MEDIZIN: Originalarbeit

Neue Arzneimittel

Verfügbarkeit von Daten zum therapeutischen Stellenwert bei Markteinführung

New Drugs: Evidence Relating to Their Therapeutic Value After Introduction to the Market

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): 117-23; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0117

Ujeyl, Mariam; Schlegel, Claudia; Walter, Siegbert; Gundert-Remy, Ursula

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Hintergrund: Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind die Kriterien, an denen sich die Zulassung eines Arzneimittels ausrichtet. Die vorliegende Untersuchung stellt dar, mit welchem Studiendesign und mit welcher statistischen Analyse die Wirksamkeit und Sicherheit von Fertigarzneimitteln, die über das zentrale europäische Verfahren zugelassen wurden, geprüft wurde.

Methoden: Es wurden retrospektiv öffentliche Bewertungsberichte von Fertigarzneimitteln ausgewertet, die von der Europäischen Arzneimittelagentur erstmals oder mit neuer/erweiterter Indikation in den Jahren 2009 bis 2010 zugelassen wurden.

Ergebnisse: Die Daten zu 39 Fertigarzneimitteln wurden analysiert, darunter 64 % Erstzulassungen und 36 % Indikationserweiterungen. Bei 46 % der Fertigarzneimittel erfolgte ein Vergleich mit einer aktiven Kontrolle. Bei nur 28 % wurde geprüft, ob das neue Fertigarzneimittel der aktiven Kontrolle überlegen war. Ein patientenrelevanter primärer Endpunkt wurde bei 46 % der Zulassungen erhoben. Zur Bewertung der Sicherheit standen Daten von rund 1 700 Patienten (Median) zur Verfügung.

Schlussfolgerung: Das zentrale Zulassungsverfahren erfordert nicht, dass Informationen aus Studien mit aktiver Kontrolle vorliegen. Die deskriptive Auswertung zeigt dementsprechend, dass zum Zeitpunkt der Markteinführung diese Daten häufig fehlen. Nur in Ausnahmefällen ging aus den Zulassungsstudien eindeutig hervor, dass ein neu zugelassenes Fertigarzneimittel einen höheren therapeutischen Nutzen hat als vorhandene Alternativen.

Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind die Kriterien, an denen sich die Zulassung eines Arzneimittels ausrichtet. Diese kann in Deutschland über drei Verfahren erfolgen:

  • Zentrales Verfahren der EU mit Gültigkeit der Zulassung in allen EU-Mitgliedsstaaten.
  • Nationales Zulassungsverfahren mit Gültigkeit im jeweiligen Mitgliedsstaat. In Deutschland erfolgt sie durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder das Paul-Ehrlich-Institut.
  • Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, wenn bereits in einem Mitgliedsstaat eine nationale Zulassung besteht und diese auf andere Mitgliedsstaaten ausgedehnt werden soll.

Je nach Arzneimittel ist ein EU-zentrales Verfahren obligat (zum Beispiel für Orphan Drugs, Arzneimittel aus der Biotechnologie, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung spezifischer – beispielsweise neurodegenerativer – Erkrankungen) oder fakultativ (zum Beispiel Arzneimittel mit sonstigen neuen Wirkstoffen). Im zweiten Fall obliegt es dem Hersteller, welches Verfahren er beantragt.

Das EU-Verfahren erfolgt über die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA: European Medicines Agency). Anforderungen werden durch die EU-Gesetzgebung festgelegt und durch Leitfäden der EMA komplementiert, die die Anforderungen des Verfahrens für die unterschiedlichen Indikationsgebiete in Einzelheiten beschreiben (1, 2).

Pharmazeutische Qualität wird durch die Beschaffenheit eines Arzneimittels bestimmt (zum Beispiel Reinheit, Gehalt, chemische Eigenschaften; AMG § 4 Abs. 15). Der Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfordert, dass ein Arzneimittel in mindestens einer klinischen Prüfung in der Indikation untersucht wurde, für die die Zulassung beantragt wird. Die durch den Antragsteller – meist ein pharmazeutisches Unternehmen – im EU-Verfahren eingereichten Unterlagen werden von einem Berichterstatter und Mit-Berichterstatter bewertet. Deren, mit Vertretern aller Mitgliedstaaten abgestimmter, Bewertungsbericht (EPAR: European Public Assessment Report) wird nach positiver Entscheidung über den Zulassungsantrag öffentlich verfügbar gemacht (3). Auch im nationalen Verfahren und dem der gegenseitigen Anerkennung werden öffentliche Bewertungsberichte angefertigt (e1), sie besitzen aber nicht den Detailgrad eines EPAR.

Es wird seit Langem diskutiert inwieweit das Zulassungsverfahren gewährleisten sollte, dass nach Markteinführung ausreichend Daten zur Beurteilung des klinischen Stellenwertes eines neuen Arzneimittels zur Verfügung stehen. Forderungen beinhalten, dass Informationen über den vergleichenden Nutzen vorgelegt werden, die auch auf der Prüfung der Überlegenheit gegenüber einer der angezeigten Vergleichsbehandlungen basieren (und nicht allein auf Demonstration von Nicht-Unterlegenheit oder Äquivalenz) (4, e2). Eine Zulassung kann jedoch nur abgelehnt werden, wenn das Arzneimittel nicht die notwendige pharmazeutische Qualität aufweist, seine Wirksamkeit unzureichend belegt ist beziehungsweise fehlt oder Unbedenklichkeit, das heißt eine positive Nutzen-Risiko-Bilanz (5), nicht gegeben ist.

