ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2012Pädiatrie: Rezeptfreie Antihistaminika bergen Risiken für Kleinkinder

MEDIZINREPORT

Pädiatrie: Rezeptfreie Antihistaminika bergen Risiken für Kleinkinder

Seyberth, Hannsjörg W.

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Problembewusstsein stärken: Ärzte und Apotheker sollten Eltern vermehrt über die möglichen Risiken von Antihistaminika der ersten Generation aufklären. Foto: mauritius images
Problembewusstsein stärken: Ärzte und Apotheker sollten Eltern vermehrt über die möglichen Risiken von Antihistaminika der ersten Generation aufklären. Foto: mauritius images

Für eine Reihe von Präparaten mit Antihistaminika der ersten Generation fordert die Kommission für Arzneimittelsicherheit im Kindesalter der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin die Rezeptpflicht.

Antihistaminika der ersten Generation (AH1G), die im freien Verkauf in Apotheken erhältlich sind, bergen als Hypnotika und Sedativa für Kinder und Jugendliche zahlreiche Sicherheitsrisiken. Ihre Verwendung sollte daher eingeschränkt werden, fordert die Kommission für Arzneimittelsicherheit im Kindesalter (KASK) der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin in einem aktuellen Positionspapier.

Antihistaminika der ersten Generation (zum Beispiel Doxylamin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat [Diphenhydramin-Theophyllinat], Promethazin) sind als Antiemetika und – in Kombination mit anderen Wirkstoffen – in Husten- und Erkältungspräparaten weit verbreitet. Da ihre sedierende Wirkung allgemein bekannt ist, kann man davon ausgehen, dass diese Produkte ebenfalls zur Beruhigung beziehungsweise auch zur Ruhigstellung außerhalb ihrer Zulassung (off-label use) eingesetzt werden – auch von Haus- und Allgemeinärzten.

Pädiatrische Pharmakologie: Neben der antihistaminischen und antiallergischen Wirkung entfalten AH1G zentralnervöse und anticholinerge (antimuskarinerge) Wirkungen. Während die Hemmung des peripheren H1-Rezeptors die allergische Symptomatik unterdrückt, verursacht die Blockade der zerebralen H1-Rezeptoren zentralnervöse Symptome. Dadurch tritt bereits bei üblicher Dosierung ein ausgeprägter und langandauernder (> 24 Stunden) sedierender Effekt ein, der bei älteren Kindern zu Tagesmüdigkeit, Benommenheit, Konzentrationsstörungen, bei toxischer Dosis sogar zu Halluzinationen und Krämpfen führen kann. Bei Säuglingen ist dagegen vermehrt mit zentralen Atemstörungen und – im ungünstigsten Fall – mit einem kardiorespiratorischen Kollaps zu rechnen.

Die anticholinerge, Atropin-ähnliche (Neben-)Wirkung ist nicht nur für die erwünschte antiemetischen Wirkung, sondern auch für häufig zu beobachtende unerwünschte Mundtrockenheit, Sekreteindickung (cave: obstruktive Atemstörung!), Blasenentleerungsstörung, Obstipation, tachykarde Herzrhythmusstörung (QT-Zeitverlängerung) und unter Umständen für das zentrale anticholinerge Syndrom verantwortlich zu machen.

Nach Angabe der Fachinformation sind vor allem Kinder bei einer Dimenhydrinatvergiftung durch eine zentrale Vagusblockade lebensbedrohlich gefährdet.

Aus diesen Gründen wurden für die Behandlung von Allergien die AH1G weitgehend durch neuere, nicht sedierende H1-Rezeptorantagonisten ersetzt. Aber wegen der sedierenden, allgemein zentralnervös dämpfenden und damit auch antiemetischen Eigenschaft sind diese „Altsubstanzen“ weiterhin in verschiedenen Darreichungsformen verfügbar. Für Kinder ab dem sechsten Lebensmonat können beispielsweise ohne Rezept in den Apotheken erworben werden:

  • Doxylamin als Sedaplus® Saft oder als Mereprine® Sirup zur Behandlung von Unruhe, Erregungszuständen und Schlafstörungen
  • Diphenhydramin sowie Dimenhydrinat mit der ausgeprägtesten antimuskarinergen Wirkung als Emesan® Kinderzäpfchen beziehungsweise als Vomex A® Saft und Vomacur/Vomex A® Suppositorien zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
  • Doxylamin mit Extrakten von Weißdorn, Mistel, Passionsblume, Hopfen und Hafer in dem (harmlos erscheinenden) pflanzlichen Saft Curatan nach E. Gallner als Sedativum
  • Doxylamin, Ephedrin, Dextrometorphan und Paracetamol in Wick MediNait® Erkältungssirup

Kombinationsprodukte mit zentral wirksamen Substanzen

Das ungünstige Nutzen-Risiko-Verhältnis der AH1G-Monosubstanzen wird durch die Komedikation mit weiteren zentral-wirksamen Substanzen (Dextromethorphan, Ephedrin) in Kombinationsprodukten zusätzlich negativ beeinflusst (CYP2D6-
Stoffwechselweg). Erschwerend kommt hinzu, dass der CYP2D6-
Metabolismus nicht nur einen deutlichen genetischen Polymorphismus aufweist, sondern im ersten Lebensjahr auch einem funktionellen Reifungsprozess unterworfen ist. Erwachsenen werden die „Alt-Antihistaminika“ wegen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht mehr empfohlen.

