ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2012Arzneimittelsicherheit: Urteil erst nach Langzeitstudien

MEDIZINREPORT

Arzneimittelsicherheit: Urteil erst nach Langzeitstudien

Dtsch Arztebl 2012; 109(13): A-644 / B-558 / C-554

Leinmüller, Renate

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Ein gesicherter Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von topischen Calcineurin-Inhibitoren und erhöhtem Krebsrisiko ist nicht belegt, aber Daten aus der Pädiatrie und Spontanmeldungen geben Anlass zu erhöhter Wachsamkeit.

Topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) – bei Einführung gefeiert als Revolution in der Therapie des atopischen Ekzems – sind seit einer Warnung durch die US-Arzneimittelbehörde FDA (2005) und die geänderten Anwendungsbedingungen durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA (2006) mit dem Makel eines erhöhten Risikos für Hautkrebs und Lymphome behaftet. Zu Unrecht, wie eine Reihe internationaler dermatologischer Gesellschaften kritisiert. Spontanmeldungen und pädiatrische Daten aber geben Grund zur Besorgnis.

Atopische Dermatitis: rote, schuppende, manchmal auch nässende Ekzeme sowie starker Juckreiz sind Zeichen der gestörten Barrierefunktion der Haut. Foto: Your Photo Today

Im März 2010 berichtete das Pediatric Advisory Committee der FDA (Internethinweis) in einem Update zum Sicherheitsprofil von Pimecrolimus (Elidel®) und Tacrolimus (Protopic®), dass von 2004 bis 2009 bei Kindern bis 16 Jahre 56 Krebsfälle erfasst worden sind: 20 Lymphome (36 Prozent), 19 Leukämien (34 Prozent), acht maligne Melanome (MM, neun Prozent). In 39 Fällen (70 Prozent) lag ein off-label use bei unter Zweijährigen vor. In der Gesamtbeurteilung heißt es, dass diese Krebsfälle überwiegend bekannte Malignome des Kindesalters reflektieren. Ein Grund zur Besorgnis seien allerdings die relativ häufigen Melanome – speziell an den Applikationsstellen. Man warnte deshalb nochmals eindringlich vor dem Auftragen von TCI an (prä)malignen Hautarealen.

Calcineurin-Inhibitoren werden in der Transplantationsmedizin erfolgreich systemisch eingesetzt, um das Abstoßungsrisiko zu minimieren. Der Preis ist ein nachweislich deutlich gesteigertes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs und Lymphome nach einem Zeitintervall von etwa 20 Jahren. Eine systemische Absorption ist theoretisch auch bei der topischen Gabe bei atopischer Dermatitis (AD) denkbar, weil bei dieser Erkrankung die Hautbarriere gestört ist.

Dieses Argument sehen jedoch Diamant Thaçi und Rebekka Salgo von der Universitäts-Hautklinik in Frankfurt/M. als widerlegt an: Die Serumspiegel in Studien mit AD-Patienten waren in 99 Prozent der Fälle „unter der Nachweisgrenze oder extrem niedrig“ – auch bei zweimal täglichem Auftragen waren die Konzentrationen um ein Vielfaches niedriger als bei systemischer Therapie. (Clinics in Dermatology 2010; 28: 52–6)

Grundlage für die Krebswarnung der FDA waren 20 Kasuistiken weltweit nach Applikation von TCI. Seit der Zulassung sei diese Zahl auf 56 gestiegen – ein insgesamt niedriger Wert angesichts von sieben Millionen Verschreibungen. Einen möglichen Zusammenhang leitete die Behörde auch aus Tierversuchen ab. Danach hagelte es Proteste vonseiten der deutschen, europäischen und internationalen Fachgesellschaften. Der einstimmige Tenor: Das Vorgehen der FDA sei nicht gestützt durch wissenschaftliche und klinische Evidenz.

Seit 2006 rät auch die Europäische Arzneimittelbehörde zu größerer Vorsicht bei TCI aufgrund eines nicht auszuschließenden Zusammenhangs mit beobachteten Krebserkrankungen. Die Wirkstoffe werden eindeutig als Zweitlinientherapie nach konventioneller Steroidtherapie eingestuft. Zudem sollen die Patienten deutlich darauf hingewiesen werden, diese Hautareale nicht dem Sonnenlicht auszusetzen.

