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ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1998Genetik und mikroassistierte Reproduktion durch intrazytoplasmatische Spermieninjektion

MEDIZIN: Aktuell

Genetik und mikroassistierte Reproduktion durch intrazytoplasmatische Spermieninjektion

Engel, Wolfgang; Schmid, Michael; Pauer, Hans-Ulrich

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LNSLNS Stichwörter: Intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI, genetische Risiken, Fehlbildungen, Chromosomenanomalien
Die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) hat sich als ein sehr erfolgreiches Verfahren zur Behandlung der ungewollten Kinderlosigkeit bei Paaren mit andrologisch bedingter Infertilität herausgestellt. Dabei gibt es Paare, bei denen nach ICSI ein erhöhtes Risiko für ein Kind mit einer genetisch bedingten Erkrankung besteht. Bei Paaren, bei denen keine genetischen Ursachen der Fertilitätsstörung gefunden werden können, kann unter Berücksichtigung der heutigen reproduktionsbiologischen Erkenntnisse nach ICSI nicht von einem erhöhten Risiko für Nachkommen mit genetisch bedingten Erkrankungen ausgegangen werden. Obwohl bereits mehr als 7 000 Kinder nach ICSI geboren wurden, kann jedoch aufgrund der Informationen über die Schwangerschaften und die geborenen Kinder keine abschließende Aussage über die Häufigkeit von Fehlbildungen und Chromosomenanomalien nach ICSI gemacht werden.


Key words: Intracytoplasmic sperm injection (ICSI), genetic risks, malformations, chromosome abnormalities.
Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) has proved to be a very successful treatment option for couples who are childless due to male factor infertility. Some of these couples have an increased risk of having a child with a genetic disease after ICSI. According to our current knowledge of the ICSI procedure there is no increased risk for offspring with a genetic disease for those couples where no genetic cause of the fertility problem was found. Although more than 7 000 children have been born after the ICSI procedure, current information about the course of those pregnancies and the resulting children allow no definitive conclusions concerning the rate of malformations or frequency of chromosomal abnormalities after ICSI.


Die Verfahren der mikroassistierten Reproduktion sind geeignet, den Kinderwunsch von Paaren mit ungewollter Kinderlosigkeit, bei denen weniger invasive Verfahren der Reproduktionsmedizin bisher nicht zum Erfolg geführt haben, zu erfüllen. Das erfolgreichste, aber auch invasivste Verfahren der mikroassistierten Reproduktion bei andrologisch bedingter Infertilität ist die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI). Ein einzelnes Spermium aus dem Ejakulat, aus dem Nebenhoden oder aus dem Testis wird in die Eizelle injiziert. ICSI ist auch erfolgreich durchgeführt worden mit morphologisch und funktionell defekten Spermien. Das entscheidende Kriterium für den Erfolg der Injektion ist das Vorhandensein eines haploiden Genoms in dem lebenden Spermium. Die aktuelle Entwicklung auf dem Gebiet ist die Verwendung von Vorstufen der Spermien, nämlich von haploiden Spermatiden, die aus Testisbiopsien gewonnen werden können (21).
Das von Palermo et al. (29) erstmals im Jahre 1992 beschriebene Verfahren wird heute weltweit zur Therapie der ungewollten Kinderlosigkeit angewendet. Es sind bislang mehr als 7 000 Kinder nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion geboren worden. Seit 1992 wird aber auch die Frage nach den genetischen Risiken nach ICSI sehr kontrovers diskutiert. Einen gewissen, wenn vermutlich auch nur vorläufigen Höhepunkt in dieser Diskussion stellt die Bekanntmachung des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen im Bundesanzeiger Nr. 243 vom 31. 12. 1997 über "Änderungen der Richtlinien über künstliche Befruchtung" dar (siehe auch Dt Ärztebl 1998; 95; A-112 [Heft 3]). Dort steht: "Die intrazytoplasmatische Spermainjektion (ICSI) ist derzeit keine Methode der künstlichen Befruchtung im Sinne dieser Richtlinien, da für die Beurteilung dieser Methode keine ausreichenden Unterlagen vorgelegt wurden . . .". Grundlage dieser Entscheidung und der Befürchtungen vieler ist die Annahme, daß bei der normalen Reproduktion eine Selektion gegen Spermien mit genetischen Veränderungen (Mutationen) und Chromosomenanomalien im männlichen Genitaltrakt, im weiblichen Genitaltrakt und an der Zona pellucida der Eizelle erfolgt. Da diese Selektion bei ICSI entfällt, muß das Risiko für Kinder mit genetisch bedingten Erkrankungen ansteigen.
