Tumor-assoziierte Fatigue

Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Hintergrund: Tumor-assoziierte Fatigue (Cancer-related Fatigue [CrF]) tritt bei vielen Krebspatienten während und nach der Behandlung auf. CrF kann zu jedem Zeitpunkt der Tumorerkrankung auftreten, selbstlimitierend sein oder bis zu Jahren persistieren. Sie bewirkt einen Teufelskreis aus abnehmender Leistungsfähigkeit, Vermeidung von Anstrengungen, Inaktivität, fehlender Regeneration, Hilflosigkeit und depressiver Stimmung. CrF ist von Gefühlen der Müdigkeit, Erschöpfung und mangelnder Energie geprägt, kann zu erheblichen Leistungseinbußen bis hin zur Berufsunfähigkeit führen. Sie ist mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Beschwerden und Zeichen der CrF werden kaum systematisch erfragt, Belastungen und Einschränkungen nicht ausreichend wahrgenommen und Behandlungsmöglichkeiten häufig unterschätzt.

Methode: Selektive Literaturrecherche unter Berücksichtigung nationaler und internationaler Leitlinien.

Ergebnisse: Ursachen und Entstehung der CrF sind komplex. Somatische, emotionale, kognitive und psychosoziale Faktoren bedingen und beeinflussen sich wechselseitig und führen zu individuell sehr unterschiedlichen Erscheinungsbildern. Die zentrale Rolle in der diagnostischen Vorgehensweise nimmt das anamnestische Gespräch ein. Wichtige Aufgabe der Differenzialdiagnose ist die Abgrenzung zu depressiven Störungen. Evidenz zu wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt es aus zahlreichen randomisierten Studien und Metaanalysen zu nichtmedikamentösen und medikamentösen Therapien. Um eine Chronifizierung zu vermeiden, sollte CrF frühzeitig behandelt werden.

Schlussfolgerung: Das Tumor-assoziierte Erschöpfungssyndrom ist eine ernst zu nehmende Befindensstörung mit belastenden körperlichen, psychischen und sozialen Auswirkungen, die von den Ärzten wahrgenommen und behandelt werden sollte.

Die Fortschritte der modernen Onkologie mit ihren vielfältigen und komplexen Möglichkeiten der Diagnose und Therapie haben dazu geführt, dass mehr Patientinnen und Patienten geheilt werden oder ein längeres und besseres Leben mit der Krebserkrankung führen können. Dafür müssen viele Betroffene eine beeinträchtigende Therapiephase bewältigen und erleben zum Teil dauerhafte Folgen und Nachwirkungen der Krankheit und der Therapie.

Zu den häufigsten Beschwerden bei Krebspatienten zählen dabei Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Erschöpfung und verminderte Leistungsfähigkeit, die enorme medizinische, psychische und soziale Auswirkungen haben. Im internationalen Sprachgebrauch hat sich für ein solches Müdigkeits- und Erschöpfungssyndrom, wenn es bei Krebspatienten auftritt, der Begriff Tumor-assoziierte Fatigue (Cancer-related Fatigue [CrF]) etabliert (1).

Lernziele

In diesem Beitrag werden die folgenden Aspekte der CrF erläutert:

• Erscheinungsbild
• Epidemiologie
• Ätiologie und Pathogenese
• Diagnostik und Differenzialdiagnostik sowie
• medikamentöse und nichtmedikamentöse Interventionsmöglichkeiten der Tumor-assoziierten Fatigue.

Methodische Vorgehensweise

Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literatursuche (Cochrane Library, Embase, Medline) und bezieht Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN, [2]), der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM, [3]) und ein Konsensusstatement der European Association for Palliative Care (EAPC, [4]) ein.