Angesicht der vielfältigen offenen Fragen zur Pharmakokinetik und -dynamik der AH1G stellt sich die Frage, welche Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit die Hersteller beim Abschluss der Nachzulassung im Jahre 2005 dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegt haben. In den Jahrzehnten zuvor hatte man aus missverstandener Rücksichtnahme auf die Durchführung von aussagekräftigen Zulassungsstudien bei Kindern (insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern) verzichtet.

Zum jetzigen Zeitpunkt, in dem die Hersteller nicht mehr in der Pflicht zu stehen scheinen, ist es wesentlich schwieriger, belastbare Hinweise oder gar Beweise zur Bedenklichkeit dieser Wirkstoffgruppe bei Kleinkindern in Deutschland zusammenzutragen. Dies gilt vor allem für den missbräuchlichen Einsatz.

Die Ein- bis Dreijährigen sind aus zweierlei Gründen vor AH1G-haltigen Arzneimitteln besonders zu schützen: In dieser frühen Entwicklungsphase reagieren Kinder allgemein auf ZNS-wirksame Wirkstoffe (Morphin, Nikotin, GABAerge Antikonvulsiva) gesteigert mit Atemdepression und Krämpfen, mit „paradoxen“ Reaktionen wie Unruhe und Erregung sowie mit einer gesteigerten Neurotoxizität mit Spätfolgen für die weitere zerebrale Entwicklung. Erst jenseits des zweiten Lebensjahrs, wenn die von caudal nach rostral fortschreitende zerebrale Entwicklung ihren Höhepunkt überschritten hat, nimmt diese erhöhte Vulnerabilität ab (6).

Zudem sind Ein- bis Dreijährige wegen hoher Prävalenz an Atemwegsinfektionen (sechs pro Jahr), die meist von Unruhe, Husten und Erbrechen begleitet sind, am stärksten mit AH1G-haltigen Arzneimitteln exponiert. Während die sedierende Wirksamkeit gut belegt ist, ist der Nutzeffekt bezüglich der symptomatischen Behandlung der Atemwegsinfekte wissenschaftlich eher widerlegt. Ähnliches trifft für die Antibiotikaverordnungen zu, die häufig (80 Prozent) nicht indiziert sind. Beide Phänomene werden offensichtlich durch die enorme Erwartungshaltung seitens der unter Druck stehenden Eltern verursacht.

In den letzten Jahren mehren sich die Bedenken vor allem, wenn Kleinkinder AH1G-haltige Husten- und Erkältungsmittel einnehmen. So wird zunehmend gefordert, aufgrund sorgfältiger Anamneseerhebung gezielt toxikologische Untersuchungen vorzunehmen und neben der unbeabsichtigten auch die beabsichtigte Überdosierung in Erwägung zu ziehen.

In den USA mussten die Centers of Disease Control and Prevention bei den Berichten über Notaufnahmen von Vergiftungsfällen mit Husten und Erkältungsmitteln im Jahr 2008 bei circa 50 Prozent der betroffenen Kinder unter zwei Jahren als naheliegende Erklärung für die Intoxikation von einer beabsichtigten Überdosierung durch den Betreuer ausgehen.

Zurzeit werden in Deutschland leider aber nur im Ausnahmefall bei plötzlichem Kindstod und anderen ungeklärten Todesursachen im Säuglings- und Kleinkindalter toxikologische Untersuchungen, die auch die AH1G-haltigen-Hustenmittel einbeziehen, vorgenommen; dies obwohl in einem hohen Prozentsatz respiratorische Infektionen mit Hustenproblemen vor dem Tod angegeben werden (7).

Hoher Prozentsatz von „Under-Reporting“

Diese toxikologische Unterbewertung mag auch dadurch bedingt sein, dass diese leicht verfügbaren OTC-Produkte als harmlos betrachtet wurden und werden. In der Tat liegt in Deutschland nur wenig belastendes Datenmaterial vor. Es ist aber davon auszugehen, dass neben der geringen toxikologischen Untersuchungsrate in der Rechtsmedizin auch mit einem hohen Prozentsatz von „Under-Reporting“ bei den für Arzneimittelsicherheit zuständigen Institutionen zu rechnen ist (15).

In Frankreich sind AH1G-haltige Arzneimittel wegen des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für Säuglinge und Kleinkinder bereits kontraindiziert (8). Und in den USA ist der Vertrieb von AH1G-haltigen Kombinationsprodukten gegen Husten- und Erkältungskrankheiten bei Kindern unter vier (sechs) Jahren eingestellt worden. Diese Vorgehensweise sollte auch in Deutschland erfolgen.

Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth

für die Kommission für Arzneimittelsicherheit im Kindesalter der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/3712

MaSSnahmenKatalog

  • Steigerung des Problembewusstseins und der UAW-Melderate bei Ärzten, Apothekern und Eltern durch Aufklärungsinitiativen in Fachzeitschriften und der Laienpresse.
  • Kooperation zwischen den Zulassungsbehörden, Arzneimittelkommissionen, Gerichtsmedizinern, Giftinformationszentralen, Kostenträgern und Arzneimittelherstellern zur Erstellung einer besseren Datenlage in Deutschland.
  • Erfassung der AH1G-Umsätze ähnlich wie bei der KiGGS-Erhebung, die ergab, dass in den letzten Jahren der Antibiotikaverbrauch bei Kindern gestiegen ist.
  • Erweiterung der Fachinformation, Begrenzung der Packungsgröße und Rezeptpflicht für Kinder/Jugendliche.
  • Vor Vollendung des dritten Lebensjahr sollten alle AH1G-haltigen Arzneimittel nur noch nach einer gründlichen Nutzen-Risiko-Abwägung von Kinder- und Jugendärzte verordnet werden können.
1.
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