Wenn man sich mit der Frage nach genetischen Risiken nach ICSI beschäftigt, sollte das auf drei Ebenen erfolgen, die im folgenden abgehandelt werden. !
Erhöhtes Risiko bei genetisch bedingter Erkrankung
Es ist eine gesicherte Erkenntnis, daß mit dem Alter der Mutter das Risiko für eine Schwangerschaft mit einer numerischen Anomalie der Autosomen und der Geschlechtschromosomen ansteigt (20). Da das Alter der Frauen, die ICSI in Anspruch nehmen, im Vergleich zu denen, die sich normal reproduzieren, erhöht ist, muß das Risiko dieser Frauen für Schwangerschaften und Kinder mit numerischen Anomalien der Autosomen und der Geschlechtschromosomen erhöht sein. Solchen Frauen würde man auch bei normaler Reproduktion eine pränatale Diagnostik anbieten.
Es ist hinreichend bekannt, daß bei vier bis sechs Prozent aller Männer mit andrologischen Störungen Chromosomenanomalien gefunden werden können, die für die Fertilitätsstörungen verantwortlich sind. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenanomalie um so größer, je geringer die Spermienzahl ist (4, 41). Während bei Neugeborenen die Rate von Chromosomenanomalien etwa 0,6 Prozent beträgt (18, 26), ist diese bei Männern mit Azoospermie 13 bis 15 Prozent, bei Männern mit Oligozoospermie (< 10 Mill./ml) 7 bis 10 Prozent (Tabelle). Bei Männern mit einer Azoospermie findet man häufiger Aberrationen der Geschlechtschromosomen (beispielsweise 47,XXY; Klinefelter-Syndrom), bei Männern mit einer Oligozoospermie häufiger Aberrationen der Autosomen (wie Translokationen) (41). Werden die Spermien solcher Männer für ICSI verwendet, dann besteht in Abhängigkeit von den an einer Translokation beteiligten Chromosomen und deren Anteilen an der Translokation ein Risiko von bis zu 25 Prozent oder mehr für ein Kind mit einer unbalancierten Chromosomentranslokation, die zu schweren körperlichen und geistigen Fehlbildungen führen kann. Darüber hinaus ist die Abortrate bei solchen Paaren deutlich erhöht. Aber: Nicht selten findet man auch bei Familienangehörigen solcher Männer die Translokation bei Schwestern und Brüdern, die sich trotz der Translokation ganz normal fortpflanzen können. Interessanterweise haben Chromosomenuntersuchungen bei Paaren vor ICSI nicht nur eine erhöhte Rate an Chromosomenanomalien bei den männlichen Partnern, sondern auch bei den Partnerinnen ergeben. Die gegenwärtigen Angaben liegen bei etwa drei Prozent für echte Chromosomenanomalien (24, 37), weitere Studien sind aber notwendig.
Seit einigen Jahren weiß man, daß im langen Arm des Y-Chromosoms (Region Yq11.23) Gene lokalisiert sind, die für die Spermatogenese wichtig sind. Nach Literaturangaben findet man bei 3,5 bis 18 Prozent (realistisch sind vermutlich 3 bis 5 Prozent) der Männer mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie (< 1 Mill./ml) molekulargenetisch nachweisbare Deletionen in diesem Bereich (34). Untersucht man eine nicht selektierte Gruppe von Männern mit Fertilitätsstörungen, dann findet man solche Deletionen bei etwa 0,6 Prozent dieser Männer (34), wobei alle Patienten mit einer Deletion aufgrund des Spermiogramms oder der Testishistologie der Gruppe der Azoospermiker oder Oligozoospermiker zugeordnet werden können. Verwendet man die Spermien solcher Männer für ICSI, dann ist klar, daß alle männlichen Nachkommen ebenfalls infertil sein werden. Sie sind aber ansonsten gesund.