Ob der Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit stets einen Nutzen für den Patienten nachzuweisen vermag, ist ebenfalls Gegenstand der Diskussion (6). Die Wirksamkeit eines Arzneimittels wird mit statistisch signifikanten Effekten auf Zielgrößen, zum Beispiel auf Messwerte oder Symptome, nachgewiesen. Nicht immer kann aber von der Verbesserung einer Zielgröße wie zum Beispiel einem Laborwert (einem sogenannten Surrogatparameter) zuverlässig auf die Verbesserung des Gesundheitszustandes geschlossen werden.

Über den Beleg der Wirksamkeit hinaus erfordert der Beleg des Nutzens den Nachweis, dass ein Arzneimittel eine für Patienten relevante Zielgröße („patientenrelevanter Endpunkt“) im Vergleich zu einer Schein- oder anderen Behandlung verbessert. Dies kann durch die Änderung des Gesundheitszustandes, Verkürzung der Krankheits- oder Verlängerung der Lebensdauer, Verbesserung der Lebensqualität oder Verringerung unerwünschter Effekte nachgewiesen werden. Sollte ein Arzneimittel Effekte auf ein Surrogat haben, von dem nachgewiesen wurde (validiert), dass es mit hoher Sicherheit Effekte auf einen patientenrelevanten Endpunkt hat, kann auch das Surrogat „ersatzweise“ für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Häufig erlauben Surrogate jedoch keine sichere Aussage beziehungsweise ihr Stellenwert wird kontrovers diskutiert (7).

Die Feststellung, dass ein neues Arzneimittel einen Zusatznutzen hat, erfordert den Beleg – der vorrangig auf direkten Vergleichen basieren sollte –, dass ein Arzneimittel im Vergleich mit einem derzeitigen therapeutischen Standard (der sogenannten zweckmäßigen Vergleichstherapie; vergleiche § 35a, § 130b SGB V) einen höheren Nutzen besitzt (AM-NutzenV). Wichtig ist dabei auch, mit welcher Wahrscheinlichkeit und in welchem Ausmaß ein Zusatznutzen vorliegt (vergleiche AM-NutzenV). Statistisch belegte Unterschiede können sehr klein ausfallen und sollten auch klinisch bedeutsam sein (7).

Für den Vergleich der Nutzen-Risiko-Bilanz eines neuen gegenüber eines etablierten Arzneimittels, muss zudem in Betracht gezogen werden, dass Risiken, die gegebenenfalls erst nach längerer Exposition, sehr selten oder in anderen als den untersuchten Patientenpopulationen häufiger auftreten, zum Zeitpunkt der Zulassung unzureichend bekannt sein können (8, 9). Für die Risikobewertung ist sowohl die Anzahl der vor Zulassung mit dem Arzneimittel behandelten Patienten, als auch die Beobachtungsdauer bedeutsam.

Der Nutzen war bisher für die Frage der Verordnungsfähigkeit (§ 92 SGB V) relevant. Stellte der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) fest, dass ein Arzneimittel keinen Nutzen besaß, konnte es von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen werden (Beispiel Reboxetin [e3]). Seit Jahresbeginn ist der Nutzen, insbesondere der Zusatznutzen, für die Preisbildung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen maßgeblich (§ 35a SGB V). Stellt der GBA fest, dass ein Zusatznutzen fehlt, kann ein neues Arzneimittel in eine Festbetragsgruppe eingeordnet werden. Wird ein Zusatznutzen festgestellt, ist vorgesehen, dass GKV-Spitzenverband und Hersteller über die Höhe des Erstattungspreises verhandeln (10).

Ziel der vorliegenden deskriptiven Untersuchung ist es, darzustellen

  • mit welchem Studiendesign und mit welcher statistischen Analyse für ausgewählte Fertigarzneimittel, die in den Jahren 2009–2010 über das zentrale Verfahren zugelassen wurden, die Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt wurde (Vergleichsbehandlung, Wirksamkeitsprüfung, Endpunkte, Sicherheitspopulation) und
  • wie häufig die Informationen gemeinsam vorlagen, die am besten geeignet sind, den therapeutischen Stellenwert eines neuen Fertigarzneimittels im Vergleich zu Alternativen zu zeigen.

Methode

Untersuchte Fertigarzneimittel

Berücksichtigt wurden Fertigarzneimittel, die in den Kalenderjahren 2009 und 2010 durch das EU-zentrale Verfahren als neue Wirkstoffe oder mit erweiterter Indikation durch die EMA zugelassen (e4) und bis April 2011 in den deutschen Markt eingeführt wurden (eKasten). Nicht berücksichtigt wurden: Generika, Biosimilars, Impfstoffe, Orphan Drugs, neue Darreichungsformen, wirkstoffgleiche Fertigarzneimittel und neue Kombinationen bekannter Wirkstoffe.

Methode
eKasten
Methode

Voraussetzung für den Einschluss in die Auswertungen war ferner, dass zu einem Fertigarzneimittel eine Publikation aus der Reihe „Neue Arzneimittel“ der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (11) erstellt wurde.

