ArchivDeutsches Ärzteblatt35-36/2012Internationaler Kongress der Transplantation Society: Ziel ist eine längere Transplantatfunktion

MEDIZINREPORT

Internationaler Kongress der Transplantation Society: Ziel ist eine längere Transplantatfunktion

Dtsch Arztebl 2012; 109(35-36): A-1762 / B-1426 / C-1405

Siegmund-Schultze, Nicola

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Implantation einer Niere: Chirurgen verschließen die Operationsöffnung nach der Transplantation. Foto: dpa
Implantation einer Niere: Chirurgen verschließen die Operationsöffnung nach der Transplantation. Foto: dpa

Die Therapie von Organempfängern ist eine Gratwanderung zwischen effektiver Abstoßungsprophylaxe, Risiken der Immunsuppression und Arzneimitteltoxizität. Die Forschung hofft auf schonendere Medikation und Induktion von Immuntoleranz.

Der wichtigste Parameter für die Frage, wie gut sich die Transplantationsmedizin entwickelt, ist die Langzeitfunktionsrate verpflanzter Organe. Dass es durchaus Erfolge gibt, belegt die internationale Collaborative Transplant Study (CTS). 80 Prozent der deutschen Zentren beteiligen sich an der CTS, die Daten der zurzeit etwa 550 000 Patienten stammen meist aus Europa. Ihnen zufolge betrug die durchschnittliche Zehnjahresfunktionsrate von Lebern, die zwischen 1980 und 1984 implantiert wurden, 14 Prozent. Hält der Trend der letzten Jahre an, könnte sich die Rate auf 54 Prozent für die zwischen 2005 und 2010 verpflanzten Lebern erhöhen, wie Prof. Dr. med. Gerhard Opelz, Universitätsklinik Heidelberg, beim 24. Kongress der Transplantation Society in Berlin berichtete. Opelz hat die CTS 1982 initiiert. Bei postmortal gespendeten Nieren hat sich die Zehnjahresfunktionsrate in 30 Jahren etwa verdoppelt: von 30 auf 65 Prozent.

Dennoch: Bei 15 bis 30 Prozent der Transplantate komme es zu akuten, wenn auch meist behandelbaren Rejektionen, bei fast allen übertragenen Organen zu Langzeitschäden durch Immunreaktionen gegenüber Spenderantigenen, durch Virusreaktivierungen und Toxizität der medikamentösen Abstoßungsprophylaxe, erläuterte Prof. Dr. med. Petra Reinke von der Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Retransplantationen häufig

Und so steht etwa jeder siebte Patient, der von einem deutschen Zentrum bei der Vermittlungsstelle Eurotransplant für eine neue Niere angemeldet ist, mindestens zum zweiten Mal auf der Warteliste. Angesichts sich ausweitender Indikationen zur Transplantation, des eklatanten Organmangels und der Tatsache, dass bei Retransplantation wegen präformierter Antikörper des Empfängers die Organzuteilung oft erschwert ist, haben die Ärzte andere Ziele: „Der Anspruch muss sein, dass Transplantate lebenslang funktionieren bei möglichst normaler Lebenserwartung der Empfänger“, sagte Opelz. Allerdings stammt ein großer Teil postmortal entnommener Organe inzwischen von älteren Spendern und solchen mit Risikofaktoren, bei Nieren zum Beispiel sind es circa 75 Prozent.

Daher setzt die Forschung auf mehrere Strategien, um die Transplantatfunktionen zu verbessern:

  • die Früherkennung von Immunreaktionen, bevor sich irreversible Schäden am Transplantat manifestiert haben,
  • eine besser auf individuelle, klinisch relevante Immunreaktionen abgestimmte Immunsuppression und
  • die Entwicklung schonenderer Medikamente und Verfahren zur Abstoßungsprophylaxe.

