ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2012Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C

Aktueller HCV-Therapiestandard

Current Standards in the Treatment of Chronic Hepatitis C

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(19): 352-8; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0352

Hofmann, Wolf Peter; Sarrazin, Christoph; Zeuzem, Stefan

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Hintergrund: In Deutschland sind 400 000–500 000 Menschen chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Bei 70–80 % liegt eine HCV-Genotyp-1-Infektion vor. Eine duale Kombinationstherapie mit Peginterferon-alfa und Ribavirin führt bei 40–50 % der HCV-Genotyp-1-Patienten und 70–80 % der HCV-Genotyp-2/3-Patienten zur dauerhaften Viruseradikation. Seit 2011 sind für HCV-Genotyp-1-Patienten die HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin zugelassen.

Methoden: Selektive Literaturrecherche

Ergebnisse: Für Peginterferon und Ribavirin wird eine individualisierte Therapiedauer auf Grundlage des HCV-Genotyps (24–72 Wochen für Genotyp-1, 16–48 Wochen für Genotyp-2/3), der HCV-RNA-Konzentration zu Therapiebeginn (> / < 600 000–800 000 IU/mL) und deren Abfall zu Woche 4 und 12 unter Therapie empfohlen. Die HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir oder Telaprevir werden mit Peginterferon und Ribavirin gegeben. Diese Dreifachkombination führte in Zulassungsstudien bei unbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten zu höheren dauerhaften virologischen Ansprechraten (66–75 %) im Vergleich zur dualen Therapie (37–44 %). Auf der Grundlage des frühen HCV-RNA-Abfalls konnten 44–65 % der HCV-Genotyp-1-Patienten die Therapie auf 24–28 Wochen verkürzen. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten für therapieerfahrene HCV-Genotyp-1-Patienten lagen bei 69–88 % (Relapser), 52–59 % (partielle Ansprecher) und 33 % (Nichtansprecher). Die Dreifachkombinationstherapie ist mit neuen unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert.

Schlussfolgerung: Die Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Peginterferon und Ribavirin erfolgt nach individualisierten Therapiealgorithmen. Die Boceprevir- oder Telaprevir-haltige Dreifachkombinationstherapie ist mit höheren Viruseradikationsraten bei untherapierten und vorbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten vergesellschaftet.

LNSLNS

Mehr als 170 Millionen Menschen sind weltweit mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. In Deutschland liegt die Prävalenz, gemessen an positiven HCV-Antikörpern, bei 0,4–0,6 %. Bei einer Chronifizierungsrate von 70–80 % ist hierzulande daher von 400 000–500 000 Patienten mit chronischer Hepatitis C auszugehen (1). Der chronische Verlauf ist durch einen progressiven Leberschaden gekennzeichnet, der bei 2–35 % der Betroffenen nach 20–25 Jahren zur Leberzirrhose führen kann (2). Bei bestehender Leberzirrhose wird das kumulative 5-Jahresrisiko für die Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit 17 % angegeben (3).

Seit den Jahren 2001/2002 steht zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C eine duale Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon (Peginterferon) alfa-2a (180 µg/Woche s.c.) oder alfa-2b (1,0–1,5 µg/kg Körpergewicht/Woche) und dem Guanosinanalog Ribavirin (12–15mg/kg Körpergewicht/Tag) zur Verfügung (46). Diese Therapie wurde in frühen Studien zunächst für alle Patienten auf 48 Wochen festgelegt, heute wird eine individualisierte Therapiedauer gemäß nationaler und internationaler Behandlungsleitlinien empfohlen (1, 7). Ziel der antiviralen Therapie ist die dauerhafte Elimination des HCV aus dem Blut, wodurch die Progression der Lebererkrankung verhindert, das Risiko eines HCC vermindert, die Lebensqualität verbessert und das Infektionsrisiko aufgehoben werden kann (7). Als Surrogatmarker einer Heilung dient das dauerhafte virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR), definiert als fehlender Nachweis von HCV-RNA im Blut sechs Monate nach Therapieende. Allerdings können mit dieser potenziell nebenwirkungsreichen Therapie nur circa 50 % der Patienten geheilt werden (1). Neben einem völlig fehlenden Ansprechen (Non-Response) ist auch ein Rückfall nach Beendigung der Therapie möglich (Relapse). In seltenen Fällen ist ein virologischer Durchbruch mit Wiederauftreten der HCV-RNA noch unter laufender Therapie zu beobachten (Breakthrough) (Kasten).

Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Kasten
Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

Methoden

Für die vorliegende Übersicht führten die Autoren eine selektive Literaturrecherche durch. Als Datengrundlage dienten aktuelle nationale und internationale Leitlinien, streng selektierte Übersichtsarbeiten der letzten Jahre sowie Originalarbeiten von 2001 bis Januar 2012.

Individualisierte Therapie der chronischen Hepatitis C
mit Peginterferon und Ribavirin

Durch eine Vielzahl klinischer Studiendaten der letzten zehn Jahre konnte eine weitreichende Individualisierung der Behandlung, insbesondere im Hinblick auf die Therapiedauer, etabliert werden (1). Ziel dabei ist es zum einen, die potenziell nebenwirkungsreiche Therapie ohne Wirkverlust zeitlich zu verkürzen, und zum anderen, bei bestimmten Patientengruppen die SVR-Raten durch eine definierte längere Therapiedauer zu steigern. Im Wesentlichen richtet sich die Therapiedauer nach

  • dem vorliegenden HCV-Genotyp und
  • der Viruskonzentration vor Therapiebeginn und dem Abfall der HCV-RNA in den ersten Behandlungswochen

Von den weltweit verbreiteten HCV-Genotypen 1–6 liegen in Deutschland vorwiegend Infektionen mit den HCV-Genotypen 1 (70–80 %) und den Genotypen 2 und 3 vor (1). Der Genotyp-4 tritt vorwiegend in Nordafrika und dem Nahen Osten, der Genotyp-5 in Südafrika und der Genotyp-6 in Südostasien auf (8).

Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion sind aus bisher nicht vollständig aufgeklärten Gründen schwieriger erfolgreich zu behandeln und erhalten in der Regel eine Therapie mit Peginterferon und Ribavirin über 48 Wochen, bei Patienten mit HCV-Genotyp-2 und -3-Infektion ist eine Therapiedauer von 24 Wochen gewöhnlich ausreichend. Die dauerhaften Ansprechraten liegen nach Daten der Zulassungsstudien bei 42–52 % (Genotyp-1), beziehungsweise bei 76–82 % (Genotyp-2 und -3) (4, 6). Liegt eine niedrige Ausgangsviruslast (< 600 000 bis 800 000 IU/mL) und ein rasches Therapieansprechen vor (rapid virologic response), dann kann entsprechend der nationalen S3-Leitlinie die Therapiedauer auf 24 Wochen (Genotyp-1), beziehungsweise 16 Wochen (Genotyp-2 und -3) bei gleichzeitig exzellenten Heilungschancen von 80–90 % verkürzt werden (Grafiken 1 und 2). Patienten, bei denen zu Woche 4 (Genotyp-2 und -3), beziehungsweise zu Woche 12 (Genotyp-1) die HCV-RNA im Blut weiterhin nachweisbar ist, bei denen aber im Verlauf bis Woche 24 eine HCV-RNA-Negativierung eintritt, profitieren von einer Verlängerung der Therapiedauer auf 48 Wochen (Genotyp-2 und -3), beziehungsweise 72 Wochen (Genotyp-1) (Grafiken 1 und 2) (1).