Erscheinungsbild

Die Symptomatik der Tumor-assoziierten Fatigue ist vielschichtig und reicht von Gefühlen der Abgeschlagenheit und mangelnden Energie über Antriebs- und Interesselosigkeit bis zu Konzentrations- und Gedächtnisstörungen. Die empfundenen Störungen und Einschränkungen werden von den Betroffenen sehr unterschiedlich beschrieben und ausgedrückt. Qualitative Studien zeigen, wie individuell die Beschwerdebilder sind und dass kaum eines dem anderen gleicht (5, e1). Typischerweise stehen die Beschwerden in keinem rechten Verhältnis zu vorangehenden Aktivitäten und nach Erholungsphasen oder Schlaf tritt, im Gegensatz zur normalen Müdigkeit und Erschöpfung, häufig keine oder nur geringe Besserung ein (6). Viele Betroffene leiden zusätzlich unter Schmerzen, Schlafstörungen und psychischer Belastung durch Angst und Depression (7–9) (Kasten 1).

Kasten 1

Merkmale der Tumor-assoziierten Fatigue

Von allen Symptomen und Beschwerden, unter denen Krebspatientinnen und -patienten leiden, wie Schmerzen, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit und Übelkeit, werden die der CrF als die am stärksten belastenden empfunden (e2, e3). CrF führt zu verminderter Lebensqualität und schränkt die Leistungsfähigkeit vieler Betroffener deutlich ein (10, e3, e4).

In zahlreichen prospektiven Studien waren Symptome der CrF mit kürzeren Überlebenszeiten und erhöhter Sterblichkeit verbunden (e5, e6). CrF kann zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten, als frühes Zeichen bereits vor der Diagnose, während der Behandlung, lange nach deren Abschluss oder bei rezidivierender beziehungsweise progredienter Erkrankung. Die Symptome der CrF können zeitlich begrenzt sein oder längere Zeit persistieren, in einzelnen Fällen noch Jahre nach Abschluss der Tumortherapie (e7). Je stärker dabei die Beschwerden bereits während der Behandlung sind (Chemo-/Strahlentherapie), umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese auch nach der Therapie wieder auftreten oder weiter bestehen (e8).

Auswirkungen

Je nach Verlauf und Ausprägung reichen die Auswirkungen der CrF von vorübergehender Unpässlichkeit über unzureichende Alltagsbewältigung mit sozialem Rückzug (e9) bis zu Berufs- und Erwerbsunfähigkeit mit persönlichen finanziellen und volkswirtschaftlichen Belastungen (e10, e11). Hiervon sind nicht nur die Patienten allein, sondern auch ihr soziales Umfeld betroffen (e12).

Viele Untersuchungen zeigen, dass Beschwerden und Zeichen der CrF kaum systematisch erfragt werden. Dadurch nehmen Behandlungsteams das Ausmaß der Belastungen und Einschränkungen durch CrF nicht ausreichend wahr und unterschätzen die Behandlungsbedürftigkeit (11, 12). Gründe für eine unzureichende Kommunikation über CrF finden sich sowohl auf Seiten der Betroffenen als auch bei den Behandlern. So sprechen Patienten die Beschwerden nicht an, weil sie nicht als klagsam erscheinen möchten oder sie diese als „zur Krankheit und Therapie gehörend“ betrachten. Auch befürchten sie, dass die Symptome einen Rückfall der Erkrankung bedeuten könnten oder dass die Therapie verzögert werden könnte (e13, e14). Auf Seiten des Behandlungsteams sind mangelnde Zeit und fehlende Kenntnisse zur Diagnostik und zu Behandlungsmöglichkeiten wichtige Hinderungsgründe für eine angemessene Kommunikation (11). Nicht zuletzt führen Vergleiche der Behandler und des sozialen Umfelds mit der (jeweils eigenen) Alltagsmüdigkeit dazu, dass die Beschwerden der Betroffenen relativiert und nicht ausreichend ernst genommen werden (e15, e16).