Für viele Experten ist die Entwicklung der TCI ein Durchbruch im therapeutischen Armentarium der atopischen Dermatitis, speziell bei Läsionen im Gesicht und den Intertrigines. Die klinischen Studien und Postmarketing-Untersuchungen der Hersteller weisen laut Thaçi kein erhöhtes Hautkrebsrisiko aus – die Frequenz liege sogar niedriger als in der Gesamtbevölkerung.

In einem neueren Review (British Journal Dermatol 2011; 165: 465–73) finden US-Experten (unterstützt durch ein Grant von Novartis) „zu wenig Evidenz in der epidemiologischen Literatur, um klar zu sagen, ob TCI maligne Hautprozesse auslösen oder nicht“. Sie stellen die Hypothese auf, die atopische Dermatitis könnte mit Lymphomen und Hauterkrankungen assoziiert sein – entweder durch die Erkrankung selbst oder aber durch ihre Therapie, die mutagen oder immunsuppressiv sein kann.

Englische Studie sieht keine Korrelation

Thaçi weist in diesem Zusammenhang auf skandinavische Register aus der Vor-TCI-Ära hin, nach denen die langjährig mit systemischen und oralen Steroiden Behandelten vermehrt Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome entwickeln und tendenziell ein erhöhtes Risiko für Nicht-Hodgkin-Lymphome laufen.

Keine Korrelation des Lymphomrisikos bei Einsatz von TCI oder Steroiden in Großbritannien hat Alejandro Arana beim Jahreskongress der American Academy of Dermatology 2011 in New Orleans präsentiert (Poster 203). Von 625 915 Patienten mit atopischer Dermatitis hatten 63 056 TCI erhalten. Bei den Anwendern traten 760 Lymphome auf: Pimecrolimus OR 0,76 (95-%-KI 0,54–1,08), Tacrolimus 1,24 (0,80–1,91), Steroide 0,90 (0,75–1,07). Diese Daten bestätigen seine Arbeit aus dem Jahr 2007.

Zwei sich widersprechende Hypothesen stehen im Fokus

Auch bei Fokussierung auf Patienten unter 20 Jahre ergab die Novartis-unterstützte Beobachtungsstudie keinen signifikanten Unterschied – wobei die Fallzahlen allerdings gering waren (Nested case-control-Studie unter Verwendung der PharMetrics-Datenbasis; Juli 1995 bis Ende März 2009; 186 Fälle; 741 Kontrollen).

Die Beziehung zwischen atopischer Dermatitis und Krebsrisiko ist in verschiedenen Studien mit unterschiedlichem Ergebnis untersucht worden. Auch wenn Dermatologen eher den Eindruck einer niedrigeren Inzidenz haben, existieren zwei Haupthypothesen, die sich widersprechen: Eine Allergie als Stimulans des Immunsystems inhibiert die Krebsentstehung – oder aber: Die chronische Stimulation des Immunsystems durch ein Antigen induziert die Entwicklung zufälliger proonkogener Mutationen und so ein erhöhtes Karzinomrisiko.

Eine Beobachtungsstudie bei britischen Patienten (British Journal Dermatol 2010; 163: 1036–43) unter Verwendung des Health Improvement Network ergab bei AD-Patienten sowohl insgesamt als auch für Subtypen eine erhöhte Rate von Karzinomen. Alters- und geschlechtsadjustiert wurde eine signifikant erhöhte Ratio der Inzidenzrate (pro 10 000 Personenjahre) für Lymphome (IRR 2,21, 95-%-KI 1,65–2,98), Melanome (1,74, 1,25–2,41) und NMSC (1,46, 1,27–1,69) ermittelt.

Nicht die AD, sondern der Schweregrad des Ekzems sei der Hauptrisikofaktor für ein Lymphom, argumentieren Wollenberg, Thaçi und Luger in einem Leserbrief im Deutschen Ärzteblatt (2011; 26: A 1486). Darin weisen sie auf eine „genestete“ Fall-Kontrollstudie aus den USA hin: Danach sei ein schweres atopisches Ekzem per se der Hauptrisikofaktor für Lymphome (OR 2,4, KI 1,5–3,8). Die Originalarbeit (Journal of Investigative Dermatology 2007; 127: 808–16) wiederum differenziert bei den AD-Patienten der PharMetrics-Datenbasis nur zwischen schwerer AD und nicht schwerwiegenden Fällen.