Etwa ein bis zwei Prozent der Fälle mit männlicher Infertilität können auf eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) zurückgeführt werden. Molekulargenetische Untersuchungen haben belegt, daß es sich bei der CBAVD in der weit überwiegenden Zahl der Fälle um eine zumeist nur monosymptomatische, genitale Form der Mukoviszidose (Zystische Fibrose) handelt. Im Gen für die Zystische Fibrose (CF) auf Chromosom 7 (Region 7q31) sind mehr als 700 verschiedene Mutationen bekannt. Dörk et al. (11) weisen darauf hin, daß bei 75 Prozent aller CBAVD-Patienten (ohne Nierenbeteiligung) zwei Mutationen oder Variationen im CF-Gen gefunden werden können, bei 20 Prozent der Patienten findet man nur eine Mutation. Häufig beobachtet man die Mutation DF508 in Kombination mit der Mutation R117H oder dem Allel 5T, es werden aber auch andere, in der Bevölkerung sehr seltene Mutationen gefunden (7, 11). Auch bei der kongenitalen unilateralen Aplasie des Vas deferens (CUAVD) wurden Mutationen im CF-Gen gefunden. In Abhängigkeit vom Genotyp am CF-Genort bei der Partnerin hat ein Paar ein sehr niedriges oder ein bis zu 50prozentiges Risiko für ein Kind mit Zystischer Fibrose oder im Falle einer Knabenschwangerschaft ein entsprechendes Risiko für eine CBAVD. Daraus ergibt sich die Konsequenz, daß bei jedem Mann mit einer CBAVD oder CUAVD und bei seiner Partnerin vor ICSI eine detaillierte Mutationsanalyse im CF-Gen vorgenommen werden sollte. Bei etwa 20 Prozent der CBAVDPatienten findet man keine Mutation im CF-Gen, wohl aber eine sonografisch nachweisbare Fehlbildung der Nieren (beispielsweise Nierenagenesie einseitig). Dabei handelt es sich um eine von der CF abgrenzbare Krankheitsentität, die ebenfalls genetisch bedingt sein dürfte (1, 33). Der genaue Erbgang ist nicht bekannt, das Risiko für eine CBAVD bei männlichen Nachkommen dürfte aber bis zu 50 Prozent betragen (13).
Bei einigen Patienten ist die Fertilitätsstörung Teilsymptom eines genetisch bedingten Syndroms (25). Das Risiko für die Fertilitätsstörung bei den Nachkommen ergibt sich dann aus dem Wiederholungsrisiko für den Gendefekt.
Die genannten Beispiele sollten zeigen, daß es tatsächlich Paare gibt, bei denen nach ICSI ein erhöhtes Risiko für genetisch bedingte Fehlbildungen oder Infertilität besteht. Wichtig ist aber der Hinweis, daß sich dieses Risiko nicht aus der ICSI-Prozedur ergibt, sondern aus der der Infertilität zugrundeliegenden genetischen Veränderung. Die Nachkommen eines fertilen Mannes mit einer solchen genetischen Veränderung hätten das selbe Risiko. Der Humangenetiker empfiehlt daher bei jedem Paar vor ICSI eine genetische Beratung und gegebenenfalls zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen, auch mit dem Hinweis auf mögliche pränatale, diagnostische Möglichkeiten. Nicht wenige Paare nehmen nach entsprechender genetischer Beratung Abstand von ICSI.
Keine Gendefekte kein erhöhtes Risiko
Paare, bei denen im Rahmen der genetischen Beratung keine der bekannten Ursachen für die Fertilitätsstörung gefunden werden können, sollten in Übereinstimmung mit den heutigen reproduktionsbiologischen Erkenntnissen nach ICSI kein erhöhtes Risiko für Nachkommen mit genetisch bedingten Erkrankungen haben.
Gegen diese Aussage wird vorgebracht, daß bei ICSI die Selektion gegen Spermien mit genetischen Defekten umgangen wird und deswegen das Risiko für Kinder mit genetischen Defekten höher ist als nach normaler Reproduktion. Es gibt eine Reihe gesicherter Ergebnisse, die eindeutig zeigen, daß weder im männlichen noch im weiblichen Genitaltrakt oder an der Zona pellucida der Eizelle gegen Spermien mit genetischen Veränderungen (Mutationen, Chromosomenanomalien) selektioniert wird. Die Selektion erfolgt in der Embryonalentwicklung (13). Wir fassen unsere Argumente kurz zusammen:
1 Wenn es eine Selektion gegen Spermien mit Mutationen in einzelnen Genen im weiblichen Genitaltrakt gäbe, dann gäbe es keine Mendelschen Regeln.
