ArchivDeutsches Ärzteblatt33/1998Autoantikörper bei chronischen Leberkrankheiten

MEDIZIN: Die Übersicht

Autoantikörper bei chronischen Leberkrankheiten

Storch, Wulf B.

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LNSLNS Stichwörter: Autoantikörper, chronische Leberkrankheit, autoimmune Hepatitis, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis
Autoantikörper kommen vor allem bei drei Gruppen chronischer Lebererkrankungen vor: den sogenannten autoimmunen Hepatitiden, der primär biliären Zirrhose und ihrer Vorstufe und der primär sklerosierenden Cholangitis. Die Leitantikörper der Autoimmunhepatitis Typ 1 sind gegen Zellkerne und glatte Muskulatur vom Aktintyp gerichtet, während Antikörper gegen das endoplasmatische Retikulum (AER oder LKM) für die Autoimmunhepatitis Typ 2 charakteristisch sind. Die primär biliäre Zirrhose wird durch Antikörper gegen Mitochondrien gekennzeichnet. Bei der primär sklerosierenden Cholangitis sind Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (p-ANCA) nachweisbar.


Key words: Autoantibody, chronic liver disease, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis
In chronic liver diseases like autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and its precursor, and primary sclerosing cholangitis, various autoantibodies can be detected. In autoimmune hepatitis type 1 and 2 the antibodies are directed against cell nuclei and smooth muscle (actin) or endoplasmic reticulum (so-called liver and kidney microsomal antibodies) respectively. In primary biliary cirrhosis, anti-mitochondrial antibodies are abundant, whereas antineutrophile granulocyte antibodies (e.g. p-ANCA) point to primary sclerosing cholangitis.