Prävalenz

Bei der Interpretation epidemiologischer Zahlen zur Tumor-assoziierten Fatigue (CrF) ist zu bedenken, dass CrF zwar durch eine charakteristische Gruppe von Symptomen gekennzeichnet ist, aber keine nosologische Einheit darstellt. In epidemiologischen Studien wird daher die Häufigkeit der CrF mit Hilfe von Selbsteinschätzungsfragebögen untersucht. Als Goldstandard gelten dabei Fragebögen, mit denen die verschiedenen Dimensionen der CrF (somatisch, affektiv und kognitiv) erfasst werden (zum Beispiel mit dem Multidimensional Fatigue Inventory [MFI]) (e17). Da allerdings sehr unterschiedliche Fragebögen eingesetzt werden und die Festlegungen, ab welcher Ausprägung die angegebenen Beschwerden als CrF betrachtet werden, nicht einheitlich sind, schwanken die Ergebnisse zur Prävalenz zum Teil deutlich. In einer aktuellen Längsschnittuntersuchung einer repräsentativen Stichprobe in Deutschland zur CrF wiesen 32 % der Krebspatienten bereits bei stationärer Aufnahme, 40 % bei Entlassung und 36 % ein halbes Jahr darauf deutlich stärkere Müdigkeits- und Erschöpfungssymptome auf als eine gesunde Vergleichsgruppe (gemessen mit MFI, Subskala „generelle Fatigue“) (13). In einer weiteren Untersuchung fanden Kuhnt et al. zwei Jahre nach Abschluss der Erstbehandlung noch bei 48 % der Patienten Zeichen und Beschwerden der CrF, die bei 12 % sehr stark ausgeprägt waren (e18). Diese Häufigkeiten sind mit Ergebnissen aus internationalen Studien vergleichbar (e19–e21).

Ätiologie und Pathogenese

Alle Erklärungsmodelle zur Ursache und Entstehung von Müdigkeits- und Erschöpfungssyndromen gehen von komplexen und multikausalen Vorgängen aus. Bei der CrF können diese durch den Tumor bedingt oder Folge der Therapie sein, aber auch Ausdruck einer genetischen Disposition, begleitender somatischer oder psychischer Erkrankungen, wie auch verhaltens- oder umweltbedingter Faktoren sein (14, 15). Damit ergibt sich eine breite Palette möglicher Ursachen und Einflussfaktoren somatischer, affektiver, kognitiver und psychosozialer Art, die zu der gemeinsamen Endstrecke Tumor-assoziierte Fatigue führen und beim einzelnen Patienten häufig nicht voneinander getrennt werden können. Als zugrunde liegende pathophysiologische Faktoren werden diskutiert:

• Dysregulation inflammatorischer Zytokine (e22–e25)
• Störung hypothalamischer Regelkreise (e26–e28),
• Veränderungen im serotoninergen System des ZNS (e29, e30)
• Störung der zirkadianen Melatoninsekretion und des Schlaf-Wach-Rhythmus (e31–e33) sowie
• Genpolymorphismen für Regulationsproteine der oxidativen Phosphorylierung, der Signaltrans-duktion in B-Zellen, der Expression proinflammatorischer Zytokine und des Katecholaminstoffwechsels (e34–e37).

Bei der häufig stark verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit werden als Ursachen vornehmlich Veränderungen in kortikalen und spinalen Zentren der Sensomotorik (e38) wie auch solche des muskulären Erregungs- und Energiestoffwechsels beschrieben (e39).

Diagnostik

Entsprechend der Leitlinie des NCCN sollte bei allen Patienten während der Behandlung und in der Nachsorge in regelmäßigen Abständen gezielt nach Müdigkeits- und Erschöpfungssymptomen gefragt werden (2). Hierfür wird empfohlen, mit Hilfe einer visuellen Analogskala die Intensität der Beschwerden in der vorangegangenen Woche zu ermitteln (0 = nicht müde, 10 = stärkste Müdigkeit). Eine Intensität von ≥ 4 wird dabei als Schwellenwert für weitere Diagnostik betrachtet. Weiterhin wird empfohlen, mithilfe visueller Analogskalen zu erfragen, wie stark sich die CrF auf verschiedene Lebensbereiche auswirkt. Hier bedeuten Werte von ≥ 5 eine starke und ernst zu nehmende Beeinträchtigung sozialer Funktionen der Betroffenen (e40). Wenn Beschwerden und Zeichen der CrF vorliegen, trifft die weitergehende Diagnostik auf folgende Schwierigkeiten:

• Die Symptomatik der CrF ist unspezifisch, weil sie auch Ausdruck für andere Erkrankungen oder Funktionsstörungen sein kann.
• Die selbsteingeschätzten Beschwerden und Belastungen der Betroffenen definieren das Krankheitsbild.
• Die Betroffenen sehen trotz schwerer Belastung häufig nicht krank aus.
• Die Art und Ausprägung der Beschwerden schwanken von Patient zu Patient und können sich im Laufe der Zeit verändern.
• Es gibt keine verlässlichen Labor- oder Funktionstests für CrF.