Zur Verbesserung der Früherkennung von Immunreaktionen wird eine Vielzahl von Biomarkern getestet. Das lösliche CD30-Protein zum Beispiel ist ein Marker für T-Zellaktivierungen. Vergleichsweise hohe Serumwerte am Tag 30 nach Implantation einer Niere sind mit einer signifikant verminderten Funktionsrate des Organs drei Jahre später assoziiert (Transplantation 2011; 91: 1364–9). Allerdings hat sich in den vergangenen Jahren die Erkenntnis durchgesetzt, dass frühe antikörpervermittelte Immunreaktionen (ABMR) und eine Aktivierung des Komplementsystems (membrangebundenes C4d in der Histologie des Biopsats) eine größere Bedeutung für gute Langzeitorganfunktionen haben als frühe T-Zell-vermittelte Reaktionen. „Es gilt heute als überholt, Abstoßungen hauptsächlich über die Nierenfunktion mit Serumkreatinin als Indikator zu monitorieren, wie wir das früher getan haben“, erklärte Prof. Dr. med. Hermann Haller, Nephrologe an der Medizinischen Hochschule Hannover, gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt (DÄ). Es müssten Klassifikationen weiterentwickelt werden, um Risikofaktoren für Funktionsminderungen besser beschreiben und danach das Monitoring optimieren zu können.

De-novo-gebildete (dn) Antikörper gegen HLA- oder andere Alloantigene des Spenders (DSA) gelten nun als frühe Risikofaktoren. Hochsensitive Tests wie die Luminex-single-bead-Technik weisen Antikörper allerdings in so geringen Mengen nach, wie sie nicht klinisch relevant sein müssen. Wichtiger für akute immunologische Reaktionen seien vermutlich Änderungen der DSA-Konzentration, sagte Prof. Dr. med. Arjang Djamali von der University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, USA.

Warnsignal „neue Antikörper“

Bei Auftreten von dnDSA ist das Organüberleben zehn Jahre nach Nierentransplantation um 40 Prozent (absolut) reduziert im Vergleich zu Empfängern ohne dnDSA (Amer J Transplant 2012; 12: 1157–67). „Es gibt derzeit keinen Standard, bei welchen Patienten in welchen Abständen die DSA bestimmt werden sollten“, sagte Djamali. „Wir screenen alle nichtsensibilisierten Patienten einige Wochen nach Transplantation und dann jährlich, wenn keine DSA auftauchen“, erläuterte der Arzt dem DÄ. Bei präformierten Antikörpern werde eine Woche nach OP, drei und vier Monate postoperativ und dann jährlich gescreent, bei Bedarf biopsiert. „Wir verfahren ähnlich“, sagt Haller. Aber die Interpretation subtiler Veränderungen in Biopsaten sei schwierig, und es sei unklar, welche therapeutischen Konsequenzen leichte ABMR haben sollten.

Vor allem zwei Substanzklassen versuchen die Ärzte zu vermeiden oder mindestens zu reduzieren: Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon) und Calcineurininhibitoren (CNI; Ciclosporin, Tacrolimus). Der Vorteil des Kortikosteroidverzichts: niedrigere Raten an Diabetes, kardiovaskulären Ereignissen und grauem Star. Der Nachteil: erhöhte Abstoßungsraten und – korrespondierend damit – eine schlechtere Nierenfunktion (Transplantation 89; 2010: 1–14). Die Forscher versuchen nun, Patientengruppen zu identifizieren, bei denen das Absetzen von Steroiden statistisch nicht zu vorzeitigem Organverlust führt. Beim initialen Verzicht auf CNI ist nach Worten von Reinke mit hohen Abstoßungsraten und verminderter Organfunktion zu rechnen. Ein besseres Sicherheitsprofil habe ein späteres Absetzen der CNI (Lancet 377; 2011: 837–47).