1 Spermien mit Chromosomenanomalien kommen auch bei normaler Reproduktion zur Befruchtung. Fertile Männer mit Translokationen können Kinder mit unbalancierten Translokationen und schweren Fehlbildungen zeugen. Ein sehr deutlicher Hinweis für die Befruchtungsfähigkeit von Spermien mit Chromosomenanomalien ergibt sich aus der Beobachtung von Kindern mit Trisomien, bei denen das zusätzliche Chromosom paternalen Ursprungs ist: in 100 Prozent der Patienten mit 47,XYY, bei etwa 50 Prozent der Patienten mit 47,XXY, bei jeweils fünf Prozent der Patienten mit 47,XXX, Trisomie 21 oder Trisomie 13 (16). Auch bei der Maus und anderen Tierspezies ist gezeigt worden, daß Spermien mit Chromosomenaberrationen befruchten können (35).
1 Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien und Fehlbildungen bei Kindern, die nach IVF - also ohne Wanderung der Spermien durch den weiblichen Genitaltrakt - zustande gekommen sind, ist nicht höher als bei normal gezeugten Kindern.
1 Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Oozyten wird mit 32 Prozent und in Spermien mit acht Prozent angegeben, die entsprechende Angabe in befruchteten Eizellen ist 37 Prozent. Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien in präimplantativen Embryonen wird mit etwa 20,5 Prozent angegeben und reduziert sich auf 8 bis 10 Prozent in Embryonen des ersten Trimesters und auf etwa 0,6 Prozent bei Neugeborenen (5, 31). Auf die stringente pränatale Selektion gegen Chromosomenanomalien weisen auch folgende Daten hin: 98 Prozent aller Keime mit Chromosomenanomalien werden spontan abortiert: nahezu 100 Prozent aller Keime mit Trisomie 16; 80 Prozent aller Keime mit Trisomie 21; 99 Prozent aller Keime mit Turner Syndrom 45,XO. In 60 Prozent aller Spontanaborte wird eine Chromosomenanomalie gefunden (19). Diese pränatale Selektion konnte in einem Mausmodell überzeugend bewiesen werden. Spermien mit zusätzlichen Chromosomen für jedes der 19 Autosomen kamen zur Befruchtung, aber die entstehenden Trisomien wurden praktisch alle bis zur Geburt eliminiert (15).
1 Diese pränatale Selektion gegen Embryonen mit Chromosomenanomalien gilt auch für Embryonen mit Fehlbildungen. Bei 80 Prozent aller spontanen Aborte findet man Fehlbildungen (Steding, persönliche Mitteilung). Nishimura (28) hat bereits 1970 hierzu eine umfangreiche Studie vorgelegt. Er hat die Häufigkeit verschiedener Fehlbildungen (wie Anenzephalie, Myeloschisis, Hydrozephalus, Zyklopie, Lippenspalte, LippenKiefer-Gaumenspalte, Polydaktylie) bei Embryonen in der Frühschwangerschaft und bei Neugeborenen miteinander verglichen. Bei Neugeborenen wurde eine deutliche Reduktion dieser Fehlbildungen (zum Beispiel Hydrozephalus 22,2fach; Lippen-Kiefer-Gaumenspalte 6,7fach) gefunden.
