MEDIZINREPORT

Neurodegenerative Erkrankungen: Gemeinsamkeiten mit Prionen

Dtsch Arztebl 2012; 109(12): A-585 / B-508 / C-504

Siegmund-Schultze, Nicola

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Neurodegenerative Erkrankungen gelten als nicht übertragbar. Neue Daten weisen darauf hin, dass die auslösenden Proteine sich ähnlich vermehren und ausbreiten wie Prionen. Das könnte weitreichende Folgen für Medizin und Forschung haben.

Neurofibrillenbündel (grün) im Zytoplasma (blau) einer Nervenzelle von Hirngewebe eines Alzheimerpatienten (elektronenmikroskopische kolorierte Aufnahme). Foto: Thomas Deerinck/SPL/Agentur Focus
Neurofibrillenbündel (grün) im Zytoplasma (blau) einer Nervenzelle von Hirngewebe eines Alzheimerpatienten (elektronenmikroskopische kolorierte Aufnahme). Foto: Thomas Deerinck/SPL/Agentur Focus

Proliferation eines infektiösen Agens und Krankheitsübertragung ohne Nukleinsäure, nur durch Wechselwirkungen zwischen Proteinen: Die Prionen-Hypothese, die Prof. Dr. med. Stanley Prusiner Anfang der Achtzigerjahre aufgestellt hatte, war damals höchst umstritten, geradezu ketzerisch. Inzwischen gilt die Existenz von Prionen (proteinaceous infectious agents) als belegt. Prusiner hat 1997 den Medizinnobelpreis für seine Entdeckungen erhalten Er arbeitet noch immer an der University of California in San Francisco.

„Das war die erste Revolution“, sagte Prusiner bei einem Symposium der Ipsen-Foundation zum Thema „Proteopathic seeds and neurogenerative disorders“ in Paris. Seither gilt: Die Creutzfeld-Jakob-Krankheit (CJK), die familiäre tödliche Insomnie, Kuru oder das erbliche Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom – diese Krankheiten entstehen, wenn sich Proteine durch Änderung ihrer Sekundärstruktur von normalen in pathogene Eiweißmoleküle umwandeln, in Nachbarproteinen dieselbe Änderung hervorrufen („Replikation“) und sich schließlich zu zellschädigenden Aggregaten zusammenlagern.

Prionenerkrankungen sind übertragbar, innerhalb einer Spezies eher als über Speziesgrenzen hinweg. Dennoch trat Mitte der 90er Jahre eine Variante der CJK als Zoonose auf: BSE-verseuchtes Fleisch, das Prionen (PrPSc) enthielt, war der Auslöser (1, 2).

Nun sei die Zeit der zweiten Revolution gekommen, meint Prusiner: „Das Spektrum der bislang bekannten Prionerkrankungen beim Menschen erweitert sich um viele, vielleicht sogar alle neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen.“

Posttranslationale Konformationsänderungen von Eiweißmolekülen – spontan ausgelöst, durch Umwelt- oder genetische Faktoren begünstigt – führen zur Bildung unlöslicher Aggregate: Bei M. Alzheimer kommt das Aβ-Amyloid, ein Spaltprodukt des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), in falsche Form, ebenso das Tau-Protein. Auch bei erblichen Formen der frontotemporalen Demenz, wie Pick-Krankheit, und bei traumatischen Enzephalopathien, etwa der Dementia pugilistica, wirken anomal aggregierte Tau-Proteine pathogenetisch. Im histologischen Präparat sind sie als Neurofibrillenbündel sichtbar (Abbildung). Bei M. Parkinson und der Lewy-Körperkrankheit ist es das α-Synuklein, bei der familiären amyotrophen Lateralsklerose das durch Genmutation veränderte Enzym Superoxiddismutase 1.

Keine Alzheimer-Epidemien

Neurodegenerative Erkrankungen gelten als nicht infektiös: Bislang sind keine Alzheimer- oder Parkinson-Epidemien bekanntgeworden, enger Kontakt zwischen Patienten und Ärzten oder Pflegenden führt nicht zur Übertragung der Krankheit. „Dennoch deuten aktuelle Untersuchungsergebnisse, vor allem aus den letzten fünf Jahren, darauf hin, dass sich die für die Pathogenese neurogenerativer Erkrankungen relevanten Proteine auf ähnliche Weise vermehren und ausbreiten wie Prionen“, so Prof. Mathias Jucker vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung an der Universität Tübingen, bei der Einführung in die Tagung. Unter den experimentellen Bedingungen des Laborversuchs sind Amyloidosen, Tauo- und Synukleinopathien auf gesunde Tiere übertragbar.