Auswertung der Studienlage

Die Auswertungen basieren auf den Angaben des EPAR (eKasten). Extrahiert wurden:

  • Anzahl der Zulassungsstudien (pivotal trials)
  • Vergleichstherapie (zum Beispiel Placebo, aktive Kontrolle), Studiendesign beziehungsweise statistische Auswertung, primäre Endpunkte
  • Anzahl der behandelten Patienten (Sicherheitspopulation).

Im Vergleich zu einer Testung auf Nicht-Unterlegenheit oder Gleichwertigkeit gegenüber aktiver Kontrolle ermöglicht die Testung auf Überlegenheit weiterführendere Aussagen (zum Beispiel stärkere Wirksamkeit als aktive Kontrolle). Daher wurde ausgewertet, wie häufig in mindestens einer Zulassungsstudie Überlegenheit gegenüber (irgendeiner) aktiven Vergleichsbehandlung und auch hinsichtlich eines patientenrelevanten primären Endpunktes geprüft wurde.

Ausgezählt wurde, wie häufig ein patientenrelevanter primärer Endpunkt in Abgrenzung zu einem nicht sicher klinisch relevanten Endpunkt (zum Beispiel Behandlungsansprechen, das durch eine nur geringe Teilminderung von Krankheitsaktivität gemessen wird) oder Surrogatendpunkt erhoben wurde. Die Einteilung folgte den Kriterien des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Ergebnisse

Untersuchte Fertigarzneimittel

Tabelle 1 zeigt die Anzahl der nach EU-zentraler Zulassung in den deutschen Markt eingeführten, sowie die Anzahl der in die Analysen und je Indikationsgebiet eingeschlossenen Fertigarzneimittel. Ferner wird die Häufigkeit von Indikationserweiterungen versus initialen Bewertungen dargestellt.

EU-zentrale Zulassungen (Jahre 2009–2010) sowie die Indikationsgebiete/behandelten Krankheiten der in die Studie eingeschlossenen Fertigarzneimittel
Tabelle 1
EU-zentrale Zulassungen (Jahre 2009–2010) sowie die Indikationsgebiete/behandelten Krankheiten der in die Studie eingeschlossenen Fertigarzneimittel

Auswertung der Studienlage

Tabelle 2 beschreibt Anzahl, Design und statistische Auswertung der 81 Zulassungsstudien, die für 39 eingeschlossene Fertigarzneimittel vorgelegt wurden. 51 % der Zulassungen stützen sich auf nur eine Zulassungsstudie. 64 % der eingeschlossenen Fertigarzneimittel (n = 25) sind neue Wirkstoffe.

Vergleichsbehandlung, statistische Auswertung und Endpunkte je Zulassungsstudie und je Zulassung
Tabelle 2
Vergleichsbehandlung, statistische Auswertung und Endpunkte je Zulassungsstudie und je Zulassung

Bei 46 % (n = 18) der Zulassungen (33 % der Zulassungsstudien; n = 27) wurde in mindestens einer Studie gegen eine aktive Kontrolle geprüft. In 28 % (n = 11) der Zulassungen (19 % der Studien; n = 15) wurde geprüft, ob das Fertigarzneimittel einer aktiven Kontrolle überlegen war. Bei weiteren 18 % (n = 7) der Zulassungen (15 % der Studien; n = 12) wurde nur Nicht-Unterlegenheit gegenüber einer aktiven Kontrolle getestet. 46 % (n = 18) der Zulassungen (58 % der Studien; n = 47) prüften gegen Placebo und hatten keinen aktiven Vergleichsarm.

Ein patientenrelevanter primärer Endpunkt wurde bei 46 % (n = 18) der Zulassungen in mindestens einer Studie (beziehungsweise 44 % der Studien; n = 36) erhoben.

Tabelle 3 zeigt, wie viele Patienten in den Zulassungsstudien mit dem Fertigarzneimittel behandelt wurden. Die Sicherheit von neuen/in neuer Indikation zugelassenen Fertigarzneimitteln wurde im Median an circa 1 700 Patienten über die Dauer von einem Jahr beobachtet.

Sicherheitspopulation
Tabelle 3
Sicherheitspopulation

Unter den elf (28 %) Zulassungen, bei denen eine Überlegenheit gegenüber einer aktiven Kontrolle geprüft wurde, waren sieben (18 %) Zulassungen (7 % der Zulassungsstudien), bei denen der primäre Endpunkt patientenrelevant ist (Tabelle 4). In nur zwei der sieben Studien wurde eine überlegene Wirksamkeit gezeigt (und im EPAR zitiert), bei einer Zulassung ging die überlegene Wirksamkeit nicht (sicher) mit mehr Risiken einher.