Wenn man akzeptiert, daß es im weiblichen Genitaltrakt und an der Zona pellucida keine Selektion gegen Spermien gibt, die genetische Defekte tragen, und die Selektion erst in der prä- und postimplantativen Entwicklung wirksam wird, dann kann man im Zusammenhang mit der Verwendung von Spermien fertilitätsgestörter Männer für ICSI zu Recht einwenden, daß die morphologisch und funktionell veränderten Spermien solcher Männer das Ergebnis von Defekten in bislang unbekannten Genen sein könnten oder diese Spermien häufiger chromosomale Veränderungen tragen als die Spermien normal fertiler Männer. Da morphologisch und funktionell veränderte Spermien im weiblichen Genitaltrakt oder an der Zona pellucida der Eizelle selektioniert werden, würde deren Verwendung für ICSI zu einem erhöhten Risiko für Infertilität bei männlichen Nachkommen oder zu einem erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien und Fehlbildungen bei den Kindern führen - trotz der pränatalen Selektion. Aus reproduktionsbiologischer Sicht ist hierzu folgendes zu sagen: Bei etwa 30 Prozent aller Männer mit Infertilität kann keine Ursache der Fertilitätsstörungen gefunden werden (sogenannte idiopathische Infertilität) (27). In diesem Kollektiv dürfte ein nicht unerheblicher Anteil von Männern sein (geschätzt etwa 2/3), deren Fertilitätsstörungen durch Mutationen in einzelnen Genen bedingt sind. Man kennt diese Gene nicht, für einige wenige Spermienanomalien kann man aus dem Auftreten von betroffenen Brüdern oder eineiigen Zwillingen auf autosomal rezessive Vererbung schließen, wie bei der Globozoospermie oder dem Immotile Cilia Syndrome. Bei der Maus sind eine große Zahl von autosomal rezessiv vererbten Mutationen bekannt, die im homozygoten Zustand bei männlichen Tieren zu Infertilität führen, heterozygote Tiere sind dagegen fertil (6, 9). Geht man von der wahrscheinlichsten Annahme aus, daß Mutationen in den für die Spermiendifferenzierung notwendigen Genen (derzeit geschätzte Zahl: 2 000) auch beim Menschen autosomal rezessiv vererbt werden, dann ist nach Verwendung solcher Spermien für ICSI mit einem kaum relevanten Risiko für Homozygotie und für Infertilität bei den männlichen Nachkommen zu rechnen. Selbst wenn man davon ausginge, daß alle Fertilitätsstörungen beim Mann genetisch bedingt sind und diese Männer sich durch ICSI fortpflanzen würden, so ergibt sich eine Zunahme infertiler Männer von derzeit 1,8 Prozent auf 2,3 Prozent erst nach 20 Generationen (etwa 600 Jahre).
Es wurde berichtet, daß Spermien infertiler Männer gegenüber solchen von fertilen Männern häufiger Chromosomenanomalien (wie zusätzliche Chromosomen; Disomien) tragen. Die Analysen wurden unter anderem mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgeführt (Abbildung). In all diesen Studien wurden stets nur wenige infertile Männer untersucht (12). Die umfangreichste Studie wurde von Guttenbach et al. bei 45 infertilen Männern vorgelegt (17). Diese Autoren konnten keine signifikanten Unterschiede in der Disomierate für verschiedene Chromosomen, einschließlich X und Y, zwischen den Spermien fertiler und infertiler Männer nachweisen. Die Autoren haben kalkuliert, daß etwa sieben bis acht Prozent aller Spermien von fertilen und infertilen Männern zusätzliche Chromosomen aufweisen. Wenn in den Spermien infertiler Männer häufiger zusätzliche oder strukturell veränderte Chromosomen vorhanden wären, dann müßte man bei Frauen nach ICSI eine erhöhte Abortrate erwarten. Nach den bisherigen Ergebnissen unterscheidet sich aber die Abortrate von Frauen nach ICSI nicht von der bei Frauen nach In-vitro-Fertilisation (10, 40.).
Aus den dargelegten Gründen ist aus reproduktionsmedizinischer Sicht nicht davon auszugehen, daß nach ICSI ein relevant erhöhtes Risiko für Kinder mit Fehlbildungen, Chromosomenanomalien oder Infertilität besteht.
Fehlbildungen und
Chromosomenanomalien
bei Kindern nach ICSI
Die aus den reproduktionsbiologischen Ergebnissen abgeleiteten Schlußfolgerungen müssen natürlich nicht mit der Realität übereinstimmen. Obwohl bereits mehr als 7 000 Kinder nach ICSI geboren wurden, sind unsere Informationen über Fehlbildungen und Chromosomenanomalien in ICSI-Schwangerschaften und bei den geborenen Kindern bescheiden. Im Prinzip unterstützen sie jedoch die reproduktionsbiologische Sichtweise.
