnostischen Maßnahmen sind im Textkasten "Diagnostische Maßnahmen" zusammengefaßt. Besonders möchte ich auf die eingehende Beschäftigung mit der Anamnese des Patienten hinweisen, die Fragen nach der Symptomatik, nach möglichen Auslösern,
nach Begleiterkrankungen, nach Medikamentenanwendung und beruflicher Exposition einschließen soll. Die Basisdiagnostik, die vor allem auch dem Ausschluß anderer, differentialdiagnostisch zu erwägender Erkrankungen dient (Textkasten "Differentialdiagnose der Rhinopathien"), besteht aus Anamnese, Rhinoskopie und starrer Endoskopie der Nase und des Nasenrachenraumes. Daran schließt sich die Allergie- beziehungsweise weiterführende Diagnostik nach Bedarf an. Namentlich die Exfoliativzytologie von der Schleimhautoberfläche hilft durch den Nachweis eosinophiler Granulozyten oder IgE-positiver Zellen bei der Differenzierung allergischer und Eosinophilen-assoziierter Erkrankungsformen (2). Die gewerblichen Noxen lassen sich in Allergene, chemisch-irritative und physikalisch-irritative sowie toxische unterteilen. Bei der Erhebung der Arzneimittelanamnese ist sowohl nach topischen als auch nach systemischen Anwendungen zu fragen. Es soll nicht verschwiegen werden, daß wir bislang über keinen geeigneten Test verfügen, der die Hyperreaktivität eines Individuums eindeutig feststellen ließe; diese muß daher aus der Anamnese abgeleitet werden. Die Provokation mit verschiedenen Konzentrationen von Histamin oder Metacholin kann für größere Patientengruppen Unterschiede in der Reaktivität im Vergleich zu einem Normalkollektiv nachweisen; eine Grenzsituation, die individuell die Zuordnung des Patienten in normo- oder hyperreaktiv erlauben würde, läßt sich nicht angeben.


Therapie
Die therapeutischen Möglichkeiten der verschiedenen Formen der nasalen Hyperreaktivität bestehen in der Vermeidung der Stimuli, der Behandlung der Grunderkrankung, der symptomatischen Hyposensibilisierung und bei der pseudoallergischen Form in Einzelfällen in der adaptiven Desaktivierung. Die zur Therapie der allergischen Rhinitis eingesetzten Substanzen unterscheiden sich wesentlich in ihrem Wirkprofil: Je nach Ausprägung der Beschwerden können bei den Hauptsymptomen Niesreiz und Sekretion topische oder systemische Antihistaminika, bei der Obstruktion topische Glukokortikosteroide gegeben werden (9). Mastzellstabilisatoren zeigen nur mäßige Wirkung auf die Symptome, alpha-Sympathomimetika sollten nicht länger als 14 Tage angewendet werden (Gefahr des "Privinismus"). Ähnlich wie beim Asthma sollte auch an der Nase die antientzündliche Therapie durch topische Steroide breitere Anwendung finden, um die entzündungsbedingten chronischen Schleimhautschäden und die Hyperreaktivität zu vermeiden. Schwieriger werden die Therapieempfehlungen bei den nicht-allergischen, vor allem bei den idiopathischen Formen der nasalen Hyperreaktivität, wobei auch hier die genannten Antiallergika zum Einsatz kommen. Leider lassen sich die angeführten pathophysiologischen Überlegungen häufig nicht direkt in ein spezifisches therapeutisches Prinzip umsetzen. Als Anticholinergikum wird Ipratropiumbromid-Nasenspray in skandinavischen Ländern – dies entspricht auch meinen Erfahrungen – mit gutem Erfolg zur Hemmung der Sekretion eingesetzt (9). Capsaicin führt bei durch Neuropeptide vermittelten Symptomen nach topischer Anwendung zumindest temporär zur Besserung, ist aber nicht als Therapeutikum zugelassen. Dagegen werden wir in Kürze über Leukotrienantagonisten verfügen können, die vor allem bei den pseudoallergischen Reaktionsformen erfolgreich sein dürften.
Die funktionelle Septum- und Muschelchirurgie ist bei zusätzlich zur Schleimhauterkrankung bestehenden Einengungen der Nasenluftpassage durch Septumdeviationen, Leisten- und Spornbildungen sowie bei therapieresistenten Hypertrophien der Schwellkörper und der hinteren Muschelenden indiziert. Die früher gefürchtete Rhinitis atrophicans oder die Özäna als Folge radikaler Muschelchirurgie sehen wir heute nicht mehr.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1034–1038
[Heft 16]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Claus Bachert
Hals-Nasen-Ohren-Klinik
Medizinische Einrichtungen der Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf

1.Andersson M, Greiff L, Svensson C, Persson C: Mechanismus of nasal hyperreactivity. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 22-26
2.Bachert C: Angewandte Zytologie bei der Differentialdiagnose der Rhinitis. HNO 1991; 39: 241-246
3.Bachert C: Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der allergischen, viralen und hyperreaktiven Rhinitis. Oto-Rhino-Laryngologia Nova 1994; 4: 57-60
4.Bachert C, Prem B, Däter I: Zytokine in der Polyposisforschung - eine neue Dimension. Allergologie 1994; 17: 578-581
5.Barnes PJ: Neurogenic inflammation and asthma. J Asthma 1992; 29: 165-180
6.Baroody FM, Lee BJ, Lim MC, Bochner BS: Implicating adhesion molecules in nasal allergic imflammation. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 50-58
7.Eccles R: Rhinitis as a mechanism of respiratory defense. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 2-7
8.Hauser-Kronberger C, Hacker GW, Muss W, Saria A, Albegger K: Autonomic and peptidergic innervation of human nasal mucosa. Acta Otolaryngol (Stockh) 1993; 113: 387-393
9.Mygind N: Progress in the drug management of allergic rhinitis. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 68-72
10.Philip G, Togias AG: Non-allergic rhinitis. Pathophysiology and models for study. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 27-32
11.Ring J: Angewandte Allergologie. München: MMV Medizin Verlag 1992
12.Robinson DS, Hamid Q, Jacobson M, Ying S, Kay AB, Durham SR: Evidence for Th2-type T helper cell control of allergic disease in vivo. Springer Semin Immunopathol 1993; 15: 17-27
13.Röseler S, Bachert C, Wagenmann M, Holtappels G: Elevated levels of cytokines in viral rhinitis. Eur Arch Otorhinolaryngology 1995; 252: 61-63
14.Zenner HP: Allergologie in der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde. Heidelberg, Springer-Verlag 1993
15.Zenner HP: Praktische Therapie von Hals-Nasen-Ohren-Krankheiten. Stuttgart, Schattauer-Verlag 1993

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