Geprüfte primäre Endpunkte in den Überlegenheitsstudien
Tabelle 4
Geprüfte primäre Endpunkte in den Überlegenheitsstudien

Diskussion

Die gesetzlichen Anforderungen des Zulassungsverfahrens erfordern nicht, dass direkte Vergleichsdaten zu einem Arzneimittel vorliegen (1, 12, 13, e5). Vergleichsstudien werden für die Zulassung nur dann gefordert, wenn der Einsatz eines Placebos als ethisch nicht vertretbar bewertet wird (e6). Dementsprechend zeigen die Auswertungen auch, dass für etwa die Hälfte der Zulassungen (20092010) nur Zulassungsstudien eingereicht wurden, die gegenüber Placebo, aber nicht auch gegen einen Komparator testeten. Für diese Fertigarzneimittel kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass sie den bereits auf dem Markt befindlichen Alternativen unterlegen sind. Auch eine Studie aus den Niederlanden hatte ergeben, dass nur bei 48 % der zwischen 1999–2005 in der EU zugelassenen neuen Arzneimittel Daten aus Studien mit aktiver Kontrolle vorlagen (14).

Erst kürzlich hat sich die EMA diesem Thema angenommen (15) und Empfehlungen für die Durchführung dreiarmiger Studien (Prüfsubstanz, Placebo und Komparator) formuliert, die nach Auffassung einiger Autoren weitreichender sein sollten (16, 17). Unberührt bleibt hier die Frage, wann nachgewiesen werden sollte, dass ein neues Arzneimittel besser ist als vorhandene Alternativen. So folgte in der aktuellen Auswertung auf die Prüfung der Nicht-Unterlegenheit nicht immer auch die Prüfung der Überlegenheit.

Ohne Zweifel trägt ein neues Arzneimittel auch ohne überlegene Wirksamkeit zur Erweiterung des therapeutischen Spektrums bei, wenn es eine bessere Verträglichkeit oder ein anderes Risikoprofil als Alternativen aufweist (18), etwa weil es für spezifische Patientengruppen, wie zum Beispiel Personen mit Kontraindikationen gegen zugelassene Arzneimittel, Vorteile bietet. Die Analyse (im Median 1 700 Patienten in der Sicherheitspopulation) zeigt jedoch, dass zum Zulassungszeitpunkt unzureichende Daten vorliegen, um eine abschließende Aussage über eine bessere Verträglichkeit zu treffen (8, 9). Tritt eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) nicht nur unter der Einnahme eines Arzneimittels, sondern lediglich häufiger unter Behandlung mit dem Arzneimittel auf (das heißt, es gibt eine „Hintergrund-Inzidenz“), bedarf es großer Patientenzahlen um sie zu entdecken (19). Beispielsweise kann in einer vergleichenden Studie die Verdopplung des Auftretens einer Hirnblutung von 1 % auf 2 % erst nach Beobachtung von 3 200 Patienten in beiden Behandlungsarmen ausgeschlossen werden (20). Seltene UAWs werden häufiger erst nach Markteinführung zum Beispiel mittels Post-Marketing-Surveillance-Studien oder Spontanerfassungssystemen bekannt.

Der EPAR enthält Informationen, die Originalpublikationen von Zulassungsstudien nicht beinhalten. Transparent werden gegegenenfalls Unklarheiten hinsichtlich des Ausmaßes von Effekten. Diese können beispielsweise durch Studienprotokolle begründet sein, die die Erhebung erwarteter Risiken nicht ausreichend ermöglichten oder den Einschluss vorläufiger Daten oder nicht dem Anwendungsgebiet entsprechende Studienpopulationen betreffen. Auch ein von den EMA-Leitlinien abweichendes Vorgehen, etwa die Kombination von Endpunkten unterschiedlicher Gewichtung wie zum Beispiel stationäre Aufnahme oder Tod, wird mitunter im EPAR diskutiert (2).

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es die begrenzte Datenlage zum Zeitpunkt der Zulassung aufzuzeigen. Es ist möglich, dass die Darstellung der Studienlage in den EPARs nicht in allen Einzelheiten vollständig ist. Da der EPAR die Grundlage für die Beratung über die Zulassung darstellt, erscheint es unwahrscheinlich, dass fehlende Angaben die vorliegende Aussage wesentlich infrage stellen. Die Autoren konzedieren auch, dass Vergleiche gegenüber aktiven Kontrollen nicht möglich sein können, wenn therapeutische Alternativen fehlen, wie zum Beispiel bei Orphan Drugs. Diese wurden hier jedoch nicht berücksichtigt.

Die Auswertung zeigt, dass nur in etwa der Hälfte der Studien ein patientenrelevanter primärer Endpunkt erhoben wurde. Die Autoren räumen ein, dass Endpunkte – zum Beispiel hinsichtlich der Frage, ob sie Gesundheitsveränderungen abbilden, die groß genug sind um klinisch bedeutsam und damit patientenrelevant zu sein (zum Beispiel ACR-20 [e7, e8]) – unterschiedlich bewertet werden können. Auch können Surrogatendpunkte grundsätzlich als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte dienen. In der Regel ist ihre Aussagesicherheit ersteren aber unterlegen (zum Beispiel Erhebung von HbA1c versus Nachweis von mikrovaskulären Folgekomplikationen [e9, e10]).