Die einzige Gruppe, die mit einer gewissen Systematik ultraschallmäßig erfaßbare Fehlbildungen in der Schwangerschaft und bei den geborenen Kindern erfaßt, ist die Arbeitsgruppe von van Steirteghem in Brüssel. Die Arbeitsgruppe hat über die Fehlbildungen bei 877 nach ICSI geborenen Kindern berichtet (3). Bei 2,6 Prozent (23/877) der Kinder wurden große Fehlbildungen und bei 13,2 Prozent (116/877) kleine Fehlbildungen gefunden. Berücksichtigt man bei der Fehlbildungsrate neben den Fehlbildungen bei Neugeborenen auch die bei Totgeburten und bei induzierten Aborten aufgrund pränatal festgestellter großer Fehlbildungen, so kommt die Brüsseler Arbeitsgruppe zu einer Fehlbildungsrate von 3,5 Prozent nach ICSI. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt besteht jedoch Konfusion darüber, nach welcher Klassifikation die Fehlbildungen beurteilt wurden. 1997 erschien im British Medical Journal eine Publikation von Kurinczuk und Bower (22), die die in einer vorherigen Arbeit der Brüsseler Arbeitsgruppe (2) publizierten Fehlbildungen nach den Richtlinien des Western Australian Birth Defect Registry reklassifizierten. Die Autoren kommen zu einer Prävalenz von 7,38 Prozent für große Fehlbildungen (bei 31 von 420 lebend geborenen Kindern). Bei dieser Diskrepanz gilt es zu berücksichtigen, daß die Fehlbildungen bei den Neugeborenen der Brüsseler Arbeitsgruppe aktiv erhoben wurden. Daher können diese Angaben auch nur mit solchen Ergebnissen verglichen werden, die im Rahmen von aktiven Erfassungssystemen bei normal gezeugten Neugeborenen erhalten wurden. - In Mainz und Magdeburg werden Fehlbildungen bei Neugeborenen aktiv erfaßt. Beim Mainzer Modell wurden 20 248 Neugeborene untersucht, und bei 7,3 Prozent der Neugeborenen wurde mindestens eine große Fehlbildung gefunden (32). Die aktive Erfassung von Fehlbildungen bei 5 255 Neugeborenen im Rahmen des Magdeburger Modells ergab eine Rate von großen Fehlbildungen von 7,8 Prozent (32) gegenüber drei bis vier Prozent bei "passiver" Erfassung der Fehlbildungen. Für aktive Fehlbildungsregister werden auch international Prävalenzen von ungefähr acht Prozent angegeben. Darüber hinaus muß bei der Bewertung von Fehlbildungsraten bei ICSI-Schwangerschaften auch die höhere Fehlbildungsrate bei Mehrlingen berücksichtigt werden. Die Häufigkeit von Mehrlingsschwangerschaften nach ICSI wird mit 20 bis 30 Prozent angegeben.
Ergebnisse von Chromosomenanalysen bei Neugeborenen nach ICSI liegen nicht vor, die aus pränatalen Untersuchungen sind bescheiden. Van Opstal et al. (38) haben 1997 über 71 pränatale Karyotypen bei 64 ICSI-Schwangerschaften berichtet. Sie haben neun Chromosomenaberrationen gefunden, davon waren sechs Aberrationen der Gonosomen und drei der Autosomen. Alle sechs Gonosomenaberrationen waren paternaler Herkunft, die beiden untersuchbaren Autosomenaberrationen waren maternaler Herkunft. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von van Opstal et al. (38) haben Wennerholm et al. (39) bei der pränatalen Chromosomenanalyse von 58 ICSI-Schwangerschaften keine Chromosomenanomalien gefunden. Die einzige größere pränatale Chromosomenstudie stammt wieder von der Brüsseler Arbeitsgruppe. Bei 1 082 Pränataldiagnosen wurden 28 chromosomal auffällige Karyotypen (2,6 Prozent) festgestellt (Libaers, persönliche Mitteilung), von denen zehn familiär vererbt wurden und die daher hier nicht weiter betrachtet werden müssen. Bei den 18 (1,7 Prozent) de novo in den ICSI-Schwangerschaften aufgetretenen Chromosomenanomalien handelte es sich neunmal um Gonosomenaberrationen und ebenfalls neunmal um Autosomenaberrationen, davon fünf Trisomien und vier Translokationen. Die Trisomien könnten auf das erhöhte Alter der Mütter zurückgeführt werden, aber ihr paternaler Ursprung ist nicht auszuschließen. Die Beurteilung jeder nicht familiär erklärbaren Chromosomenanomalie in ICSI-Schwangerschaften (im Abort oder bei der Pränataldiagnostik) muß das mütterliche Alter und insbesondere auch die elterliche Herkunft der Chromosomenaberrationen berücksichtigen. Letzteres ist mit Hilfe molekulargenetischer Methoden problemlos möglich.