Die Effektivität der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin wird neben den erwähnten viruseigenen Faktoren auch durch verschiedene wirtseigene Faktoren bestimmt. Als günstige Prädiktoren für eine dauerhafte Viruselimination wurden in klinischen Studien folgende Faktoren herausgearbeitet (9):

  • jüngeres Alter (< 40 Jahre)
  • niedriges Körpergewicht (Body-mass-Index < 30 kg/m2)
  • fehlendes Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberfibrose, einer Steatose und/oder einer Insulinresistenz, sowie
  • kaukasischer oder asiatischer ethnischer Hintergrund

Erst kürzlich wurden durch genomweite Assoziationsuntersuchungen einzelne Polymorphismen in der Nähe des menschlichen IL28B-Gens als weitere prädiktive Wirtsfaktoren identifiziert. IL28B kodiert für Interferon lambda-3, das eine Rolle in der antiviralen Immunität spielt. Der bedeutendste dieser IL28B-Polymorphismen (rs12979860) ist hochsignifikant mit dem dauerhaften Therapieansprechen (am deutlichsten beim Genotyp-1) assoziiert (10).

Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten mit
direkt antiviral wirksamen Substanzen

Circa die Hälfte der HCV-Genotyp-1-Patienten erreicht mit der herkömmlichen Therapie bestehend aus Peginterferon und Ribavirin keine dauerhafte Viruselimination, was wiederum mit einem Fortschreiten der Erkrankung vergesellschaftet ist (11). Eine Re-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin ist auch unter optimalen Bedingungen mit Einbeziehung sämtlicher prädiktiver Faktoren nur bei 20–33 % der vorherigen Relapser und lediglich bei 6–10 % der vorherigen Non-Responder erfolgreich (12, 13). Genaue Kenntnisse des HCV-Vermehrungszyklus und die Entwicklung von HCV-Zellkulturmodellen ermöglichte in den letzten Jahren die Entwicklung neuer anti-HCV-wirksamer Substanzklassen, die gemeinsam als direct antiviral agents (DAA) bezeichnet werden (14). Darunter befinden sich aktuell in der klinischen Entwicklung HCV-Proteaseinhibitoren, nukleosidische und nichtnukleosidische Inhibitoren der HCV-Polymerase sowie Inhibitoren des HCV-nichtstrukturellen (NS)5A-Proteins.

Im Jahre 2011 erhielten zwei HCV-Proteaseinhibitoren, Boceprevir und Telaprevir, die Zulassung der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (US Food and Drug Administration) und der europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) zur Behandlung bisher untherapierter und vorbehandelter Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion. Da die beiden Wirkstoffe im Rahmen der Triple-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin keine nachgewiesene Wirksamkeit gegenüber anderen HCV-Genotypen haben (mögliche Ausnahme: HCV-Genotyp-2 bei Telaprevir), bleibt die Bestimmung des HCV-Genotyps vor Einleitung einer antiviralen Therapie unverzichtbar (15).

Boceprevir und Telaprevir werden jeweils in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin verabreicht. Für bisher unbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1 können substanziell höhere SVR-Raten erzielt werden. Für viele HCV-Genotyp-1-Patienten, die zuvor nicht angesprochen haben, besteht die Chance auf eine erfolgreichere Re-Therapie (16).

Neue Behandlungsmöglichkeiten für bisher unbehandelte
Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Boceprevir — Die zulassungsrelevante Phase-3-Studie SPRINT 2 überprüfte die Wirksamkeit und Sicherheit von Boceprevir in einer Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin bei 1097 unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die in drei Gruppen randomisiert wurden. Boceprevir wurde in einer Dosierung von 800 mg alle acht Stunden verabreicht (17).

Patienten aller drei Gruppen erhielten eine vierwöchige Einleitungsphase (sogenanntes lead-in) mit Peginterferon und Ribavirin. Folgend erhielten Patienten der Gruppe 1 Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 24 Wochen; diejenigen Patienten, die erst nach Woche 8 eine HCV-RNA Negativierung erreichten, erhielten Peginterferon/Ribavirin über weitere 20 Wochen (Response-gesteuerte Therapie [RGT]). Patienten in Gruppe 2 erhielten Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen. Patienten in Gruppe 3 (Kontrollarm) erhielten Placebo und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen.

Die dauerhaften Ansprechraten waren in den beiden Boceprevir-Gruppen höher im Vergleich zu dem Kontrollarm (eGrafik 1). Gemäß Protokoll kamen insgesamt 44 % der Patienten in Gruppe 1 (RGT) für eine Therapieverkürzung auf insgesamt 28 Wochen in Betracht (Patienten, die einen fehlenden Nachweis der HCV-RNA zwischen Therapiewoche 8–24 aufwiesen).

Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Grafik 1
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
eGrafik 1
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)

Die vierwöchige Einleitungsphase mit Peginterferon/Ribavirin wurde in das Studienprotokoll integriert, da bei einer früheren Boceprevir Phase-2-Studie höhere SVR-Raten und niedrigere Rückfallraten, bzw. virologische Durchbrüche beobachtet wurden (18).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Anämie (49 %) und Dysgeusie (37–43 % in den Boceprevir-Armen). Eine Anämie führte zu Dosisreduktionen (von Peginterferon/Ribavirin; die Dosis des Proteaseinhibitors darf nicht verändert werden) bei 13 % der Patienten im Kontrollarm und bei 21 % der Patienten, die Boceprevir erhielten, und führte zum Absetzen der gesamten Studienmedikation bei insgesamt 3 % der Patienten. Zur Behandlung der Anämie erhielten 43 % der Patienten in den Boceprevir-Armen Erythropoetin.

Telaprevir – Die zulassungsrelevante Phase-3-Studie ADVANCE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von des oral verfügbaren HCV-Proteaseinhibitors Telaprevir, verabreicht 750 mg alle acht Stunden in einer Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin (19). Insgesamt wurden 1088 therapieunerfahrene HCV-Genotyp-1-infizierte Patienten in drei Therapiegruppen randomisiert. Patienten in Gruppe 1 erhielten Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin für zwölf Wochen, gefolgt von Peginterferon/Ribavirin für weitere zwölf Wochen wenn die HCV-RNA im Blut zu Therapiewoche 4 und 12 nicht nachweisbar war, oder Peginterferon/Ribavirin für weitere 36 Wochen, wenn die HCV-RNA erst nach vier Wochen negativ wurde (RGT). Patienten in Gruppe 2 erhielten Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin über acht Wochen, gefolgt von Peginterferon/Ribavirin über 16 oder 40 Wochen nach den selben Kriterien der Gruppe 1. Patienten in Gruppe 3 erhielten Peginterferon/Ribavirin über 48 Wochen (Kontrollarm).

Die SVR-Raten waren in beiden Telaprevir-Gruppen höher als im Kontrollarm, wobei die höchsten SVR-Raten in der zwölfwöchigen Telaprevir-Gruppe erzielt wurden (eGrafik 2). Von den Patienten in den Telaprevir-Gruppen erreichten 58 % ein rasches virologisches Ansprechen und qualifizierten sich so für eine verkürzte Therapiedauer von 24 Wochen. In der zusätzlich aufgelegten ILLUMINATE-Studie wurde das Konzept der RGT prospektiv an weiteren 560 unbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten unter einer telaprevirhaltigen Dreifachkombinationstherapie untersucht (20). In dieser ergänzenden Studie erreichten 65 % der Patienten der RGT-Gruppe ein rasches virologisches Ansprechen und erhielten randomisiert eine Therapie für 24 oder 48 Wochen, wobei die SVR-Rate der 24-wöchigen Therapie der SVR-Rate mit der längeren Therapiedauer nicht unterlegen war (92 versus 88 %).

Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
Grafik 2
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
eGrafik 2
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)

Die Nebenwirkungen in der ADVANCE-Studie, die häufiger in den telaprevirhaltigen Studienarmen vorkamen, waren Anämie (36 %), anorektale Symptome inklusive Pruritus (29 %) und ein ekzematöser Hautausschlag. Die Hautausschläge traten bei 53–56 % der Patienten in den Telaprevirarmen und bei 41 % der Patienten im Kontrollarm auf, bildeten sich nach Beendigung der jeweiligen Therapie komplett zurück und wurden als schwerwiegend in 3–6 % der Fälle gewertet. Anämie führte zum Therapieabbruch bei 1 % der Patienten in den Telaprevir-Gruppen.