Zu kritisieren ist die Auswahl eines Surrogats wie zum Beispiel der Knochendichte, wenn an seiner Stelle die Erhebung eines patientenrelevanten Endpunktes möglich gewesen wäre wie beispielsweise die Inzidenz von Frakturen (e11). Dies gilt insbesondere, wenn das Surrogat nicht sicher validiert ist. Gleichwohl können in Einzelfällen, wie etwa bei Krebserkrankungen in frühen Stadien (21), gute Alternativen für die Auswahl eines Surrogates wie zum Bespiel das krankheitssfreie Überleben (DFS, „disease free survival“) (22) fehlen, da die Überlebenszeit den Rückschluss auf den Effekt des Arzneimittels nicht sicher zulässt (häufige Cross-over-Therapien bei langer Überlebenszeit). Es erscheint aber auch in diesen Fällen gerechtfertigt, auf die limitierte Aussagekraft vorhandener Daten über neue Arzneimittel, wie auch auf die Notwendigkeit der Validierung von Surrogatendpunkten hinzuweisen.

Der Einsatz neuer Arzneimittel kurz nach Zulassung erfolgt zumeist auf Grundlage von Informationen, die die Hersteller gestalten und an Ärzte übermitteln, zum Beispiel mit Hilfe von Satellitensymposien, Pharmareferenten, Patientenbroschüren und Publikationen unter Beteiligung von Meinungsbildnern. Das hohe Preisniveau stellt einen besonderen Anreiz dar, neue Arzneimittel intensiv zu bewerben; die begrenzte Datenlage bei Markteinführung eröffnet Interpretationsspielraum in der Bewertung des Nutzens. Wichtig sind daher zeitnahe und interessenunabhängige Informationen.

Für die Verordnung neuer, und in der Regel teurerer Arzneimittel entstehen den Krankenversicherungen Zusatzkosten. Insgesamt führte die Verordnung teurerer Fertigarzneimittel zu Lasten der GKV (sogenannte Strukturkomponente) im Jahr 2009 zu einem Umsatzanstieg von 874 Mio. Euro gegenüber dem Vorjahr (23). Bis Ende des Jahres 2010 konnten pharmazeutische Unternehmen den Herstellerabgabepreis in Deutschland frei festsetzen, weil gesetzliche Regelungen fehlten, die sicherstellten, dass höhere Preise neuer Arzneimittel auch den Beleg eines verbesserten Nutzens im Vergleich mit Alternativen (vergleiche [24]) erfordern. Eine Ausnahme sind die Analogpräparate. Seit Inkrafttreten des GKV-Modernisierungsgesetztes im Jahr 2004 können sogenannte „Scheininnovationen“ unabhängig von ihrer Patentlaufzeit in Festbetragsgruppen eingeordnet werden und unterliegen damit Erstattungshöchstgrenzen (25). Damit wurde den Herstellern der Anreiz genommen, Analogpräparate zu Preisen in den Markt einzuführen, die über denen für pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Arzneimittel liegen.

Es bedarf formaler Vorschriften und gesetzlicher Regelungen um die zum Zulassungszeitpunkt verfügbare Datenbasis zu verbessern und die Kosteneffektivität auf dem Arzneimittelmarkt zu erhöhen. Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der gesetzlichen Krankenversicherung (AMNOG) ist ein erster Schritt. Mit dessen Inkrafttreten am 1. 1. 2011 soll künftig der Preis für alle neuen Arzneimittel erstmals an ihrem nachgewiesenen Zusatznutzen orientiert werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 7. 2011, revidierte Fassung angenommen: 5. 10. 2011

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Mariam Ujeyl

Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft
Herbert-Lewin-Platz 1, 10623 Berlin
mariam.ujeyl@akdae.de

Summary

New Drugs: Evidence Relating to Their Therapeutic Value After Introduction to the Market

Background: Drug approval is based on three criteria: quality, efficacy, and safety. We investigated the types of study design and statistical methods employed to demonstrate safety and efficacy of proprietary medicinal products (PMPs) that were approved for use in the European Union through the centralized procedure.

Methods: We retrospectively analyzed the European Public Assessment Reports of PMPs that the European Medicinal Agency approved, either initially or for extended indications, in 2009 and 2010.

Results: Data were analyzed for 39 PMPs: 64% of these were new active substances, and 36% were approved for extended indications. 46% of the PMPs had been studied in an active-control trial. In only 28%, superiority of the new PMPs compared to active control had been tested. 46% of the approvals included testing of a clinically relevant primary endpoint. The median size of population used to demonstrate safety was 1700 persons.

Conclusion: The centralized procedure does not require comparative information from active-control trials. Accordingly, as our descriptive analysis revealed, this information is often not available at the time of market introduction. Pivotal studies only rarely demonstrate an added therapeutic value of a new PMP compared to existing alternatives.

Zitierweise
Ujeyl M, Schlegel C, Walter S, Gundert-Remy U: New drugs: evidence relating to their therapeutic value after introduction to the market. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): 117–23. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0117