Würde man die Prävalenz von 1,7 Prozent Chromosomenanomalien bei den ICSI-Schwangerschaften aus Brüssel mit der bei Neugeborenen (0,6 Prozent) vergleichen, dann würde man von einem deutlich erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien nach ICSI ausgehen müssen. Vergleichen darf man das aber nur mit den Daten, die man bei Pränataldiagnostik von normal gezeugten Schwangerschaften hat. Von den dazu vorgelegten Publikationen sollen hier nur drei Studien exemplarisch berücksichtigt werden (8, 14, 36). Tabor und Philip (36) haben bei 2 264 schwangeren Frauen (25 bis 34 Jahre alt), die aufgrund der Stammbaumanalyse als Frauen mit einem niedrigen Risiko für eine genetisch bedingte Erkrankung beim Feten eingestuft wurden, die pränatale Chromosomendiagnostik durchgeführt und bei einem Prozent dieser Frauen fetale Chromosomenanomalien gefunden. Clark et al. (8) haben bei Amniozentesen bei 7 200 Frauen mit Altersindikation in 2,5 Prozent der Fälle eine Chromosomenanomalie festgestellt. Für 1,4 Prozent der Fälle (55 Prozent der Chromosomenanomalien: Trisomien und Aneuploidien der Gonosomen) kann eine Beziehung zum erhöhten mütterlichen Alter hergestellt werden, die restlichen 1,1 Prozent der Fälle (45 Prozent aller gefundenen Chromosomenanomalien) sind als altersunabhängig zu bewerten. Ferguson-Smith und Yates (14) haben über die Häufigkeit von Chromosomenanomalien bei 52 965 Amniozentesen von mindestens 35jährigen Frauen berichtet. Die Rate von Chromosomenaberrationen bei den 35jährigen Frauen wurde mit 1,29 Prozent festgestellt, aber die Rate von de novo entstandenen strukturellen Chromosomenaberrationen in den Schwangerschaften der 35- bis 42jährigen Frauen betrug lediglich zwischen 1 und 5 auf 10 000. Im Brüsseler Kollektiv sind das aber 3,6 auf 1 000. Eine ähnliche Erhöhung ist für die Gonosomenaneuploidien festzustellen, nämlich 8 auf 1 000 im Brüsseler Kollektiv gegenüber 4,3 auf 1 000 im Kollektiv von Ferguson-Smith und Yates (14). Die einzige gerechtfertigte Schlußfolgerung, die aus diesen Vergleichen gezogen werden kann, ist, daß zu wenige pränatale Chromosomenanalysen von ICSISchwangerschaften vorliegen, um relevante Aussagen machen zu können.
Resümee
Die bislang vorhandenen Daten über aktive Fehlbildungsdiagnostik bei nach ICSI geborenen Kindern sind für eine abschließende Beurteilung des Risikos für Fehlbildungen in solchen Schwangerschaften nicht ausreichend. Dies gilt auch für die Frage nach einem erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien in solchen Schwangerschaften. Man kann eine geringe Risikoerhöhung für Chromosomenanomalien nach ICSI nicht ausschließen. Sie könnten zustandekommen aufgrund von chromosomalen Gonadenmosaiken bei Mann oder Frau (30) oder meiotischen Chromosomenstörungen bei infertilen Männern mit normalem Chromosomensatz von 46,XY in Lymphozyten. Es wird berichtet, daß bei 1,5 bis 7 Prozent der infertilen Männer Störungen der Meiose bestehen (23), die auch zu einer erhöhten Rate von Spermien mit Chromosomenanomalien führen können. FISH-Analysen an Spermien einer größeren Zahl infertiler Männer könnten ergeben, daß bestimmte Männer doch erhöhte Disomieraten für einzelne Chromosomen in ihren Spermien haben. Eine erhöhte Rate von Chromosomenanomalien in einem Kollektiv von ICSI-Schwangerschaften wäre damit zwanglos erklärbar. Es soll darauf hingewiesen werden, daß Guttenbach et al. (17) bei ihren FISH-Analysen an den Spermien von 45 infertilen Männern 2 Männer mit einer deutlichen Erhöhung der Diploidierate gegenüber fertilen Männern gefunden haben.
Letztlich wird die Frage nach einem erhöhten Risiko für Fehlbildungen und Chromosomenanomalien in ICSISchwangerschaften nur dann geklärt werden können, wenn sich die an der Klärung dieser Frage interessierten Gruppen auf ein gemeinsames und strukturiertes Vorgehen einigen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-1902-1908
[Heft 31-32]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. W. Engel
Institut für Humangenetik der Universität Göttingen
Goßlerstraße 12 d
37073 Göttingen

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