Die Komplexität dieser Situation erfordert ein differenziertes Vorgehen, dessen Hauptziel es ist, behandelbare Ursachen und Einflussfaktoren zu identifizieren (Grafik 1).

Grafik 1

Einflussfaktoren und behandelbare Ursachen der CrF (nach [e81]) (aus: Mortimer JE, et al.: Studying cancer-related fatigue: Report of the NCCN Scientific Research Committee. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 1331–9; Reprinted with permission from JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network.).

Die zentrale Rolle in der diagnostischen Vorgehensweise nimmt das anamnestische Gespräch ein. In diesem sollten genau die Art, Ausprägung und der zeitliche Verlauf der Beschwerden erfragt werden und auf mögliche Zusammenhänge mit vegetativen Funktionen geachtet werden wie:

• Schlafverhalten
• soziale und umweltbedingte Faktoren
• Medikationen einschließlich Selbstmedikationen
• Gebrauch von Genuss- und Rauschmitteln
• Vorgeschichte
• körperliche Aktivität.

Des Weiteren sollte erfragt werden, ob die Symptome als neuartig beziehungsweise ungewohnt erlebt werden. Zusammen mit der körperlichen Untersuchung können hierdurch Hinweise für mögliche Ursachen oder beeinflussende Faktoren identifiziert werden (3) (Grafik 2). Lassen sich durch Anamnese, körperlichen Befund und orientierende Basislaboruntersuchung keine möglicherweise zugrundeliegenden Funktionsstörungen eingrenzen, sind weiterführende Labor- und apparative Untersuchungen häufig auch wenig ergiebig. Nach den Leitlinien der DEGAM sind diese daher nur bei eindeutigen Auffälligkeiten in der bis dahin durchgeführten Diagnostik indiziert (3).

Grafik 2

Grundlegende und vertiefende Diagnostik

Eine häufige und wichtige Aufgabe bei der Differenzialdiagnose der CrF ist es, den Zusammenhang mit depressiven Störungen zu klären. In nahezu allen Untersuchungen sind Müdigkeits- und Erschöpfungssymptome mit solchen der Depressivität korreliert (8), was nicht verwundert, weil Ermüdbarkeit und Antriebsmangel zu den Hauptsymptomen depressiver Störungen zählen. Nach den Ergebnissen zweier Studien liegt allerdings nur bei etwa einem Drittel der Betroffenen mit ausgeprägter CrF gleichzeitig eine depressive Störung im Sinne einer „Major Depression“ (DSM-IV) vor (e41, e42). Für die rasche und sensitive Erkennung einer depressiven Störung als mögliche Ursache einer CrF empfiehlt sich in der Praxis der „2-Fragen-Test“ (e43). Wenn beide Fragen mit „Ja“ beantwortet werden, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine depressive Störung vor, die weitergehender Fachdiagnostik bedarf (Kasten 2).

Kasten 2

2-Fragen-Test zur Anamnese einer depressiven Erkrankung

Die Erfahrung im Umgang mit CrF-Patienten zeigt, dass bei vielen keine eindeutige psychosoziale oder somatische Ursache identifiziert werden kann. Dies darf aber nicht dazu führen, dass die Beschwerden von Behandlerseite als nicht „legitim“ abgetan werden. Vielmehr ist es gerade in diesen Situationen wichtig, die Symptome und Belastungen ernst zu nehmen und Gesprächs- und Handlungsbereitschaft zu signalisieren. Oft können Folgekontakte noch nach einigen Wochen oder Monaten zur diagnostischen Klärung beitragen (3).