Wie die sogenannten „seeds“ entstehen, Oligomere der entsprechenden Proteine, die die Kaskade von Aggregation und Ablagerung anstoßen, erläuterte Prof. Dr. med. Claudio Soto, Neurologe an der University of Texas Medical School in Houston, Texas, modellhaft für Amyloidosen: Ein normales Aβ-Amyloid ändert seine räumliche Form durch Erhöhung des β-Faltblattanteils. Die Fehlfaltung macht das Molekül starrer und begünstigt eine entsprechende Konformationsänderung in Nachbarproteinen. Sie lagern sich an. Nach einer oft Jahre oder Dekaden dauernden Prodromalphase erreichen die Oligomere eine kritische Masse: Diese „seeds“ beschleunigen den Anlagerungsprozess (Elongationsphase), es bilden sich größere, unlösliche Aggregate. Eine Kaskade, die ein lang bestehendes Gleichgewicht zugunsten fehlgefalteter Proteine verschiebt. Und solche Aggregate sind mobil. In Tiermodellen für Synukleinopathien finde man die ersten Ablagerungen von α-Synukleinen in neuronalen Axonen, vermutlich wegen einer hohen Dichte des Proteins in präsynpatischen Membranen, berichtete Prof. Dr. med. Virgina Lee, University of Pennsylvania School of Medicine in Philadelphia. Präformierte Synuklein-Aggregate werden von Neuronen gesunder Wildtyp-Mäuse aufgenommen und antero- oder retrograd über die Länge des Neurons transportiert. Über den synaptischen Spalt können die Aggregate in Nachbarzellen gelangen, ähnlich wie dies im Tiermodell für Tau-Proteine gezeigt worden ist: Ausgehend von Ablagerungen im entorhinalen Cortex breiteten sich diese bis zu Hippocampus und Neocortex aus (3). Als Mechanismen werden Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen Membranen von Nachbarzellen vermutet, außerdem Exo- und Endozytose. Für β-Amyloide ging man lange davon aus, dass sie nicht aus Zellen herausgelangen. Wie bei Prionerkrankungen also können Tau-, Amyloid- oder α-Synuklein-Aggregate von der Peripherie aus das Gehirn befallen. Jucker berichtete über Experimente mit gesunden, jungen Mäusen, die im höheren Lebensalter Alzheimertypische Veränderungen entwickeln, weil sie das Gen für humanes APP23 exprimieren. Jungen Tieren wurden kleine Mengen Hirnextrakt von alten, transgenen Mäusen ins Peritoneum injiziert. Sieben Monate später hatten alle Tiere eine deutliche β-Amyloidose im Gehirn, nicht aber Kontrolltiere, die Pufferlösung oder Hirnextrakt von Wildtyp-Mäusen erhalten hatten (4).

Monozyten als Transporter

Monozyten könnten als Transporter für die pathogenen Amyloide fungieren, sagte Jucker. Frühere Studien hatten ergeben, dass Hirnextrakt von Patienten, ins Gehirn transgener Mäuse injiziert, die Tiere erkranken ließ.

Soto stellte auch noch unpublizierte Daten zur Amyloidose-Übertragung über einen bislang kaum erforschten Weg vor: Blut. Jungen, transgenen Mäusen, die humanes APP und mutiertes Präsenilin 1 exprimierten, wurde Blut von ebenfalls transgenen, älteren Tieren infundiert oder von Wildtyp-Mäusen zur Kontrolle. Neun Monate nach zwei Infusionen fand man massive β-Amyloid-Plaques im Hirn von Tieren der Verumgruppe. Anders als bei den Kontrollen trat bei diesen Mäusen ein deutlicher Verlust des räumlichen Gedächtnisses auf. Es gab eine Art Dosis-Wirkungs-Beziehung: Je mehr Bluttransfusionen, desto stärker die Plaqueentwicklung. Den histologischen Veränderungen in Hippocampus und frontalem Cortex ließ sich durch einen Blutaustausch vorbeugen.