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0712

eKasten:
www.aerzteblatt.de/12m0117

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Europäische Arzneimittel-Agentur: Zulassung und Überwachung von Arzneimitteln – Europäische Arzneimittel-Agentur: http://europa.eu/legislation_summaries/internal_market/single_market_for_goods/pharmaceutical_and_cosmetic_products/l22149_de.htm#amen dingact. last accessed on 1st June 2011.
2.
EMA: Status of EMEA scientific guidelines and European pharmacopoeia monographs and chapters in the regulatory framework applicable to medicinal products; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004008.pdf. EMEA/42371/2008; London, 11. September 2008 – corr. last accessed on 1st June 2011.
3.
EMA: European public assessment reports: www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/general/general_content_ 000433.jsp&murl=&mid=. last accessed on 1st June 2011.
4.
Garattini S, Bertele V: The role of the EMEA in regulating pharmaceutical products. In: Mossialos E, Mrazek M, Walley T (eds.): Regulating pharmaceuticals in Europe: striving for efficiency, equity and quality. Open University Press; Maidenhead: European Observatory on Health Systems and Policies Series 2004.
5.
Hart D: Risk-benefit evaluation of medicinal products. An element of health technology assessment. Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2005; 48: 204–14.
6.
Hoag H: Cancer drugs should add months, not weeks, say experts. Nat Med 2011; 17: 7 CrossRef MEDLINE
7.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (eds.): Allgemeine Methoden – Version 4.0; www.iqwiq.de/download/IQWIQ_Methoden_Version_4_0.pdf. Köln, 23.09.2011. last accessed on 1st october 2011.
8.
Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, et al.: Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002; 287: 2215–20 CrossRef
9.
Waller PC, Tilson HH: Managing drug safety issues with marketed products. In: Talbot J, Waller P (eds.): Stephen’s detection of new adverse drug reactions. 5th Edition. Chichester, West Sussex: John Wiley & Sons Ltd 2004; 345–74.
10.
Hess R: Die Frühbewertung des Nutzens neu zugelassener Arzneimittel. GGW 2011; 11: 8–14.
11.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Neue Arzneimittel: www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/index.html. last accessed on 23 September 2011.
12.
Honig PK: Comparative effectiveness: the fourth hurdle in drug development and a role for clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 151–6 CrossRef
13.
Eudra Lex: EudraLex – Volume 1 – Pharmaceutical legislation
medicinal products for human use: http://ec.europa.eu/health/docu ments/eudralex/vol-1/index_en.htm. last accessed on 1st June 2011.
14.
van Luijn JC, Gribnau FW, Leufkens HG: Availability of comparative trials for the assessment of new medicines in the European Union at the moment of market authorization. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 159–62 CrossRef MEDLINE
15.
EMA: Reflection paper on the need for active control in therapeutic areas where use of placebo is deemed ethical and one or more established medicines are available: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500100710.pdf. EMA/759784/2010; London,
November 2010. last accessed on 23 September 2011.
16.
Sorenson C, Naci H, Cylus J, Mossialos E: Evidence of comparative efficacy should have a formal role in European drug approvals. BMJ 2011; 343: d4849 CrossRef MEDLINE
17.
AIM, International Society of Drug Bulletins, Medicines in Europe Forum: EMA suggestions on comparative clinical trials fall back behind ethical and scientific standards: www.isdbweb.org/documents/uploads/press/Press_Release2011–03–31.pdf. Brüssel, Bielefeld, Paris, 31. März 2011. last accessed on 23 September 2011.
18.
Loke YK, Price D, Herxheimer A: Adverse effects. In: Higgins JPR, Green S (eds.): Cochrane handbook of systematic reviews. Chichester: Wiley-Blackwell 2008; 433–48 CrossRef
19.
Stephens M: Introduction. In: Talbot J, Waller P (eds.): New adverse drug reactions. 5th Edition. West Sussex, England: John Wiley & Sons Ltd 2004.
20.
Lewis J: Post-marketing surveillance: how many patients? Trends Pharmacol Sci 1981; 2: 93–4 CrossRef
21.
EMA: Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man. CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.2; London, 14. December 2005. last accessed on 1st June 2011.
22.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (eds.): Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie. Köln: IQWiG 2011.
23.
Schwabe U, Paffrath D (eds.): Arzneiverordnungs-Report 2010. Heidelberg, Berlin: Springer Medizin Verlag 2010.
24.
Drummond MF: The use of health economic information by
reinbursement authorities. Rheumatology 2003; 42 (Suppl. 3): iii60–iii63 CrossRef MEDLINE
25.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Gemeinsamer Bundes­aus­schuss beschließt erste Festbetragsgruppen unter Einbeziehung patentgeschützter Arzneimittel. www.g-ba/institution/presse/pressemitteilungen/52./Berlin, 15. Juni 2004; last accessed on 1st June 2011.
e1.
Head of Medicines Agencies: MRI Product Index: www.hma.eu/mri.html. last accessed on 23 September 2011.
e2.
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products: Proposal for a European Parliament and Council regulation laying down community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. COM (2001) 404-C5–0591/2001 – 2001/0252 (COD), European Parliament, 2002. www. europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?
pubRef=-//EP//TEXT+AGENDA+20021023-LASTV+0+DOC+ XML+VO//EN#items. last accessed on 1st June 2011.
e3.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Arzneimittel-Richtlinie/ Anlage III (Reboxetin): www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1186/. Stand: 8. Dezember 2010. last accessed on 23 September 2011.
e4.
EMA: What’s New?: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/landing/whats_new.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c4&jsenabled=true. last accessed on 23 September 2011.
e5.
Europäisches Parlament: Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (Text von Bedeutung für den EWR): http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/
LexUriServ.do?uri=CELEX:32004R0726:DE:NOT. (last accessed on 1st June 2011)
e6.
EMA: EU Standard of Medicinal Product Registration: Clinical
evaluation of risk/benefit—the role of comparator studies:
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_ statement/ 2009/12/WC500017660.pdf. Doc. Ref. EMEA/ 119319/04; London, 21. Oktober 2004. last accessed on
23 September 2011.
e7.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A10–01] Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis: www.iqwig.de/a10–01-biotechnologisch-hergestellte-arzneimittel.986. html?tid=1280&random=198091. Stand: 17. Mai 2011. last accessed on 23 September 2011.
e8.
EMA: Points to consider on clinical investigation of medicinal products other than NSAIDs for treatment of rheumatoid arthritis: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003439.pdf. Doc. Ref. CPMP/EWP/556/95 Rev. 1; London, 17. Dezember 2003. last accessed on 23 September 2011.
e9.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A05–07] Nutzenbewertung einer langfristigen, normnahen Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 – Rapid Report: www.iqwig.de/a05–07-nutzenbewertung-einer-langfristigen.986.html?tid=1153. Stand: 5. Juli 2011. last accessed on 23 September 2011.
e10.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A05–05A] Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2: www.iqwig.de/a05–05a-glitazone-zur-behandlung-des-diabetes.986.html?tid=1191. Stand: 26. Januar 2009. last accessed on 23 September 2011.
e11.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Osteodensitometrie bei primärer und sekundärer
Osteoporose (Abschlussbericht). IQWIQ-Bericht Nr. 73, 2010. www.iqwiq.de/download/D=/-01_Abschlussbericht_Osteodensitormetrie_bei_primärer_und _sekundaerer_Osteoporose.pdf. last accessed on 1st June 2011.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Geschäftsstelle Berlin:
Dr. med. Ujeyl M.Sc, Dipl.-Oecotroph. Schlegel,
Dr. med. Walter MPH, Prof. Dr. med. Gundert-Remy
Danksagung
Die Autoren danken Henry Pachl, Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, für die hilfreichen Recherchen.