Therapie

Die Behandlung der CrF muss in den meisten Fällen ohne eindeutig diagnostizierte Ursache, aber in der Kenntnis möglicher Einflussfaktoren geplant werden (Grafik 3). Sie sollte frühzeitig beginnen, um einer möglichen Chronifizierung entgegenzuwirken (e8). Die Behandlung verknüpft verschiedene Behandlungsansätze miteinander und orientiert sich dabei an der individuellen Ausprägung der körperlichen, psychischen und kognitiven Beschwerden, dem Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung, den Vorstellungen der Betroffenen und bezieht das soziale Umfeld der Betroffenen in die Planung der Behandlung ein (e44).

Grafik 3

Therapiealgorithmus (modifiziert nach Radbruch et al [4]); TRH, Thyrotropin-releasing hormone; ESA, Erythropoiesis stimulating agent (aus: Radbruch L, et al.: Fatigue in palliative care patients—an EAPC approach. Palliat Med 2008; 22: 13–32; Mit freundlicher Genehmigung SAGE Publications)

Die zentralen Ziele der Behandlung sind:

• verstärkende Faktoren der CrF zu mindern
• individuelle Hilfen für den Umgang mit den Beschwerden und Belastungen zu geben
• vorhandene Kräfte und Ressourcen zu aktivieren und
• sich gemeinsam um eine, der Vielschichtigkeiten der Situation angemessene, biopsychosoziale Sicht zu bemühen.

Als erster Schritt sollten die Betroffenen eingehend über CrF informiert und beraten werden. Viele Patienten wissen nicht, dass es CrF gibt und verstehen – gerade wenn sie von ihrer Krebserkrankung geheilt sind – nicht, warum sie so erschöpft sind. Zudem erleben sie vielfach Unverständnis für ihre Situation aus ihrem sozialen Umfeld. Bereits das Wissen, dass die Beschwerden „einen Namen haben“ und dass es Möglichkeiten der Behandlung gibt, kann sehr entlastend wirken (e45). Es ist in diesem Zusammenhang auch von Bedeutung, die Patienten darauf hinzuweisen, dass CrF nicht gleichbedeutend mit einer schlechten Prognose sein muss (e46). Ängste können auf diese Weise abgebaut beziehungsweise verhindert werden, wenn die Aufklärung bereits präventiv vor Beginn der Tumortherapie erfolgt (e8).

Alle nachfolgenden Anregungen zu medikamentösen und nichtmedikamentösen Behandlungen der CrF stammen aus randomisierten kontrollierten Studien, deren Zusammenfassungen in Übersichtsarbeiten oder aus Metaanalysen (entsprechend einem Evidenzlevel 1–2 nach Oxford Center Evidence Based Medicine).

Nichtmedikamentöse Behandlungsmöglichkeiten

Nicht-pharmakologische Interventionen bieten viele Möglichkeiten, Beschwerden und Belastungen der CrF zu mindern.

Die Ergebnisse zweier aktueller Metaanalysen und zahlreicher randomisierter kontrollierter Studien erlauben hierfür die Empfehlung spezifischer psychosozialer Interventionen und spezieller Formen körperlichen Trainings (16, 17).

Psychosoziale Interventionen – Zur Verringerung der CrF können vor allem kognitiv-verhaltensbezogene Therapieansätze (16, 17, e47), Psychoedukation beziehungsweise gezielte, themenbezogene Beratung (16, 17) sowie Energiespar- und Aktivitätsmanagement und Methoden zur Stärkung und Förderung der Regeneration (17, e48, e49) eingesetzt werden (Tabelle 1).

Tabelle 1

Nichtmedikamentöse Behandlungen der CrF mit Evidenz aus systematischen Übersichtsarbeiten (SR), Metaanalysen (MA) oder randomisierten kontrollierten Studien (RCT)

Während die Durchführung von (kognitiven) Verhaltenstherapien und achtsamkeitbasierter Stressreduktion (MBSR) in die Hand speziell dafür ausgebildeter Fachkräfte gehört, können die übrigen Interventionen – vorbehaltlich der räumlichen und personellen Voraussetzungen – in den Praxisalltag integriert werden.