Wie bei Prionen klappt offenbar die Anregung zur Fehlfaltung zwischen Molekülen umso besser, je ähnlicher sie sich sind. Vermutet wird aber auch ein „cross-seeding“: Proteine mit einigen Unterschieden in der Aminosäuresequenz können sich wechselseitig in pathologische Form bringen. So können Aβ-Amyloide und Prionproteine gegenseitig ihre Akkumulation fördern, wie Soto und Kollegen herausfanden (5). Auch zwischen α-Synuklein, β-Amyloid und Tau-Proteinen gibt es pathologisch relevante Interaktionen. Mitochondrien-Dysfunktionen, zum Beispiel bei M. Alzheimer, sind möglicherweise eine Folge von Aggregatbildungen (6).

„Insgesamt haben Studien der letzten Jahre ergeben, dass fehlgefaltete Proteine, die Morbus Alzheimer oder Parkinson zum Beispiel auslösen, normalgefaltete Proteine ebenfalls in schlechte Form bringen“, erläuterte Soto. Zusätzlich gebe es Transmissionen von Zelle zu Zelle und in Laborversuchen von Tier zu Tier. „Natürlich haben wir die tierexperimentellen Studien zur Übertragung von β-Amyloiden durch Blut im Hinblick darauf gemacht, dass Blut ein für den Menschen wichtiger Transmissionsweg wäre“, sagte Soto im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. „Bislang aber haben sich fehlgefaltete β-Amyloide im Blut des Menschen nicht nachweisen lassen.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1212

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. em. Konrad Beyreuther, Universität Heidelberg

Welche Fragen ergeben sich aus den neueren Daten zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen?

Foto: privat/NAR
Foto: privat/NAR

Beyreuther: Wichtig ist die Frage nach dem „Kristallisationskeim“: Wodurch wird die Eiweißpathologie ausgelöst? Gibt es krankheitsfördernde Substanzen in der Umwelt oder protektive? Die Alzheimer-Erkrankung beginnt mit intrazellulären Ablagerungen von β-Amyloiden, im weiteren Verlauf reichern sich Neurofibrillenbündel aus Tau-Proteinen an, gefolgt von der Synukleinopathie. Wenn sich diese Prozesse wechselseitig beeinflussen, wie nun vermutet, wird die Krankheitsentwicklung extrem komplex.

Die Erkrankungen haben offenbar Gemeinsamkeiten mit Prionen. Hat das Bedeutung für den Gesundheitsschutz?

Beyreuther: Nur die Tierexperimente weisen auf eine potenzielle Infektiösität erkrankter Gewebe hin. Dennoch sollten möglicherweise kontaminierte chirurgische Instrumente vor dem Kontakt mit Hirngewebe anderer Patienten speziell dekontaminiert werden.

Und wenn es Hinweise auf eine Übertragbarkeit von Amyloidosen über den Blutweg bei Menschen gäbe?

Beyreuther: Noch gibt es solche Hinweise nicht. Würde sich aber herausstellen, dass Proteine, die klassische neurodegenerative Erkrankungen auslösen wie M. Alzheimer oder Parkinson, ähnlich infektiös sind wie manche Prionen, müsste man dies eventuell bei Vorsichtsmaßnahmen für Blut-, Organ- und Gewebespenden berücksichtigen und die Sicherheitsstufen in der Forschung erhöhen. Bei Transfusionen wäre ein gewisser Abgleich von Spender- und Empfängeralter denkbar.

1.
Collinge J: Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular
basis. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 519–20. CrossRef MEDLINE
2.
Collinge J: The risk of prion zoonoses.
Science 2012; 335: 411–3. CrossRef MEDLINE
3.
Liu L, Drouet V, Wu JW et al.: Trans-synaptic spread of Tau pathology in vivo. PLoS One 2012; 7: e3102. MEDLINE
4.
Eisele YS, Obermüller U, Heilbronner G: peripherally applied Aβ-containing inoculates induce cerebral β-amyloidosis.
Science 2010; 330: 980–2. CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Morales R, Estrada LD, Diaz-Espinosa R et al.: Molecular cross talk between misfolded proteins in animal models of Alzheime’s and prion diseases. J Neurosci 2010; 30: 4528–35. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Grübler B: Alzheimer-Demenz: Die Forschung steht unter Druck. Dtsch Arztebl 2012; 109(1–2): 26–8. VOLLTEXT
1.Collinge J: Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular
basis. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 519–20. CrossRef MEDLINE
2.Collinge J: The risk of prion zoonoses.
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6.Grübler B: Alzheimer-Demenz: Die Forschung steht unter Druck. Dtsch Arztebl 2012; 109(1–2): 26–8. VOLLTEXT

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