ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2012Therapie der Lungentuberkulose: Resistenzvermeidung wichtiges Ziel

MEDIZINREPORT

Therapie der Lungentuberkulose: Resistenzvermeidung wichtiges Ziel

Dtsch Arztebl 2012; 109(38): A-1878 / B-1524 / C-1496

Schaberg, Tom

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Mycobacterium tuberculosis ist ein grampositives, zur aktiven Bewegung unfähiges Bakterium, aber mit hoher Neigung, Arzneimittelresistenzen auszulösen. Foto: mauritius images
Mycobacterium tuberculosis ist ein grampositives, zur aktiven Bewegung unfähiges Bakterium, aber mit hoher Neigung, Arzneimittelresistenzen auszulösen. Foto: mauritius images

Die Empfehlungen zur Behandlung der Lungentuberkulose sind überarbeitet worden. Von Dreifachkombinationen wird in der Initialphase abgeraten und von Unterbrechungen der Behandlung in der Kontinuitätsphase.

Die Inzidenz und die Mortalität der Lungentuberkulose hat in Deutschland wie in fast allen anderen Industrienationen in den vergangenen Jahrzehnten abgenommen – seit 2008 aber weniger als in den Jahren zuvor. In Ballungsräumen ist die Inzidenz außerdem vergleichsweise hoch: Sie betrug im Jahr 2010 durchschnittlich 8,9 pro 100 000 Einwohner in Städten mit mehr als 250 000 Einwohnern (Quelle: Robert-Koch-Institut). Dabei war die Zahl der Neudiagnosen bei Kindern unter 15 Jahren im zweiten Jahr in Folge gestiegen (n = 158).

Während die Mortalität in Asien und Afrika am höchsten ist, weist Europa die höchsten Raten an antibiotikaresistenten Erregern auf. In Deutschland betrug der Anteil der resistenten Isolate an den 2010 gemeldeten Fällen 12,6 Prozent, die Rate der multiresistenten Erreger lag bei 1,7 Prozent.

Die Verhinderung der Entstehung und Verbreitung antibiotikaresistenter Klone von Mycobacterium tuberculosis ist eine von der Welt­gesund­heits­organi­sation dringend angemahnte Aufgabe. Das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin haben daher aktualisierte Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter vorgelegt (Pneumologie 2012; 66: 133–71).

Ziel der Diagnostik ist die bakteriologische Sicherung einer tuberkulösen Erkrankung durch den mikroskopischen und kulturellen Erregernachweis sowie die Durchführung einer phänotypischen Resistenztestung. Vor Beginn einer Therapie müssen Risikofaktoren für das Vorliegen eines resistenten Erregers (Herkunft aus einer Region mit hoher Prävalenz resistenter Stämme, antituberkulöse Vorbehandlung, Kontakt zu resistentem Tuberkulosefall oder zu Risikogruppen mit erhöhter Resistenzprävalenz) und Begleiterkrankungen dokumentiert werden. Bei jedem Verdacht auf eine mögliche Resistenz sind molekularbiologische Schnelltests hinsichtlich des Erregernachweises und der Erkennung von Resistenzgenen einzubeziehen.

Hinsichtlich der Therapieplanung wird empfohlen, in der Tuberkulose erfahrene Ärzte, entsprechende Zentren oder die Beratung durch das DZK (info@dzk-tuberkulose.de) hinzuzuziehen.

Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt immer mit einer antibiotischen Kombinationstherapie. Denn die verschiedenen Medikamente sind in den unterschiedlich strukturierten tuberkulösen Läsionen unterschiedlich wirksam, und es gilt, die Selektion von spontan resistenten Mutanten zu vermeiden.

In der Initialphase werden vier Antibiotika kombiniert

Bei den Arzneimitteln werden Erst-rangmedikamente (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) von Zweitrangmedikamenten unterschieden (alle anderen in der Therapie der Tuberkulose eingesetzten Medikamente). Erstrangmedikamente sind mikrobiologisch hochwirksam, in der Regel sehr gut verträglich und in ihrer Effektivität in großen kontrollierten Studien gut untersucht (Tabelle). Zweitrangmedikamente sind hingegen Substanzen, die mindestens eines der genannten Kriterien nicht erfüllen.

Dosierung der Erstrangmedikamente
Dosierung der Erstrangmedikamente
Tabelle
Dosierung der Erstrangmedikamente

Die Therapie der Tuberkulose erfolgt in zwei Phasen. In der zwei-monatigen Initialphase werden vier wirksame Medikamente eingesetzt, um eine Resistenzselektion zu vermeiden und rasch eine Verminderung der Anzahl der vermehrungsfähigen Erreger zu erreichen, damit die Infektiosität der Patienten abnimmt. Eine Dreifachtherapie als Initialtherapie wird für Erwachsene nicht mehr empfohlen.

Durch die sich anschließende Kontinuitätsphase über vier Monate mit zwei Medikamenten sollen vor allem Erkrankungsrezidive vermieden werden (Eradikation der Erreger). Bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Medikamentenresistenz besteht die Standardtherapie der Lungentuberkulose aus der zweimonatigen Gabe von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid und Ethambutol als Initialphase, gefolgt von einer viermonatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid und Rifampicin. Die Gesamtdauer der Behandlung liegt somit bei sechs Monaten. Dies gilt aber nur für den Fall, dass die jeweiligen Medikamente alle über den gesamten Therapiezeitraum in regelrechter Dosierung verabreicht werden.