Neue Behandlungsmöglichkeiten für vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Circa 30–40 % der HCV-Genotyp-1-Patienten erleiden nach einer Therapie mit Peginterferon und Ribavirin einen Relapse und 10–20 % zeigen eine Non-Response, welche weiter in eine partielle Response und eine Null-Response unterteilt werden kann (Kasten). In zwei weiteren zulassungsrelevanten Studien wurde eine Dreifachkombinationstherapie mit Boceprevir oder Telaprevir ebenfalls an vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion untersucht (21, 22).

Boceprevir – In der RESPOND-2-Studie wurden 403 Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infektion, die auf eine vorherige Standardtherapie entweder einen Relapse oder eine partielle Response hatten, in drei Behandlungsgruppen randomisiert (21). Alle Patienten erhielten eine Einleitungsphase (lead-in) mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin für vier Wochen. Folgend erhielten Patienten in Gruppe 1 Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 32 Wochen; diejenigen Patienten, bei denen zu Therapiewoche 8 noch HCV-RNA im Blut nachweisbar war, erhielten Peginterferon/Ribavirin ohne Boceprevir über weitere 12 Wochen (RGT). Patienten in Gruppe 2 erhielten Boceprevir und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen. Patienten in Gruppe 3 (Kontrollarm) erhielten Placebo und Peginterferon/Ribavirin über 44 Wochen. Die SVR-Raten in den zwei Boceprevir-Gruppen waren denen des Kontrollarms überlegen; insbesondere die vorherigen Relapser zeigten hohe dauerhafte Ansprechraten (eGrafik 3). Sogenannte Null-Responder wurden in diese Studie nicht eingeschlossen, SVR-Daten zu Patienten mit einem vorherigen Null-Response wurden in einer offenen Folgestudie erhoben und liegen derzeit nur in Abstraktform vor (SVR-Rate 35 %) (Vierling JM, et al.: Efficacy in prior null responders to peginterferon/ribavirin: the PROVIDE study. 62nd Annual Meeting of the American Association of the Study of the Liver (AASLD) 2011; Hepatology 2011; Abstract #931).

Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Grafik 3
Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
eGrafik 3
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)

Telaprevir – In der REALIZE-Studie wurden insgesamt 662 HCV-Genotyp-1-Patienten mit vorherigem Relapse, partiellem Response oder Null-Response in drei Behandlungsgruppen randomisiert (22). In dieser Studie wurde das Konzept der Einleitungsphase (lead-in) mit Peginterferon/Ribavirin erstmals bei einem weiteren „direct-acting antiviral“ (DAA) getestet. Patienten in Gruppe 1 erhielten Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin über zwölf Wochen gefolgt von Peginterferon/Ribavirin über weitere 36 Wochen. Patienten in Gruppe 2 erhielten die Einleitungsphase über vier Wochen, gefolgt von Telaprevir und Peginterferon/Ribavirin über zwölf Wochen und weitere 32 Wochen mit Peginterferon/Ribavirin allein. Patienten in Gruppe 3 (Kontroll-arm) erhielten Peginterferon/Ribavirin über 48 Wochen. Die SVR-Raten von Patienten in den Telaprevir-Gruppen waren denen des Kontrollarms überlegen, auch hier zeigten die vorherigen Relapser die höchsten SVR-Raten (eGrafik 4) (22). Die Patienten profitierten in dieser Studie nicht von einer Einleitungsphase.

Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
eGrafik 4
Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)

Resistenzentwicklung während der Behandlung mit
Boceprevir und Telaprevir

Analog zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und der humanen Immunodefizienzvirus (HIV)-Infektion, stellt auch bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit DAAs die Selektion von Varianten mit erniedrigter Suszeptibilität gegenüber den Präparaten (Resistenz-assoziierte Mutationen) ein Hauptproblem dar (23). Derzeit sind Mutationen an vielen Positionen des Protease-Gens identifiziert worden, die eine Resistenz gegenüber Boceprevir und/oder Telaprevir hervorrufen (V36A/M, T54S/A, V55A, R155K/T/Q, A156S und V170A/T für Boceprevir, sowie V36A/M, T54S/A, R155K/T/Q und A156S/T/V für Telaprevir) (23).