Als schonendere Alternative wird Belatacept diskutiert. Das Biological blockiert CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen (APC). Über diese Proteine erhalten T-Zellen nach Kontakt mit APC das sogenannte zweite Signal zur Aktivierung. Belatacept ist seit 2011 in Europa zugelassen zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen nach Nierentransplantation, kombiniert mit Steroiden und Mycophenolat. Der Gemeinsame Bundes­aus­schuss hat einen Zusatznutzen von Belatacept für Empfänger von transplantierten Nieren mit Standard- oder erweiterten Spenderkriterien festgestellt.

Prof. Dr. med. Josep Grinyo, Barcelona, diskutierte zwei Phase-III-Studien. An der BENEFIT-Studie nahmen Empfänger von lebend gespendeten oder postmortalen Nieren mit Standardkriterien teil, an der BENEFIT-EXT-Studie Empfänger von Nieren mit erweiterten Spenderkriterien. Die Patienten erhielten eine intensive oder weniger intensive Belatacept-Therapie oder Ciclosporin und alle zusätzlich Mycophenolat und Steroide. Das Patientenüberleben mit funktionierender Niere unterschied sich drei Jahre postoperativ nicht signifikant, anders die Nierenfunktion: Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate lag bei Belatacept in niedrigerer Dosierung – für sie gilt die Zulassung – um durchschnittlich 10,7 ml/min/1,73 m2 über der der CNI-Gruppe bei Nieren mit erweiterten Kriterien und um 21 ml/min/1,73 m2 über der im CNI-Arm bei Nieren mit Standardkriterien. In der BENEFIT-Studie traten nach Angaben von Grinyo bei zwei Prozent der Belatacept-Behandelten dnDSA auf und bei sieben Prozent unter Ciclosporin, bei Empfängern von Nieren mit erweiterten Kriterien betrugen die Raten vier und neun Prozent (Belatacept versus CNI). Man rechne damit, dass sich die Halbwertszeit für das Organüberleben bei Belatacept im Vergleich zu Ciclosporin im Mittel um zwei Jahre verlängere. Unter dem Biological träten aber häufiger lymphoproliferative Erkrankungen auf als beim CNI, vor allem bei EBV-negativen Patienten. Ein negativer oder unbekannter EBV-Status gilt daher als Kontraindikation für Belatacept. „Weitere Studien sollten klären, ob Belatacept als initiale Immunsuppression oder vor allem bei Patienten mit problematischer Nierenfunktion gegeben werden soll“, meinte Haller.

Gleichwohl bleibt die medikamentöse Immunsuppression eine komplizierte Gratwanderung. Deshalb wird international an Strategien gearbeitet, eine Art „Burgfrieden“ zwischen dem Immunsystem des Organempfängers und dem Spendergewebe zu vermitteln. Um Methoden der Toleranzinduktion klinisch zu prüfen, fehlt aber oft das Geld.

Zellen als Immunmodulatoren

Zwei von der Europäischen Union unterstützte Forschungsprogramme ermöglichen es Deutschland nun erstmals, mit klinischen Studien zu immunmodulierenden Zelltherapien zu beginnen. Die Universitätsklinik Regensburg plant eine Phase-I-Studie im Rahmen des MISOT-Programms (www.misot.eu): Erwachsene Leberempfänger sollen während der Transplantation und am dritten Tag postoperativ mesenchymale Stammzellen (MSC) eines allogenen Spenders erhalten. MSC sind multipotente adulte Progenitorzellen, die immunsuppressiv wirken und die T-Zell-Proliferation unterdrücken. Die Induktions- und Erhaltungstherapie sollen CNI-frei sein. Studienendpunkte sind Sicherheit und die Zeit bis zu ersten biopsiegesicherten Rejektion. Außerdem beteiligen sich das Klinikum und die Charité an der internationalen The One Study (www.onestudy.org). Dabei wird untersucht, ob sich bei Empfängern lebend gespendeter Nieren durch Gabe von autologen, regulatorischen T-Zellen eine zumindest teilweise transplantatspezifische Toleranz hervorrufen lässt, um immunsuppressive Medikamente einzusparen.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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