Für Deutschland wird nur noch die tägliche Medikamenteneinnahme empfohlen; eine intermittierende Therapie sollte nicht mehr durchgeführt werden.

Bei ausgedehnter kavernöser Lungentuberkulose und/oder einem mikroskopischen Nachweis von Mycobacterium tuberculosis über zwei Monate nach Behandlungsbeginn hinaus kann es notwendig sein, die Therapie auf neun Monate zu verlängern: zwei Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol plus einen Monat Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid, gefolgt von einer sechsmonatigen Kontinuitätsphase von Isoniazid und Rifampicin.

Während der Therapie sollte eine mikroskopische Kontrolle des Sputums in der Initialphase bis zur mikroskopischen Konversion in der Regel zweimal pro Monat durchgeführt werden. Erneute kulturelle Untersuchungen sollten jeweils nach vier, acht und zwölf Wochen erfolgen. Zur Dokumentation des Therapieerfolgs ist eine kulturelle Konversion am Ende der Initialphase und in der Kontinuitätsphase gegen Ende der Therapie nachzuweisen. Werden nach mehr als acht Wochen Initialtherapie noch Erreger kulturell nachgewiesen, wird eine erneute molekularbiologische und kulturelle Empfindlichkeitsprüfung empfohlen.

Indikation zur stationären Therapieeinleitung

Der Ausgangsbefund einer tuberkulösen Erkrankung ist mit bildgebenden Verfahren zu dokumentieren. Bei Lungentuberkulose sollten Röntgenaufnahmen des Thorax nach vier und acht Wochen wiederholt werden; eine Kontrolle nach Therapieende ist ebenfalls notwendig. Ist die Behandlung erfolgreich verlaufen, wird eine Röntgenkontrolle des Thorax nach drei, sechs, zwölf und 24 Monaten empfohlen.

Eine Indikation zur stationären Therapieeinleitung ergibt sich neben der diagnostischen Abklärung auch bei schwerwiegenden medizinischen Problemen (unter anderem Erkrankungsschwere, resistente Tuberkulose, Medikamentenunverträglichkeit) und bei Patienten, bei denen eine adäquate ambulante Versorgung nicht sichergestellt werden kann.

Für die Behandlung extrapulmonaler Tuberkulosen gelten die gleichen Grundprinzipien wie für die Behandlung der pulmonalen Tuberkulose. Die Standardtherapie für die Lungentuberkulose wird auch für die Behandlung von Pleura-, Lymphknoten-, Urogenital-, Perikard- und abdominellen Tuberkulosen empfohlen. Bei Knochen- und Gelenktuberkulosen ist häufig eine Verlängerung der Kontinuitätsphase auf sieben Monate notwendig.

ZNS-Tuberkulosen oder miliare Tuberkulosen, bei denen ein ZNS-Mitbefall nicht sicher ausgeschlossen werden konnte, sollten nach der zweimonatigen Initialtherapie in der Kontinuitätsphase für zehn Monate behandelt werden, so dass eine Gesamttherapiedauer von zwölf Monaten resultiert.

Bei Kindern gelingt der Nachweis des Erregers in der Kultur seltener. Dies liegt an der verminderten Erregerdichte, insbesondere unterhalb des zehnten Lebensjahres. Tendenziell wird empfohlen, bei Kindern mit komplizierten pulmonalen Tuberkulosen (Einschmelzungen, spezifische Pneumonien, bronchiale Lymphknotenkompression, kavernöse Tuberkulosen, Knochen- und Gelenkstuberkulosen) nach der zweimonatigen Initialphase der Therapie eine siebenmonatige Kontinuitätsphase folgen zu lassen.

Die Empfehlungen zur Therapie der Tuberkulose enthalten im Weiteren Empfehlungen zur Behandlung von besonderen Patientengruppen. Dazu gehören: Patienten mit HIV-Infektion, Niereninsuffizienz, vorbestehender Leberinsuffizienz, nach Organtransplantation, in Schwangerschaft und Stillzeit, intensivmedizinischer Behandlung oder parenteraler Therapie, im hohem Lebensalter, Patienten in TNF-alpha-Inhibitorentherapie, mit Siliko-Tuberkulose sowie nach chirurgischer Resektion eines pulmonalen Tuberkuloms.

Bei Verdacht auf Resistenzen sind genetische Tests nötig

Bei Resistenzverdacht sollte neben der üblichen mikrobiologischen Diagnostik immer auch eine molekularbiologische Testung auf das Vorliegen von Resistenzgenen im Genom der Stämme durchgeführt werden. Dies ist sowohl für Erstrang- als auch für einige Zweitrangmedikamente möglich.

Invasive Methoden zur Materialgewinnung wie eine Bronchoskopie, eine CT-gestützte Punktion oder auch eine chirurgische Biopsie sind bei Verdacht auf eine Resistenz klar indiziert.

Die Empfehlungen (siehe Internethinweis) zum Vorgehen bei jeglicher Form der Resistenz sind detailliert. Allerdings gehört die Therapie von Patienten mit Resistenzverdacht oder nachgewiesener Resistenz ausnahmslos in die Hand von damit erfahrenen Ärzten oder Zentren.

Prof. Dr. med. Tom Schaberg

@Aktualisierte Therapieempfehlungen im Internet: www.aerzteblatt.de/121878

Dosierung der Erstrangmedikamente
Dosierung der Erstrangmedikamente
Tabelle
Dosierung der Erstrangmedikamente

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