Bei der Anleitung zum Aktivitäts- und Energiesparmanagement sollen die Betroffenen lernen, mit ihren Kräften hauszuhalten, beispielsweise nur wichtige Aufgaben selber zu erledigen, rechtzeitig Ruhepausen einzulegen und Zeiten für angenehme Aktivitäten (wie Kinobesuche, sich mit Freunden treffen, Musikhören etc.) einzuplanen.

Psychoedukative Interventionen und themenzentrierte Beratung sind wichtige Elemente eines supportiven Behandlungskonzeptes. Als besonders geeignet haben sich gezielte kognitiv-verhaltenstherapeutische Ansätze erwiesen (17, e47). Bei diesen ist das Ziel, die Zusammenhänge zwischen körperlichen Beschwerden, ihrer Bewertung (beispielsweise „unangenehm“ versus „katastrophal“), daraus resultierender emotionaler Befindlichkeit (beispielsweise „Sorge“ versus „Verzweiflung“) und Verhaltensweisen deutlich zu machen. Die Betroffenen sollen erkennen, dass durch eine angemessene Bewertung der Situation die Lebensqualität positiv beeinflusst werden kann. Mit kognitiven Verhaltenstherapien und MBSR lassen sich auch die mit CrF häufig einhergehenden Hyper- und Insomnien beeinflussen (2). Darüber hinaus werden auch Hilfestellungen für die Verarbeitung der Krankheit und deren Behandlungsfolgen sowie für den Umgang mit psychischem Dysstress durch Angst, Stimmungsschwankungen etc. vermittelt.

Körperliches Training – Ausdauer- und Krafttrainingsprogramme beugen dem Teufelskreis aus Bewegungsmangel, Verlust an Kondition und rascher Erschöpfung vor und können allen Patienten mit CrF empfohlen werden (18, e50), solange keine Kontraindikationen bestehen (Kasten 3). Die Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention und die Deutsche Krebsgesellschaft haben Richtlinien für die Gestaltung von Trainings- und Sportprogrammen für Tumorpatienten veröffentlicht (19).

Kasten 3

Kontraindikationen für Sport bei Tumorpatienten

Idealerweise findet ein medizinisches Aufbautraining mehrmals pro Woche statt, mit täglichen Übungen zur Ausdauer und zweimal wöchentlichen Krafttrainingseinheiten. Die Übungen sollten sich jeweils über 30–45 Minuten pro Trainingseinheit erstrecken (20) (Kasten 4). Der Umsetzung eines solchen Idealplans für ein (lebenslanges) körperliches Training stehen aus Patientensicht zahlreiche Hinderungsgründe wie körperliche Einschränkungen, fehlendes Interesse oder vermeintlicher Mangel an Gelegenheiten entgegen (e51). Diese Hinderungsgründe gilt es, durch das fachkundige Gespräch aufzuspüren und durch gezielte Beratung oder kognitiv-verhaltenstherapeutische Ansätze zu überwinden, so dass das körperliche Training regelmäßiger Teil der Alltagsaktivitäten wird. Dabei hilft es, die Neigungen der Patienten bezüglich der verschiedenen Sportarten zu berücksichtigen sowie Intensität und Dauer der Trainingseinheiten an die Möglichkeiten der Patienten und die jeweilige Krankheitssituation anzupassen und über vier bis sechs Wochen langsam zu steigern (21). Die Belastungsintensität in der Endstufe sollte 70–80 % der maximalen Belastbarkeit (maximaler Puls beziehungsweise maximale Kraft) nicht überschreiten. Während Krafttraining möglichst in Einrichtungen mit physiotherapeutischer oder ärztlicher Betreuung stattfinden sollte, kann die Durchführung eines moderaten Ausdauertrainings auch im Praxisalltag angeleitet werden. Für ein effektives Training sollte die Intensität bei einem Puls von 70–80 % der maximalen Herzfrequenz liegen. Ein Leitsatz hierfür ist: „laufen ohne zu schnaufen“ (22).

