ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2012Clopidogrel: Dosierung in Abhängigkeit vom Genotyp?

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Clopidogrel: Dosierung in Abhängigkeit vom Genotyp?

Dtsch Arztebl 2012; 109(10): A-487 / B-419 / C-415

Heinzl, Susanne

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Der Thrombozytenfunktionshemmer Clopidogrel ist ein Prodrug und wird nach Einnahme in einen aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Bei eingeschränkt oder nicht funktionsfähigem Zytochrom-P-450-2C19 (CYP2C19; ein oder zwei Loss-of-Function-Allele: CYP2C19*2) ist diese Umwandlung vermindert. Etwa 30 % der Bevölkerung haben Loss-of-function-Allele. In der randomisierten ELEVATE-TIMI-56-Studie wurde bei 333 genotypisierten Patienten untersucht, ob höhere Clopidogrel-Dosen bei Loss-of-Function-Allelen (Carriern) die Thrombozytenfunktion ähnlich wie eine Standarddosis bei normaler Enzymausstattung (Nicht-Carriern) hemmen können. In der Studie erhielten Nicht-Carrier (n = 247) täglich 75 oder 150 mg Clopidogrel, Carrier (n = 86) 75 mg, 150 mg, 225 mg oder 300 mg über jeweils zwei Wochen. Primärer Endpunkt war die Plättchenreaktivität, die jeweils am Ende einer zweiwöchigen Dosisstufe bestimmt wurde.

Durch eine Verdreifachung der Clopidogrel-Dosis auf 225 mg/Tag konnte bei heterozygoten Allelträgern eine ähnliche Hemmung der Thrombozytenfunktion erreicht werden wie mit der Standarddosis von 75 mg bei Nicht-Carriern. Bei den wenigen homozygoten Allelträgern in der Studie (n = 5) wurde die Thrombozytenfunktion selbst mit 300 mg Clopidogrel nicht vergleichbar gut gehemmt wie mit der Standarddosis bei Nicht-Carriern. Klinische Endpunkte wurden zwar beschrieben, allerdings war die Studie nicht dafür ausgelegt, Unterschiede in den klinischen Ereignisraten nachweisen zu können. Insgesamt wurden auch die höheren Clopidogrel-Tagesdosen gut vertragen.

Fazit: ELEVATE-TMI 56 ist nach Meinung von Prof. Dr. rer. nat. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, eine interessante mechanistische Studie bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Allerdings seien bei elektiver Koronarintervention mit modernen Stents ischämische Ereignisse selbst unter der Standarddosis von Clopidogrel (75 mg/Tag) inzwischen selten. Daher sei unklar, ob das Konzept einer individualisierten Therapie mit ADP-Rezeptorantagonisten in Kombination mit ASS noch zu einer klinisch signifikanten Verminderung von Ereignissen bei elektiver Intervention beitragen könne. Beim akuten Koronarsyndrom fehlen nach Meinung von Trenk bisher klinische Endpunktstudien, die zeigen, dass mit einer genotypabhängigen Dosierung von Clopidogrel ischämische Ereignisse vergleichbar wie durch Prasugrel oder Ticagrelor ohne zusätzliche Labortests reduziert werden können. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Mega JL, et al.: Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 2011; 206: 2221–8. MEDLINE

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