ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2012Genomprojekt „PedBrainTumor“: Wenn Chromosomen „explodieren“

MEDIZINREPORT

Genomprojekt „PedBrainTumor“: Wenn Chromosomen „explodieren“

Dtsch Arztebl 2012; 109(11): A-533 / B-458 / C-454

Bördlein, Ingeborg

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Foto: EMBL/P. Riedinger
Foto: EMBL/P. Riedinger

Eine Veränderung im Gen für das Protein p53, dem „Wächter des Genoms“, führt zu einer plötzlichen Umlagerung großer Teile des Erbguts. Diese Explosion begünstigt offenbar die Karzinogenese, wie bei Hirntumoren von Kindern gezeigt wurde.

Es ist die sprichwörtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Weltweit sequenzieren Wissenschaftler innerhalb des Internationalen Krebsgenom-Konsortiums die Genome von Tumoren und gesunder Kontroll-DNA derselben Patienten (zum Beispiel aus Blutzellen), um im Vergleich tumorcharakteristische Genveränderungen der 50 weltweit wichtigsten Krebsarten herauszufinden. Auch nach Veränderungen im Transkriptom, das heißt der Summe aller abgelesenen und schließlich in Eiweiße übersetzten Gene sowie auf epigenetischer Ebene wird gefahndet.

Heidelberger Forscher haben kindliche Hirntumoren in den Fokus genommen. Im Rahmen des Forschungsprojekts „PedBrainTumor“ sequenzieren sie das Erbgut der Medulloblastome, dem häufigsten bösartigen Hirntumor in dieser Altersgruppe, sowie gutartiger Astrozytome. Daneben waren die Heidelberger Wissenschaftler aber auch an der Entschlüsselung der Erbinformation bösartiger Astrozytome, der Glioblastome, beteiligt.

Hirntumoren bei Kindern seien zwar selten, sagte der Molekulargenetiker und Kinderarzt Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Pfister kürzlich bei einer Veranstaltung im Deutschen Krebsforschungszentrum, aber nach den Verkehrsunfällen seien sie die zweithäufigste Todesursache. Die Mortalitätsrate habe in den letzten Jahrzehnten anders als bei den Leukämien und Lymphomen nicht im selben Maße reduziert werden können. Die Herkulesaufgabe des Krebsgenomprojekts, nämlich das Erbgut von 500 Kindern mit Hirntumoren im Tumorgewebe und im Blut als Kontrolle zu analysieren, hat nun erste Ergebnisse erbracht, die jetzt in „Cell“ (Cell, January 19, 2012, DOI: 10.1016/j.cell.2011.12.013.) publiziert worden sind.

Das Medulloblastom ist ein hochgradig maligner Tumor des Kleinhirns. Jedes dritte Kind stirbt innerhalb von fünf Jahren. An diesem Tumor haben die Heidelberger Wissenschaftler nun ein anderes Modell der Krebsentstehung gefunden, als das bisher gängige „Multiple Hit Modell“. Dies geht davon aus, dass im Laufe der Zeit in der Ursprungszelle kontinuierlich genetische Mutationen angehäuft werden, bis die DNA in der Zelle dann irgendwann so verändert ist, dass sie einen Proliferationsvorteil hat und beginnt, sich ungehemmt zu vermehren.

Das Alternativmodell sieht so aus: Nur ein einzeitiges „katastrophales Ereignis“ in der Ursprungszelle genügt, um einzelne Chromosomen „explodieren“ zu lassen. Die Forscher bezeichnen dies als Chromothripsis. Einzelne Chromosomen werden in zahlreiche sehr kleine Genabschnitte zerhäckselt und dann wieder wahllos zu neuen Chromosomen zusammengefügt. Dieses katastrophale Ereignis wurde erst kürzlich beschrieben und wird für zwei bis drei Prozent aller Krebserkrankungen verantwortlich gemacht. Offensichtlich auch für das SHH(Sonic Hedgehog)-Medulloblastom, eine biologisch gut unterscheidbare Form dieser kindlichen Hirntumoren. Das beweisen die Erbgutanalysen der Heidelberger Forscher: Sie untersuchten das Erbgut von 100 Medulloblastomen und fanden bei 13 das Chromosomenchaos, elf davon stammten aus der Gruppe der SHH-Medulloblastome.

Zwei charakteristische Muster im Tumorgenom haben die Heidelberger Forscher gefunden:

  • In einem einzelnen Chromosom kommt es unter Steuerung eines Treiberonkogens zur vielfachen Amplifikation von einzelnen, in separaten Minichromosomen zusammengefügten DNA-Abschnitten.
  • In anderen Chromosomen zeigten sich ständig alternierende Kopiezahlzustände mit teilweise mehr als 100 Bruchpunkten pro Chromosom. Die Forscher sprechen von Shattering.