Kasten 4

Berechnung der maximalen Herzfrequenz nach Lagerstrøm

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten

Zur Behandlung der CrF werden Medikamente mit sehr unterschiedlichen Wirkprinzipien, zum Beispiel psychostimulierende Medikamente, Phytotherapeutika, Wachstumsfaktoren, Kortikosteroide und Antidepressiva eingesetzt. Interventionsstudien mit Antidepressiva haben bislang keine Verbesserung der CrF gezeigt (e52). Daher stellen Antidepressiva nur bei klarer Abgrenzung beziehungsweise Diagnose einer depressiven Störung eine Behandlungsmöglichkeit dar.

Im Folgenden wird nur auf Therapien Bezug genommen, die in randomisierten kontrollierten Studien auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden (entsprechend Evidenzlevel 1–2 nach Oxford Center Evidence Based Medicine) (Tabelle 2).

Tabelle 2

Randomisiert kontrollierte, doppelt verblindete medikamentöse Interventionsstudien mit CrF als primärem Endpunkt und nachgewiesener Wirkung

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren – Mit der Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (Erythropoiesis Stimulating Agents [ESA]) kann CrF bei anämischen Patienten während der Chemotherapie gemindert werden (e53). Der zu erwartende Behandlungseffekt ist auf nur wenige Patienten begrenzt, weil die Mehrzahl der Betroffenen mit CrF keine Anämie hat (e52, e54, e55). Da die Ergebnisse einer Metaanalyse individueller Patientendaten eine Zunahme der Sterblichkeit nahelegen, wenn ESA während der Chemotherapie gegeben werden, und ESA die Häufigkeit thrombotischer und thromboembolischer Ereignisse erhöhen (e56), ist eine kritische Abwägung des Nutzens und der Risiken einer Therapie der CrF mit ESA unbedingt erforderlich (e57).

Psychostimulierende Medikamente – Die Psychostimulanzien Methylphenidat (MP) und Modafinil (MF) können CrF verringern (23–25). Der Einsatz beider Medikamente ist in Deutschland allerdings zurzeit nur „Off-label“ oder innerhalb von Studien möglich. Sie können insbesondere bei Patienten mit schwerer CrF, bei denen andere Behandlungen nicht zu befriedigendem Erfolg führen, hilfreich sein. Allerdings müssen Gegenanzeigen, wie zum Beispiel schlecht eingestellte arterielle Hypertonie, symptomatische koronare Herzkreislauferkrankungen, Arrhythmien oder Krampfleiden bei Methylphenidat oder Psychosen und schwere affektive Störungen bei Modafinil beachtet werden.

Methylphenidat reduzierte mäßig bis schwere CrF signifikant besser als Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenen Prostatakarzinomen (e58) und gynäkologischen Tumoren (e59) (Tabelle 2). Nach den Ergebnissen einer retrospektiven Untersuchung von Studiendaten scheint die Wirksamkeit besser zu sein bei stark ausgeprägter CrF, bei Eintritt der Wirkung innerhalb der ersten Behandlungstage und bei Verwendung der D-(+)-Form von Methylphenidat (e60).

Nach den Ergebnissen einer aktuellen Studie ist die Wirksamkeit von Modafinil auf schwere Ausprägungen der CrF begrenzt (e61) (Tabelle 2). Die European Medicine Agency (EMA) hat jedoch im vergangenen Jahr den Einsatz von Modafinil wegen des Auftretens schwerer psychiatrischer Symptome und kutaner Reaktionen (Erythema multiforme/Steven-Johnson Syndrom) auf die Therapie von Erwachsenen mit exzessiver Schläfrigkeit begrenzt.

Kortikosteroide – Kortikosteroide können in palliativmedizinischen Behandlungssituationen kurzfristige CrF-mindernde und aktivitätssteigernde Wirkungen haben (e62). Daher empfehlen das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und die European Association for Palliative Care (EAPC), in diesen Behandlungssituationen Kortikosteroide in Erwägung zu ziehen, allerdings nur für eine begrenzte Zeit, da ein längerdauernder Einsatz durch steroidinduzierte Myopathien CrF verschlechtern kann (2, 4).