Unter dem Begriff chronische Leberkrankheiten werden sehr zahlreiche verschiedene Krankheitsbilder zusammengefaßt, zum Beispiel die chronischen Hepatitiden, die Leberzirrhosen und andere chronisch verlaufende Krankheiten. Der Begriff der chronischen Hepatitis wurde vermutlich erstmals von Kalk 1947 eingeführt (7). Er ging von einer infektiösen Gelbsucht (Hepatitis epidemica) aus und machte auf chronische Verlaufsformen aufmerksam. Der Kliniker spricht auch heute von einer chronischen Hepatitis, wenn die Krankheit über sechs Monate dauert und Zeichen der Entzündung bestehen, insbesondere eine Erhöhung der Transaminasen nachweisbar ist.
Über mehrere Jahrzehnte galt die morphologische Differenzierung in die chronisch persistierende Hepatitis und die chronisch progrediente beziehungsweise aktive (aggressive) Hepatitis als Methode der Wahl. Diese Einteilung verdanken wir vor allem dem Schweizer Martin Schmid (11). Sie wurde weltweit anerkannt. 1994 wurde von Pathologen und Klinikern eine "neue ätiologische" Klassifikation vorgeschlagen. Bei dieser Klassifikation wurden vier Gruppen unterschieden (4):
1 Virushepatitis
1 Autoimmunhepatitis
1 arzneimittelinduzierte
Hepatitis
1 Kryptogene Hepatitis
Zusätzlich sollte der Pathologe jeweils das Ausmaß der entzündlichen Aktivität ("grading") in vier Stufen von minimal bis stark (sogenannte minimale, milde beziehungsweise leichte, mäßige und starke beziehungsweise schwere chronische Hepatitis) und den bindegewebigen Umbau ("staging") in fünf Stufen (keine Fibrose, milde, mäßige und starke Fibrose sowie Zirrhose) angeben, was noch erweitert wurde (5). Diese Beurteilung läßt einen weiten Spielraum (8).
Die Systematik der Diagnostik chronischer Hepatopathien schließt also - auch nach der neuen Nomenklatur - Autoimmunphänomene ein, insbesondere Autoantikörper. Das pathogenetische Potential von Autoimmunphänomenen wurde damit extrem hoch eingeschätzt. Autoantikörper sind gegen körpereigene Substanzen gerichtet. Ihre Bedeutung bezüglich Diagnose, Prognose und Pathogenität ist sehr unterschiedlich. Im Laufe dieses Jahrhunderts hat sich ein bemerkenswerter Wandel vollzogen. Während Paul Ehrlich infolge seines Postulates des "horror autotoxicus" ihre Existenz ablehnte, wurde Ende der vierziger und Anfang der fünfziger Jahre klar, daß Autoantikörper tatsächlich existieren. Sie wurden jedoch als ein stets pathologischer Prozeß gedeutet. Seit Anfang der siebziger Jahre wird vermehrt darauf hingewiesen, daß Autoantikörper zumindest im Hinblick auf die Integrität des Organismus physiologisch sind. Es gab also einen Wandel von Nichtexistenz zu pathologisch und schließlich physiologisch (zum Beispiel sogenannte natürliche Autoantikörper).
Die Entstehung der Autoantikörper, ihre Pathophysiologie und ihr pathogenetisches Potential werden im allgemeinen sehr unterschiedlich beurteilt. Sie sind im Einzelfall zu überprüfen. Dazu werden verschiedene Kriterien herangezogen, die hier den Rahmen sprengen würden (siehe 14).
Der Nachweis der Autoantikörper kann mit verschiedenen Methoden erfolgen. Als Suchmethode ist nach wie vor die Immunfluoreszenzmikroskopie die Methode der Wahl (14). Bei der Beurteilung des diagnostischen Wertes, der hier im Vordergrund steht, gibt es zwar auch unterschiedliche Meinungen, was zu bestimmen ist, zum Beispiel der genaue Typ beziehungsweise Subtyp des Antikörpers, die Immunglobulinklasse, die Komplementbindung, die In-vivo-Lokalisation und der Titer, also die Höhe beziehungsweise Menge der Antikörper, die zum Beispiel im Serum oder im Gewebe nachweisbar sind. Geht man ganz pragmatisch an das Thema heran, so kann man formulieren, daß diagnostisch relevante Autoantikörper vor allem bei drei Krankheitsgruppen chronischer Lebererkrankungen gefunden werden. Betroffen sind:
1 die autoimmunen Hepatitiden; es handelt sich um eine sehr heterogene Krankheitsgruppe,
1 die primär biliäre Zirrhose und ihre Vorstufe, die nichteitrige destruierende Cholangitis, und
1 die primär sklerosierende Cholangitis.
Autoimmune Hepatitiden
Der Begriff der autoimmunen Hepatitis stammt von Mackay et al., die zunächst von einer "lupoiden" Hepatitis sprachen (10). Das Krankheitsbild war zuvor von schwedischen, amerikanischen und deutschen Autoren beschrieben worden. Die Schreibweise "Autoimmunhepatitis" fand im deutschen Sprachraum Anklang, nachdem eine internationale Gruppe verschiedene Diagnosekriterien mit einem Punktesystem vorgeschlagen hatte (6).
Die Gruppe der autoimmunen Hepatitiden ist im allgemeinen gekennzeichnet durch eine extreme Vermehrung der g-Globuline, insbesondere IgG, das Überwiegen des weiblichen Geschlechts, das Fehlen von Virusmarkern auf Serum- und Gewebsebene und den Nachweis verschiedener hochtitriger IgG-Autoantikörper (Tabelle 1).
Nach dem Vorkommen der Autoantikörper kann man mindestens drei Untergruppen beziehungsweise Typen unterscheiden. Der Typ 1 (sogenannte klassische autoimmune, auch lupoide Hepatitis genannt) ist charakterisiert durch den Nachweis von IgG-Autoantikörpern gegen glatte Muskulatur vom Aktin-Typ, meist gemeinsam mit Antikörpern gegen Kernmaterial (Abbildung 1). Antikörper gegen Kernmaterial können auch isoliert nachweisbar sein. Diese Untergruppe findet man gehäuft um die Menopause und in der Menarche. Von einer Autoimmunhepatitis vom sogenannten Typ 2 wird gesprochen, wenn hochtitrige Antikörper gegen Leber- und Nierenmikrosomen, korrekter gegen endoplasmatisches Retikulum (AER) nachweisbar sind. Dieser Begriff, obwohl bereits 1973 eingeführt und inzwischen als richtig bewiesen, hat sich international bisher nicht durchsetzen können. Es wird meist von Antikörpern gegen "LKM" (liver and kidney microsomes) gesprochen; dieser Begriff war 1974 vorgeschlagen worden. Das überwiegende Vorkommen bei Kindern und eine relativ schlechte Prognose wurden in den letzten Jahren bestätigt, und die Existenz als Sonderform wurde international akzeptiert. Es sei jedoch betont, daß die Antikörper gegen endoplasmatisches Retikulum eine äußerst heterogene Gruppe darstellen. Pathognomonisch für die sogenannte Autoimmunhepatitis vom Typ 2 ist nur der sogenannte Typ 1 dieser Antikörper, wenn sie vom IgG-Typ und in hohem Titer (über 1:320) nachweisbar sind (Tabelle 2, Abbildung 2). Die Vielfalt der Antikörper gegen endoplasmatisches Retikulum belegt ferner, daß die Induktion dieser Antikörper sowohl durch Viren, durch Arzneimittel als auch durch noch unbekannte Faktoren erfolgen kann.
Ob die Abgrenzung einer Autoimmunhepatitis Typ 3 berechtigt ist, wurde und wird kontrovers diskutiert (3). Auch über das Vorkommen und die Bezeichnung der häufigsten Autoantikörper besteht keine Einigkeit. Nach eigener Meinung kann man den Begriff rein deskriptiv verwenden, wobei aber immer der genaue Typ des nachgewiesenen Antikörpers hinzuzusetzen ist, zum Beispiel Autoimmunhepatitis Typ 3 mit hochtitrigen IgGAntikörpern gegen Leberzellzytoplasma (Zytosol), Leber- und Pankreasantigene, Podozyten, Calreticulin oder andere (Tabelle 1). Der Titer sollte angegeben werden, zumal Titer unter 1 : 160 irrelevant sein können. Wegen der relativen Seltenheit dieses heterogenen Krankheitsbildes gibt es bisher keine verläßlichen Untersuchungen zur Inzidenz, Prävalenz und Prognose. Abschließend sei noch das nicht allgemein bekannte und akzeptierte Krankheitsbild der "virusassoziierten autoimmunen Hepatitis" erwähnt (13). Bei dieser sehr seltenen Erkrankung finden sich sowohl Virusmarker als auch hochtitrige Autoantikörper, insbesondere gegen Leberribosomen. Dieses Krankheitsbild muß in Betracht gezogen werden, bevor eine Therapie, zum Beispiel mit Interferon oder Immunsuppressiva, eingeleitet wird. So gelten Therapieversuche mit Interferon bei autoimmuner Hepatitis sowie mit Immunsuppressiva, insbesondere Prednison, bei Virushepatitis als kontraindiziert.
Primär biliäre Zirrhose und ihre Vorstufe
Die primär biliäre Zirrhose und ihre Vorstufe, die nichteitrige destruierende Cholangitis, ist charakterisiert durch eine Cholestase der kleinen intrahepatischen Gallengänge. Betroffen sind vor allem Frauen mittleren Alters. Diagnostisch wegweisend in der Frühphase sind häufig ein unerträglicher Juckreiz, Hautveränderungen, insbesondere Cholesterinablagerungen um die Augen, Arthralgien und der Nachweis von Autoantikörpern. Leitantikörper dieses Krankheitsbildes sind vor allem die Antikörper gegen Mitochondrien vom Typ 2 (Abbildung 3), auch bei Vorstufen, wo häufig weder ausgeprägte histologische Veränderungen noch klinische Symptome bestehen. In späteren Stadien findet man fast immer pathologische Leberwerte, insbesondere eine Vermehrung des Bilirubins, eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase sowie ein erhöhtes Immunglobulin M. Die Häufigkeit der Antikörper gegen Mitochondrien ist extrem hoch und beträgt über 95 Prozent. Die Antigene der Antikörper gegen Mitochondrien wurden in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt. Es handelt sich vor allem um Enzyme des Pyruvatdehydrogenase- beziehungsweise des 2-Oxo-Säure-Dehydrogenase-Komplexes der inneren Mitochondrienmembranen (9).
Als weitere Antigene antimitochondrialer Antikörper kommen ferner in Frage die Glykogenphosphorylase, die Sarkosindehydrogenase und die Sulfitoxidase (1). Außer Antikörpern gegen Mitochondrien findet man vor allem Antikörper gegen Kernmaterial. Diese Antikörper kommen meist gleichzeitig mit Antikörpern gegen Mitochondrien vor und werden häufig übersehen. Sie können aber auch als einzige Autoantikörper nachweisbar sein. Ob derartige Fälle der primär biliären Zirrhose oder einer Sonderform zuzurechnen sind, die teilweise als Autoimmuncholangitis bezeichnet worden ist, ist noch unentschieden. Die Fluoreszenzmuster und die Antigene dieser antinukleären Faktoren wurden in den letzten Jahren ausführlich untersucht. Relativ charakteristisch ist vor allem das sogenannte "multiple nuclear dots"-Muster. Als Antigene kommen das Kernprotein Sp 100 und das Protein PML (leukämischer Promyelozyten) in Frage (12). Häufig wird auch eine Kernmembranfluoreszenz gesehen, verursacht durch Antikörper gegen Kernmembranproteine wie das Nucleoporin (15) oder ein 210 kDProtein (15) (diese Fluoreszenz muß von der sogenannten peripheren Fluoreszenz, zum Beispiel durch DNAAntikörper, abgegrenzt werden). !
Primär sklerosierende Cholangitis
Charakterisch für diese cholestatische Erkrankung unklarer Ätiologie ist die Einengung (obliterative Fibrose) und Unregelmäßigkeit der extra- und intrahepatischen Gallengänge, verbunden mit entzündlichen Infiltraten. Obwohl das Krankheitsbild seit über hundert Jahren bekannt ist, wird die Diagnose erst seit Einführung der endoskopischen retrograden Cholangiopankreaticographie (ERCP) häufiger gestellt. Die Erkrankung kommt offenbar gehäuft bei Männern mittleren Alters mit gleichzeitig bestehender entzündlicher Darmerkrankung vor. Leitantikörper scheinen vor allem Antikörper gegen neutrophile Granulozyten mit perinukleärer Fluoreszenz zu sein (sogenannte p-ANCA). Das Antigen ist bisher nicht identifiziert.
Fazit
Autoantikörper gewinnen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung, nicht zuletzt durch die Erfolge bei der Identifizierung ihrer Antigene und infolge ihrer eindeutigen Brauchbarkeit bei der Diagnostik und Differentialdiagnostik. Bei chronischen Leberkrankheiten kommen Autoantikörper vor allem bei drei Krankheitsgruppen vor:
¿ Autoantikörper bei autoimmunen Hepatitiden. Zumindest zwei Krankheitsbilder können mit Hilfe der Autoantikörper eindeutig unterschieden werden: die sogenannte Autoimmunhepatitis Typ 1 mit Antikörpern gegen Kernmaterial und gegen glatte Muskulatur vom Aktintyp und die sogenannte Autimmunhepatitis Typ 2 mit Antikörpern gegen endoplasmatisches Retikulum (AER) vom Typ 1, auch als Antikörper gegen Leber- und Nierenmikrosomen (liver and kidney microsomes, LKM) genannt;
À Autoantikörper bei primär biliärer Zirrhose und ihrer Vorstufe, der nichteitrigen destruierenden Cholangitis. Pathognomonisch sind vor allem die Antikörper gegen Mitochondrien vom Typ 2, wenn sie vom IgG-Typ sind und der Titer 1:1 280 oder noch höher ist, selbst wenn typische klinische Zeichen oder sonstige Laborveränderungen (noch) fehlen;
Á Autoantikörper bei primär sklerosierender Cholangitis. Wenn auch die Diagnose in erster Linie auf dem charakteristischen ERCP-Befund beruht, so kann das Vorliegen von Antikörpern gegen neutrophile Granulozyten (sogenannte p-ANCA) diagnostisch hinweisend sein.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-1973-1976
[Heft 33]


Literatur
1. Berg PA, Klein R: Mitochondrial antigen/antibody systems in primary biliary cirrhosis: revisited. Liver 1995; 15: 281-292.
2. Courvalin J-D, Worman HJ: Nuclear envelope protein autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Seminars in liver disease 1997; 17: 79-90.
3. Czaja AJ: Autoimmune hepatitis. In: Sleisenger, MH und Fordtran JS (Hrsg.): Gastrointestinal disease, 6. Auflage, Philadelphia: WB Saunders, 1998; 1265-1283.
4. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns MP, Scheuer PJ: Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513-1520.
5. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, Groote de J, Gudat F, Denk H, Desmet V, Korb G, MacSween RNM, Phillips MJ, Portmann BG, Poulsen H, Scheuer PJ, Schmid M, Thaler H: Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696-699.
6. Johnson PJ, McFarlane IG, Alvarez F et al.: Meeting report: international autoimmune hepatitis group. Hepatology 1993; 18: 998-1005.
7. Kalk H: Die chronischen Verlaufsformen der Hepatitis epidemica und ihre Beziehung zu ihren anatomischen Grundlagen. D Med Wschr 1947; 72: 308-313.
8. Klinge O: Leber. In: Remmele W (Hrsg): Pathologie. 2. Auflage Bd. 3. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1997.
9. Leung PSC, Mackay I, Gershwin ME: Mitochondrial autoantigens. In: Venrooij van WF, Maini RN (Hrsg): Manual of biological markers of disease. Dordrecht: Kluwer Acad Publ, 1994; Band 8/1: 1-14.
10. Mackay IR, Taft LJ, Cowling DC: Lupoid hepatitis. Lancet 1956/II; 1323-1326.
11. Schmid M: Die chronische Hepatitis. Vergleichende klinische und bioptische Untersuchungen. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1966.
12. Sternsdorf T, Guldner HH, Szostecki C, Grötzinger T, Will H: Two nuclear dot-associated proteins, PML and Sp 100 are often co-autoimmunogenic in patients with primary biliary cirrhosis. Scand J Immunol 1995; 42: 257-268.
13. Storch WB: Aktuelle Hepatologie - Virus und Autoimmunität chronischer Hepatitiden. Tips für die gastroenterologische Praxis 1997; 24: 54-59.
14. Storch WB: Immunfluoreszenzfibel. 2. Auflage Berlin: Blackwell, 1997.
15. Wesierska-Gadek J, Hohenauer H, Hitchman E, Penner E: Autoantibodies against Nucleoporin p62 constitute a novel marker of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1996; 110: 840-847.


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Wulf B. Storch
Gemeinschaftspraxis für Labormedizin
Nienkampstraße 1
45326 Essen

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