EU-zentrale Zulassungen (Jahre 2009–2010) sowie die Indikationsgebiete/behandelten Krankheiten der in die Studie eingeschlossenen Fertigarzneimittel
Tabelle 1
EU-zentrale Zulassungen (Jahre 2009–2010) sowie die Indikationsgebiete/behandelten Krankheiten der in die Studie eingeschlossenen Fertigarzneimittel
Vergleichsbehandlung, statistische Auswertung und Endpunkte je Zulassungsstudie und je Zulassung
Tabelle 2
Vergleichsbehandlung, statistische Auswertung und Endpunkte je Zulassungsstudie und je Zulassung
Sicherheitspopulation
Tabelle 3
Sicherheitspopulation
Geprüfte primäre Endpunkte in den Überlegenheitsstudien
Tabelle 4
Geprüfte primäre Endpunkte in den Überlegenheitsstudien
Methode
eKasten
Methode
1.Europäische Arzneimittel-Agentur: Zulassung und Überwachung von Arzneimitteln – Europäische Arzneimittel-Agentur: http://europa.eu/legislation_summaries/internal_market/single_market_for_goods/pharmaceutical_and_cosmetic_products/l22149_de.htm#amen dingact. last accessed on 1st June 2011.
2.EMA: Status of EMEA scientific guidelines and European pharmacopoeia monographs and chapters in the regulatory framework applicable to medicinal products; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004008.pdf. EMEA/42371/2008; London, 11. September 2008 – corr. last accessed on 1st June 2011.
3.EMA: European public assessment reports: www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/general/general_content_ 000433.jsp&murl=&mid=. last accessed on 1st June 2011.
4.Garattini S, Bertele V: The role of the EMEA in regulating pharmaceutical products. In: Mossialos E, Mrazek M, Walley T (eds.): Regulating pharmaceuticals in Europe: striving for efficiency, equity and quality. Open University Press; Maidenhead: European Observatory on Health Systems and Policies Series 2004.
5.Hart D: Risk-benefit evaluation of medicinal products. An element of health technology assessment. Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2005; 48: 204–14.
6. Hoag H: Cancer drugs should add months, not weeks, say experts. Nat Med 2011; 17: 7 CrossRef MEDLINE
7.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (eds.): Allgemeine Methoden – Version 4.0; www.iqwiq.de/download/IQWIQ_Methoden_Version_4_0.pdf. Köln, 23.09.2011. last accessed on 1st october 2011.
8.Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, et al.: Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002; 287: 2215–20 CrossRef
9.Waller PC, Tilson HH: Managing drug safety issues with marketed products. In: Talbot J, Waller P (eds.): Stephen’s detection of new adverse drug reactions. 5th Edition. Chichester, West Sussex: John Wiley & Sons Ltd 2004; 345–74.
10.Hess R: Die Frühbewertung des Nutzens neu zugelassener Arzneimittel. GGW 2011; 11: 8–14.
11.Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Neue Arzneimittel: www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/index.html. last accessed on 23 September 2011.
12. Honig PK: Comparative effectiveness: the fourth hurdle in drug development and a role for clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 151–6 CrossRef
13.Eudra Lex: EudraLex – Volume 1 – Pharmaceutical legislation
medicinal products for human use: http://ec.europa.eu/health/docu ments/eudralex/vol-1/index_en.htm. last accessed on 1st June 2011.
14.van Luijn JC, Gribnau FW, Leufkens HG: Availability of comparative trials for the assessment of new medicines in the European Union at the moment of market authorization. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 159–62 CrossRef MEDLINE
15.EMA: Reflection paper on the need for active control in therapeutic areas where use of placebo is deemed ethical and one or more established medicines are available: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500100710.pdf. EMA/759784/2010; London,
November 2010. last accessed on 23 September 2011.
16.Sorenson C, Naci H, Cylus J, Mossialos E: Evidence of comparative efficacy should have a formal role in European drug approvals. BMJ 2011; 343: d4849 CrossRef MEDLINE
17.AIM, International Society of Drug Bulletins, Medicines in Europe Forum: EMA suggestions on comparative clinical trials fall back behind ethical and scientific standards: www.isdbweb.org/documents/uploads/press/Press_Release2011–03–31.pdf. Brüssel, Bielefeld, Paris, 31. März 2011. last accessed on 23 September 2011.
18.Loke YK, Price D, Herxheimer A: Adverse effects. In: Higgins JPR, Green S (eds.): Cochrane handbook of systematic reviews. Chichester: Wiley-Blackwell 2008; 433–48 CrossRef