Verantwortlich für das explosionsartige fatale Geschehen ist wohl ein ererbter Defekt im Protein p53, dem „Wächter des Genoms“. Denn unter den elf Proben wiesen zehn eine p53-Mutation auf; bis auf eine lagen sie auch in der Keimbahn-DNA vor, mit welcher alle Zellen des Körpers ausgestattet sind, also auch die gesunden. Somit folgern die Forscher, dass eine p53-Mutation die Zelle offensichtlich für die Chromothripsis empfänglich macht.

Diese Ergebnisse seien klinisch von eminenter Bedeutung, erklärte Pfister: „Wenn wir einen Patienten im Alter von acht bis zwölf Jahren haben, der ein SHH-Medulloblastom hat, sollten wir auch auf eine erbliche p53-Mutation testen. Liegt diese Erbkrankheit vor, haben die Betroffenen ein nahezu 100-prozentiges Krebsrisiko bis zum 60. Lebensjahr.“ Mit einer engmaschigen Überwachung – zum Beispiel mittels einer halbjährlichen Ganzkörper-MRT-Untersuchung, könne man ihnen die Chance auf eine Früherkennung und auf bessere Überlebenschancen eröffnen.

Eine weitere wichtige klinische Implikation ist Pfister zufolge, dass bei Patienten mit einem SHH-Medulloblastom und erblichem p53-Defekt Vorsicht mit DNA-schädigender Chemo- oder Radiotherapie geboten sei, denn therapiebedingte DNA-Schädigungen könnten zu weiteren Krebserkrankungen führen.

Epigenetische Mutationen beim Glioblastom

Fündig wurden die Heidelberger Forscher zusammen mit kanadischen Kollegen auch bei Kindern mit Glioblastomen. Diese hochaggressiven Formen machen fünf Prozent aller kindlichen Hirntumoren aus. Sie entstehen de novo, haben also keine Vorläuferläsionen, und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt weniger als 20 Prozent. Histopathologisch sind die kindlichen Glioblastome nicht von denen Erwachsener zu unterscheiden, identisch ist auch die schlechte Prognose.

Doch liegen wohl sehr unterschiedliche genetische Aberrationen vor, das heißt, es müsse sich um biologisch komplett unterschiedliche Tumorentitäten handeln, so die Vermutung. Die Heidelberger Wissenschaftler haben nun Hinweise dafür, dass es sich bei der kindlichen Form um eine epigenetische Erkrankung handeln könnte. Sie haben das Erbgut von 48 Kindern mit einem Glioblastom analysiert. Fast in der Hälfte der Fälle (45 Prozent) haben sie Mutationen in einem Proteinkomplex der drei Gene ATXR, DAXX und H3.3 gefunden.

Dazu Pfister: „Am interessantesten war für uns die replikationsunabhängige Histon-Variante H3.3“, ein Histon-Gen. Histone sind wichtige Eiweißmoleküle, um die DNA im Zellkern zu organisieren, indem sie sie gleichsam „verpacken“. Sie sind aber nicht nur „Verpackungsproteine“, sondern steuern auch die Genaktivität.

Histone gelten also entwicklungsgenetisch als hochkonserviert, und bislang seien keine Mutationen bekannt, weder im Krebs noch bei anderen Erkrankungen, sagte Pfister. So sei man bisher davon ausgegangen, dass diese gar nicht mutiert werden können. Häufiger bei Krebs sind allerdings Mutationen in nachgelagerten Genen beschrieben, welche die Histon-Gene epigenetisch modifizieren.

Histon-Mutationen spezifisch für hochaggressive Formen

Histon-Mutationen wurden nun in einer Kohorte von fast 800 Gliomen verschiedener Malignitätsgrade und Altersstufen tatsächlich nur bei Kindern und jungen Erwachsenen gefunden, und zwar ausschließlich bei den hochaggressiven Formen. So folgern die Forscher, dass diese Mutationen sehr spezifisch für die hochaggressiven Glioblastome in dieser Altersgruppe sind. Zudem fanden die Forscher verlängerte Chromosomenendstücke in den Tumoren mit Histon-Modifikationen.

Die verlängerten Telomere in den Tumoren mit Histon-Mutationen weisen darauf hin, dass diese Krebszellen einen Überlebensvorteil haben. Diese neuen Erkenntnisse erlauben Pfister zufolge nun eine differenziertere molekulare Klassifikation von Glioblastomen und eventuell die Möglichkeit eines gezielten Eingriffs in die nachgelagerten Signalkaskaden. Dieser Ansatz wird derzeit im Mausmodell getestet.

Ingeborg Bördlein

Funktion von p53

Menschen mit ererbten Defekten im Gen für das Protein p53 durchleben oft eine jahrzehntelange Leidensgeschichte: Häufig erkranken sie im Laufe ihres Lebens an mehreren verschiedenen Krebsarten. Ihnen mangelt es an intaktem p53, dem „Wächter des Genoms“. Dieses Protein hält nach Erbgutschädigung die Zellteilung auf, so dass die Zelle Zeit gewinnt, die DNA-Defekte zu reparieren. Sind die Schäden irreparabel, so sorgt p53 dafür, dass der Zelltod (Apoptose) eingeleitet wird.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Deutsches Ärzteblatt plus
zum Thema

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema