ArchivDeutsches Ärzteblatt22-23/2012Schilddrüsenkarzinom: Erste systemische Standardtherapie

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Schilddrüsenkarzinom: Erste systemische Standardtherapie

Dtsch Arztebl 2012; 109(22-23): A-1197

Koch, Eva-Maria

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Tyrosinkinasehemmer Vandetanib: eine Therapieoption für das nichtresektable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte medulläre Schilddrüsenkarzinom.

Fünf bis zehn Prozent aller Schilddrüsenkarzinome sind von medullärem Typ (MTC) und zählen mit einer Inzidenz von circa 1 000 pro Jahr in Europa zu den seltenen Erkrankungen. Die Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere der fortgeschrittenen Fälle, waren bisher eingeschränkt, zumal mehr als 50 Prozent der Patienten bereits bei Diagnose Lymphknotenmetastasen aufweisen, zehn bis 50 Prozent sogar Fernmetastasen. Mit dem oralen Tyrosinkinasehemmer Vandetanib (Caprelsa®, Astra-Zeneca) steht für diese Patienten nunmehr eine Therapieoption zur Verfügung.

Das medulläre Schilddrüsenkar-zinom entsteht aus den Calcitonin-produzierenden Zellen (C-Zellen); das Hormon dient auch als Tumormarker. Bei Konzentration unter 10 pg/ml im Serum wird ein MTC ausgeschlossen, bei höheren Werten folgt ein Pentagastrin-Stimulationstest, von dem das weitere therapeutische Vorgehen (Thyroidektomie) abhängt. Diese Patienten sollten immer in einem interdisziplinären Tumorboard besprochen werden, fordert Prof. Dr. med. Christine Spitzweg, Universitätsklinikum, Ludwig-Maximilians-Universität München.

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Risikostratifizierung nach Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Charakteristisch für diesen Karzinomtyp ist eine Mutation im RET-Protoonkogen, das für die Rezeptor-Tyrosinkinase RET kodiert. Die Untersuchung auf RET-Mutationen sei wichtig für das weitere therapeutische Vorgehen, sagt Spitzweg. Denn bei Patienten ohne RET-Mutation sei mit einer geringeren Wirksamkeit zu rechnen. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation erlaube eine Risikostratifizierung auch im Hinblick auf eine prophylaktische Thyroidektomie. Den US-Leitlinien sei zu entnehmen, welche Mutation mit welchen Risiken behaftet sei.

Nach Angaben von Dr. med. Michael Kreißl aus Würzburg wirkt der Tyrosinkinasehemmer auch auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR sowie auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor VGEFR (Typ 2), womit neben der Zellproliferation auch die Tumorangiogenese gehemmt wird. Daher könnten auch Patienten mit einem unbekannten oder negativen RET-Mutationsstatus mit Vandetanib behandelt werden, obgleich sie weniger von der Therapie profitierten.

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wurden 331 Patienten bei einer 2:1-Randomisierung eingeschlossen (JCO 2012; 30: 134–41). Im Verumarm wurden 231 Patienten täglich 300 mg Vandetanib verabreicht, 100 Patienten erhielten Placebo. Bei Progression wurde Patienten aus der Kontrollgruppe das Verum in einem Open-label-Zweig angeboten. Der Tyrosinkinasehemmer verlängerte das progressionsfreie Überleben im Mittel um 31 Monate, unter Placebo waren es 19 Monate (Hazard Ratio = 0,46, 95-%-KI: 0,31–0,69; p < 0,001).

Die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern ist allerdings häufig mit Nebenwirkungen verbunden. Unter Vandetanib waren es Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen. Unter Caprelsa können jedoch auch schwere Nebenwirkungen wie Verlängerung des QTc-Intervalls auftreten. Da Vandetanib die elektrische Aktivität des Herzens beeinflussen kann, riet Dr. Kai Richter (Astra-Zeneca), auf eine potenzielle Verlängerung des QTc-Intervalls zu achten, was eine genaue EKG-Befundung bereits vor Verschreibung erforderlich mache. Auch Torsades de pointes und ventrikuläre Tachykardien könnten auftreten, die im Einzelfall für den Patienten lebensbedrohlich werden könnten. Aufgrund der vielen, teils schwerwiegenden Nebenwirkungen ist die Zulassung mit der Auflage verbunden, ein Pharmakovigilanz-Programm zu implementierten.

Da der spontane Verlauf des medullären Schilddrüsenkarzinoms auch bei fortgeschrittener Erkrankung sehr unterschiedlich ist, empfiehlt es sich, für jeden Patienten den potenziellen Nutzen der Behandlung gegen die zu erwartenden Nebenwirkungen abzuwägen und die Indikation zur Behandlung nur bei einem deutlichen Fortschreiten der Erkrankung zu stellen. Diese sollte Kreißl zufolge nach Möglichkeit in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Aufklärung, Patientenpass und Pharmakovigilanz

Bereits 2009 hatte Astra-Zeneca für Vandetanib die Zulassung für die Therapie des Bronchialkarzinoms beantragt, die Anträge aber nach enttäuschenden Ergebnissen zurückgezogen. In dieser Zeit wurde vom Auftreten eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms berichtet. Auch darauf sei bei der Behandlung zu achten, betont Richter.

Ein ausführliches Arzt-Patienten-Gespräch sei ausdrücklich erwünscht, bei dem die Patienten zusätzlich einen Patientenpass erhielten. Im Patient-Risk-Management-Plan würde sowohl Printinformationsmaterial zur Verfügung gestellt als auch auf Websites mit zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten verwiesen. Die Therapie sollte nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden, schloss Richter.

Eva-Maria Koch

Neue Therapieoptionen beim medullären Schilddrüsenkarzinom, Pressekonferenz auf dem Krebskongress in Berlin, Firma: Astra-Zeneca

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