19.Stephens M: Introduction. In: Talbot J, Waller P (eds.): New adverse drug reactions. 5th Edition. West Sussex, England: John Wiley & Sons Ltd 2004.
20.Lewis J: Post-marketing surveillance: how many patients? Trends Pharmacol Sci 1981; 2: 93–4 CrossRef
21.EMA: Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man. CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.2; London, 14. December 2005. last accessed on 1st June 2011.
22.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (eds.): Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie. Köln: IQWiG 2011.
23.Schwabe U, Paffrath D (eds.): Arzneiverordnungs-Report 2010. Heidelberg, Berlin: Springer Medizin Verlag 2010.
24.Drummond MF: The use of health economic information by
reinbursement authorities. Rheumatology 2003; 42 (Suppl. 3): iii60–iii63 CrossRef MEDLINE
25.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Gemeinsamer Bundes­aus­schuss beschließt erste Festbetragsgruppen unter Einbeziehung patentgeschützter Arzneimittel. www.g-ba/institution/presse/pressemitteilungen/52./Berlin, 15. Juni 2004; last accessed on 1st June 2011.
e1.Head of Medicines Agencies: MRI Product Index: www.hma.eu/mri.html. last accessed on 23 September 2011.
e2.European Agency for the Evaluation of Medicinal Products: Proposal for a European Parliament and Council regulation laying down community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. COM (2001) 404-C5–0591/2001 – 2001/0252 (COD), European Parliament, 2002. www. europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?
pubRef=-//EP//TEXT+AGENDA+20021023-LASTV+0+DOC+ XML+VO//EN#items. last accessed on 1st June 2011.
e3.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Arzneimittel-Richtlinie/ Anlage III (Reboxetin): www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1186/. Stand: 8. Dezember 2010. last accessed on 23 September 2011.
e4.EMA: What’s New?: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/landing/whats_new.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c4&jsenabled=true. last accessed on 23 September 2011.
e5.Europäisches Parlament: Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (Text von Bedeutung für den EWR): http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/
LexUriServ.do?uri=CELEX:32004R0726:DE:NOT. (last accessed on 1st June 2011)
e6.EMA: EU Standard of Medicinal Product Registration: Clinical
evaluation of risk/benefit—the role of comparator studies:
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_ statement/ 2009/12/WC500017660.pdf. Doc. Ref. EMEA/ 119319/04; London, 21. Oktober 2004. last accessed on
23 September 2011.
e7.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A10–01] Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis: www.iqwig.de/a10–01-biotechnologisch-hergestellte-arzneimittel.986. html?tid=1280&random=198091. Stand: 17. Mai 2011. last accessed on 23 September 2011.
e8.EMA: Points to consider on clinical investigation of medicinal products other than NSAIDs for treatment of rheumatoid arthritis: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003439.pdf. Doc. Ref. CPMP/EWP/556/95 Rev. 1; London, 17. Dezember 2003. last accessed on 23 September 2011.
e9.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A05–07] Nutzenbewertung einer langfristigen, normnahen Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 – Rapid Report: www.iqwig.de/a05–07-nutzenbewertung-einer-langfristigen.986.html?tid=1153. Stand: 5. Juli 2011. last accessed on 23 September 2011.
e10.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): [A05–05A] Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2: www.iqwig.de/a05–05a-glitazone-zur-behandlung-des-diabetes.986.html?tid=1191. Stand: 26. Januar 2009. last accessed on 23 September 2011.
e11.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Osteodensitometrie bei primärer und sekundärer
Osteoporose (Abschlussbericht). IQWIQ-Bericht Nr. 73, 2010. www.iqwiq.de/download/D=/-01_Abschlussbericht_Osteodensitormetrie_bei_primärer_und _sekundaerer_Osteoporose.pdf. last accessed on 1st June 2011.
  • Keine sachgerechte Analyse
    Dtsch Arztebl Int 2012; 109(24): 436; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0436a
    Thorm, Siegfried
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2012; 109(24): 436; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0436b
    Ujeyl, Mariam; Schlegel, Claudia; Walter, Siegbert; Gundert-Remy, Ursula

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