Die Autoren dieser Studie haben bei einer vergleichbar angelegten Studie (Journal of Allergy and Clinical Immunology 2009; 123(5): 1111–6) bei AD-Patienten (Datenbasis: 3,5 Millionen) ein erhöhtes Risiko für Lymphome berechnet (OR 1,83 95-%-KI 1,4–2,36). Bezogen auf Patienten, die von Dermatologen behandelt wurden, stieg diese Rate noch an (OR 3,72, KI 1,40–9,87). Bei topischen Steroiden zeigte sich in Großbritannien ein – mit der Potenz der Kortikoide – signifikant gesteigertes Lymphomrisiko, in den USA war eine Signifikanz nur bei oralen Steroiden nachzuweisen.

In der britischen Studie war die Zahl der TCI-Exponierten zu gering, um mögliche Assoziationen zu Lymphomen festzustellen (es wurden auch keine beobachtet), in der US-Studie mit etwa 300 000 AD-Patienten war das Zeitintervall mit vier Jahren sehr kurz.

Das gilt zwar auch für die große unabhängige Studie der Kaiser-Permanente-Versicherung (Annals of Pharmatherapy 2009; 43[12]: 1956–63). Trotzdem zeigte sich hier bereits im kurzen Zeitintervall ein erhöhtes Risiko für T-Zell-Lymphome. Die Autoren haben in der bisher umfangreichsten retrospektiven Kohortenstudie mit mehr als 950 000 AD-Patienten zwischen 2001 und 2004 ein signifikant erhöhtes Risiko für T-Zell-Lymphome unter Tacrolimus (HR 5,04, 95-%-KI 2,39–10,63) und Pimecrolimus (HR 3,76, 1,71–8,28) erhoben. Nachdem vier Fälle mit vermutlich (prä)kanzeröser Läsion bei Behandlungsbeginn eliminiert wurden, blieb die Hazard Ratio bei Tacrolimus signifikant, bei Pimecrolimus nicht. Das Resümee der Autoren: TCI führen nicht zu einem insgesamt gesteigerten Krebsrisiko. „Die Anwendung von topischem Tacrolimus könnte mit einem erhöhten Risiko für T-Zell-Lymphome vergesellschaftet sein.“

Selbst wenn – wie im Leserbrief bemängelt – das Kollektiv mit Patienten „verdünnt“ war, die eine Kontaktdermatitis aufwiesen, spricht das nicht gegen, sondern umso mehr für ein potenziell erhöhtes Risiko, da diese Subgruppe nicht ein erhöhtes, von der Grundkrankheit ausgehendes Lymphom-Risiko aufweist“, erklärt Prof. Dr. med. Axel Schnuch, Göttingen.

Kontrolluntersuchungen der Patienten werden geraten

Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft hat zwar bisher keine Hinweise auf Hautkrebs erhalten. Der berichtete Fall mit multiplen aktinischen Keratosen (Carcinomata in situ) nach langjähriger topischer Anwendung von Tacrolimus war nach Auffassung von Schnuch in diesem Zusammenhang jedoch Grund genug, zu erhöhter Wachsamkeit, das heißt gezielten Kontrolluntersuchungen der Patienten, zu raten. „Aktinische Keratosen sind vor allem eine Erkrankung älterer Patienten. Der Betroffene war jedoch 43 Jahre alt.“

Fazit: Eine erhöhte Krebsgefahr bei Anwendung von TCI ist bisher nicht belegt worden. Sie ist aber derzeit auch nicht auszuschließen. Notwendig sind Langzeitstudien mit entsprechender Fallzahl – speziell bei Kindern und Heranwachsenden. Zwei derartige Untersuchungen mit Langzeit-Follow-up von pädiatrischen Fällen sind angelaufen. Eine Interims-Analyse (APPLES-Studie) mit 3 998 Patienten von 2005 bis 2008 ergab kein erhöhtes Risiko.

Dr. rer. nat. Renate Leinmüller

@Bericht des Pediatric Advisory Committee des FDA: www.aerzteblatt.de/13644

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stefan56
am Sonntag, 1. April 2012, 13:09

danke für die reichhaltige information - probleme mit abrürzungen

sehr geehrte frau leinmüller,
der gute artikel ist leider beeinträchtigt durch nicht-erklärte abkürzungen. mit "non melanome skin cancer" NMSC, odds ratio OR und hazard ratio HR kam ich klar. aber dass IRR "incidence rate ratio" bedeutet, erklärt sich nicht von selbst.
der kampf um marktanteile bei der topischen AD-therapie treibt schrille blüten "studien", die die risiken für topische CNI negieren sollen. bei den angestrebten "mega markets" (millionen von topischen CNI-anwendern) ist die arneimittelsicherheit von großer bedeutung.
viele grüße, stefan schleibner
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