Thyreoliberin – Ergebnisse einer ersten randomisierten Studie legen nahe, dass die intravenöse Gabe von Thyreoliberin (Thyrotropin-releasing Hormon, [TRH]) eine sichere und wirksame Behandlungsmöglichkeit der CrF sein könnte (e63). TRH führte in dieser Studie zu einer wenige Stunden nach der Behandlung einsetzenden und mehrere Tage anhaltenden Besserung der Erschöpfungssymptomatik (Tabelle 2). In Deutschland sind TRH-Präparate allerdings nicht für therapeutische, sondern nur für diagnostische Zwecke zugelassen.

Phytotherapeutika – Ginseng gilt als traditionelles Mittel gegen Erschöpfungszustände aller Art (e64). Untersucht wurde amerikanischer Ginseng, Panax quinquefolius (e65) und asiatischer Ginseng, Panax ginseng C.A. Meyer (e66). Die Ergebnisse der Studien lassen die vorläufige Schlussfolgerung zu, dass sowohl P. quinquefolius als auch P. ginseng CrF wirksam mindern können (Tabelle 2). In Deutschland sind Präparate aus Panax ginseng als Medikamente gegen Erschöpfungszustände zugelassen (e67).

Für die Wirksamkeit von Guarana (Paullinia cupana) gibt es erste Hinweise aus einer randomisierten Studie, in der Guarana bei Brustkrebspatientinnen CrF während der Chemotherapie verbesserte (e68) (Tabelle 2). Der Hauptwirkstoff von Guarana ist Koffein und die in der genannten Studie eingesetzte Menge Guarana enthält etwa soviel Koffein, wie zwei Tassen starken Kaffees, es soll allerdings langsamer freigesetzt werden, als Koffein aus Kaffee (e69).

Interessenkonflikt

Prof. Weis erhielt Honorare für Vorträge bei pharmagesponserten Symposien von Novartis, Roche, Astra Zeneca und Ipsen

PD Rüffer hat Aktien von Sanofi Aventis und nimmt Beratertätigkeiten für Hexal war.

PD Dimeo erhielt Erstattung für Reise- und Übernachtungskosten von Chugai und Amgen. Des Weiteren erhielt er Honorare für Vorträge von Pfizer, Amgen und Chugai. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Pfizer.

Dr. Horneber erhielt Vortragshonorare von Novartis

Dr. Fischer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 13. 9. 2011, revidierte Fassung angenommen: 5. 12. 2011

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Markus Horneber
Medizinische Klinik 5
Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie
Klinikum Nürnberg
Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1
90419 Nürnberg

Summary

Cancer-Related Fatigue: Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment

Background: Many cancer patients suffer from cancer-related fatigue (CRF) both during and after their treatment. CRF can arise at any point in the course of the disease and can be either self-limited or persistent, sometimes for years. It gives rise to a vicious circle of impaired physical performance, avoidance of exertion, inactivity, inadequate physical recovery, helplessness, and depressed mood. Its hallmarks are tiredness, exhaustion, and lack of energy; it can impair performance so severely that the patient is unable to work. It is associated with increased mortality. Cancer patients are hardly ever systematically asked about the symptoms and signs of CRF. The stress and impairments that it produces are often inadequately appreciated, and the opportunities for treatment often neglected.

Method: Selective review of the pertinent literature, including published guidelines from Germany and abroad.

Results: The pathogenesis of CRF is complex, involving an interaction of somatic, emotional, cognitive, and psychosocial factors, with a highly variable pattern of clinical expression. Clinical history-taking plays a key role in diagnostic assessment. Depressive disorders must be considered in the differential diagnosis. Many randomized trials and meta-analyses have documented the efficacy of pharmacological and non-pharmacological treatments for CRF.

Conclusion: Cancer-related fatigue is a serious problem that impairs patients physically, mentally, and socially. Physicians need to know how to recognize and treat it.

Zitierweise
Horneber M, Fischer I, Dimeo F, Rüffer JU, Weis J: Cancer-related fatigue: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(9): 161–72. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0161

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0912

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

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