Während die Selektion von resistenzassoziierten Mutationen regelhaft unter einer Monotherapie mit den meisten der heute entwickelten DAAs zu beobachten ist, können Resistenzen durch eine Kombinationstherapie mit Peginterferon und Ribavirin in vielen Fällen verhindert werden. In der Sprint-2-Studie entwickelten 15–17 % der Boceprevir-behandelten Patienten Resistenz-Mutationen (17). In der ADVANCE-Studie wurde ein virologisches Versagen durch Resistenzmutationen bei 5–10 % der mit Telaprevir behandelten Patienten beobachtet (19).

Stoppregeln während der Behandlung mit
Boceprevir und Telaprevir

Beim Einsatz von DAAs erlangen die Stoppregeln aufgrund der möglichen Resistenzentwicklungen eine besondere Bedeutung (15). Allgemein gilt, dass eine ungenügende HCV-RNA-Suppression in den ersten Therapiewochen mit einem hohen Risiko der Resistenzentwicklung vergesellschaftet ist, und so eine Viruseradikation für den Patienten kaum erreichbar wird (23).

Bei Patienten, die Boceprevir erhalten, sollte die Therapie beendet werden, wenn zu Therapiewoche 12 die HCV-RNA ≥ 100 IE/mL beträgt. Für mit Telaprevir behandelte Patienten gilt, dass die Therapie beendet werden sollte, wenn zu Therapiewoche 4 oder 12 die HCV-RNA ≥ 1000 IE/mL beträgt. Für beide Präparate wird empfohlen, dass bei einem Nachweis der HCV-RNA zu Therapiewoche 24 die antivirale Behandlung gestoppt werden sollte (15).

Die aktuell empfohlenen Behandlungsalgorithmen für untherapierte und vorbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten, die eine Dreifachkombinationstherapie mit Boceprevir oder Telaprevir erhalten, sind in Grafik 3 dargestellt.

Profitieren alle HCV-Genotyp-1-Patienten von den neuen Proteaseinhibitoren?

Die neue antivirale Dreifachkombination kann als Meilenstein für die Behandlung von Patienten mit dem HCV-Genotyp 1 gelten, da die Therapiedauer bei circa der Hälfte der Patienten verkürzt werden kann und die SVR-Raten gegenüber der dualen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin deutlich gesteigert werden können. Jedoch ist die Dreifachtherapie auch mit zusätzlichen Nebenwirkungen vergesellschaftet, von denen die Häufigsten hier aufgeführt wurden, und wird zusätzliche Kosten für das Gesundheitssystem generieren.

In der Gesamtschau der Literatur sowie aus klinischer und wissenschaftlicher Erfahrung kommen die Autoren zu dem Schluss, dass von den neuen HCV-Proteaseinhibitoren alle Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion profitieren, selbst wenn gegenwärtig noch darüber diskutiert wird, ob von diesen Substanzen auch Patienten mit Leberzirrhose (Boceprevir und Telaprevir) oder solche mit zu Behandlungsbeginn niedriger Viruslast in gleicher Weise profitieren (Telaprevir) (24, 25).

Interessenkonflikt
PD Hofmann erhielt Erstattungen von Teilnahmegebühren für Fortbildungs-
veranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD und Roche. Des Weiteren erhielt er Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Janssen-Cilag und Roche. Für die Durchführung von klinischen Studien und ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Roche.

Prof. Sarrazin ist Mithalter eines Patentes auf Resistenzen für HCV-NS3-Proteaseinhibitoren. Prof. Sarrazin ist in den Advisory Boards folgender Firmen beratend tätig: Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pharmasset und Roche. Des Weiteren erhielt er Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Falk Pharma, Gilead Sciences, MSD, Novartis und Roche. Für die Durchführung von klinischen Studien erhielt er Gelder von Abbott, Gilead Sciences, Merck, MSD, Roche und Vertex Pharmaceuticals.

Prof. Zeuzem ist in den Advisory Boards folgender Firmen beratend tätig: Abbott, Achillion, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Merck, Novartis, Roche, Santaris und Vertex Pharmaceuticals. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet und er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Novartis und Roche.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 8. 2011, revidierte Fassung angenommen: 21. 2. 2012

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Medizinische Klinik 1
Klinikum der Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
zeuzem@em.uni-frankfurt.de

Summary

Current Standards in the Treatment of Chronic Hepatitis C

Background: In Germany, 400 000 to 500 ,000 people are chronically infected with the hepatitis C virus (HCV), 70% to 80% of them with HCV genotype 1. Combined treatment with peginterferon-alpha and ribavirin leads to a sustained virologic response (SVR) in 40% to 50% of patients with genotype 1 and 70% to 80% of patients with genotypes 2 and 3. The HCV protease inhibitors boceprevir and telaprevir were approved for clinical use in Germany in 2011.

Methods: Selective literature review.

Results: Treatment with peginterferon and ribavirin is recommended for a variable length of time depending on the HCV genotype (24 to 72 weeks for genotype 1, 16 to 48 weeks for genotypes 2 and 3), the
baseline HCV-RNA concentration (greater or less than 600 000 to 800 000 IU/mL), and the decline in HCV-RNA concentration after 4 and 12 weeks of treatment. Either boceprevir or telaprevir is given in addition to peginterferon and ribavirin. In the approval studies, these triple combinations were shown to yield higher SVR rates than dual treatment for genotype 1 (66% to 75% versus 37% to 44%). If there is a favorable early decline in HCV-RNA, the treatment can be shortened to 24 to 28 weeks in 44% to 65% of patients with genotype 1. The SVR rates in genotype 1 patients who failed previous dual therapy were 69% to 88% for prior relapsers, 52% to 59% for partial responders, and 33% for non-responders. Triple combination therapy is associated with new adverse events.

Conclusion: Individualized treatment durations are recommended for the treatment of chronic hepatitis C with peginterferon and ribavirin. Triple therapy in combination with either boceprevir or telaprevir leads to a higher rate of SVR both in previously untreated genotype 1 patients and in those who have failed prior antiviral treatment.

Zitierweise
Hofmann WP, Sarrazin C, Zeuzem S: Current standards in the treatment of chronic Hepatitis C. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(19): 352–8.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0352

@eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/12m0352

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol 2010; 48: 289–351. CrossRef MEDLINE
2.
Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: 35–46. CrossRef MEDLINE
3.
Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F: Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127: 35–50. CrossRef MEDLINE
4.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–65. CrossRef MEDLINE
5.
Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004; 40: 993–9. CrossRef MEDLINE
6.
Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al.: Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82. CrossRef MEDLINE
7.
EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245–64. CrossRef MEDLINE
8.
Simmonds P, Bukh J, Combet C, et al.: Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962–73. CrossRef MEDLINE
9.
Kau A, Vermehren J, Sarrazin C: Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. Journal of Hepatology 2008; 49: 634–51. CrossRef MEDLINE
10.
Clark PJ, Thompson AJ, McHutchison JG: IL28B Genomic-Based Treatment Paradigms for Patients With Chronic Hepatitis C Infection: The Future of Personalized HCV Therapies. Am J Gastroenterol 2011; 106: 38–45. CrossRef MEDLINE
11.
Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, et al:. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147: 677–84. MEDLINE
12.
Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al.: Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618–28.e1612. MEDLINE
13.
Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, et al.: Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha2b: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 528–40. MEDLINE
14.
Soriano V, Vispo E, Poveda E, et al.: Directly acting antivirals against hepatitis C virus. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1673–86. CrossRef MEDLINE
15.
Sarrazin C, Berg T, Cornberg M, et al.: [Expert opinion on boceprevir- and telaprevir-based triple therapies of chronic hepatitis C]. Z Gastroenterol 2012; 50: 57–72. CrossRef MEDLINE
16.
Hofmann WP, Zeuzem S: A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 257–64. MEDLINE
17.
Poordad F, McCone J, Bacon B, et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195–206. CrossRef MEDLINE
18.
Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al.: Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376: 705–16. CrossRef MEDLINE
19.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al.: Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405–16. CrossRef MEDLINE
20.
Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al.: Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–24. CrossRef MEDLINE
21.
Bacon B, Gordon SC, Lawitz E, et al.: HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207–17. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al.: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417–28. CrossRef MEDLINE
23.
Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to Direct Antiviral Agents in Patients with Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterology 2010; 138: 447–62. CrossRef MEDLINE
24.
Boceprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50: 20–1.
25.
Telaprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50: 271–2.
POLIKUM Berlin MVZ GmbH: PD Dr. med. Hofmann
Medizinische Klinik 1, Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main:
Prof. Dr. med. Zeuzem, Prof. Dr. med. Sarrazin
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Grafik 1
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion (1).
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
Grafik 2
Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei unbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion (1)
Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Grafik 3
Derzeit empfohlener Therapiealgorithmus einer Dreifachkombinationstherapie mit a) Boceprevir oder b) Telaprevir bei unbehandelten und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (15)
Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Kasten
Gebräuchliche Terminologie aus dem Englischen zur Beschreibung des virologischen Ansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
eGrafik 1
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
eGrafik 2
hafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
eGrafik 3
Dauerhafte virologische Ansprechraten der SPRINT-2-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (17)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
eGrafik 4
Dauerhafte virologische Ansprechraten der ADVANCE-Studie für unbehandelte HCV-Genotyp-1-Patienten (19)
1. Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol 2010; 48: 289–351. CrossRef MEDLINE
2.Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: 35–46. CrossRef MEDLINE
3.Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F: Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127: 35–50. CrossRef MEDLINE
4.Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–65. CrossRef MEDLINE
5.Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004; 40: 993–9. CrossRef MEDLINE
6.Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al.: Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82. CrossRef MEDLINE
7. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245–64. CrossRef MEDLINE
8.Simmonds P, Bukh J, Combet C, et al.: Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962–73. CrossRef MEDLINE
9.Kau A, Vermehren J, Sarrazin C: Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. Journal of Hepatology 2008; 49: 634–51. CrossRef MEDLINE
10.Clark PJ, Thompson AJ, McHutchison JG: IL28B Genomic-Based Treatment Paradigms for Patients With Chronic Hepatitis C Infection: The Future of Personalized HCV Therapies. Am J Gastroenterol 2011; 106: 38–45. CrossRef MEDLINE
11.Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, et al:. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147: 677–84. MEDLINE
12.Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al.: Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618–28.e1612. MEDLINE
13.Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, et al.: Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha2b: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 528–40. MEDLINE
14.Soriano V, Vispo E, Poveda E, et al.: Directly acting antivirals against hepatitis C virus. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1673–86. CrossRef MEDLINE
15.Sarrazin C, Berg T, Cornberg M, et al.: [Expert opinion on boceprevir- and telaprevir-based triple therapies of chronic hepatitis C]. Z Gastroenterol 2012; 50: 57–72. CrossRef MEDLINE
16.Hofmann WP, Zeuzem S: A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 257–64. MEDLINE
17.Poordad F, McCone J, Bacon B, et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195–206. CrossRef MEDLINE
18.Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al.: Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376: 705–16. CrossRef MEDLINE
19.Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al.: Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405–16. CrossRef MEDLINE
20.Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al.: Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–24. CrossRef MEDLINE
21.Bacon B, Gordon SC, Lawitz E, et al.: HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207–17. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al.: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417–28. CrossRef MEDLINE
23.Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to Direct Antiviral Agents in Patients with Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterology 2010; 138: 447–62. CrossRef MEDLINE
24.Boceprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50: 20–1.
25.Telaprevir-Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Stellungnahme des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50: 271–2.
  • Frühe Nutzenbewertung
    Dtsch Arztebl Int 2012; 109(44): 755; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0755a
    Kaiser, Thomas; Lange, Stefan; Wieseler, Beate; Windeler, Jürgen
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2012; 109(44): 755-6; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0755b
    Hofmann, Wolf-Peter; Sarrazin, Christoph; Zeuzem, Stefan

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