ArchivDeutsches Ärzteblatt17/1996Machado-Joseph-Erkrankung in Deutschland: Genetische Diagnostik und klinische Charakteristika

MEDIZIN: Aktuell

Machado-Joseph-Erkrankung in Deutschland: Genetische Diagnostik und klinische Charakteristika

Dtsch Arztebl 1996; 93(17): A-1108 / B-948 / C-855

Rieß, Olaf; Schöls, Ludger

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LNSLNS Die Klassifikation der Heredoataxien ist ein lange umstrittenes und verworrenes Gebiet der Neurologie. Fortschritte der Molekulargenetik ermöglichen nun eine zunehmende Ordnung anhand der krankheitsverursachenden Genmutationen. Sie führen auch zu neuen Erkenntnissen bezüglich zusammengehöriger Krankheitsbilder. So konnte mit molekulargenetischer Hilfe die ursächliche Mutation der Machado-Joseph-Erkrankung, einer bislang in Deutschland nicht beschriebenen Form der dominant vererbten Ataxien, als häufige Ursache familiärer Ataxien in Deutschland gesichert werden. Der Artikel möchte einen Überblick über die in Deutschland weitgehend noch unbekannte Machado-Joseph-Erkrankung geben und anhand eigener Daten auf Besonderheiten des Krankheitsbildes bei deutschen Patienten aufmerksam machen.


Die Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) ist eine autosomal dominant vererbte Ataxie-Erkrankung, die zunächst bei portugiesischstämmigen Bewohnern der Azoren beschrieben wurde. Man nahm an, daß sie von Nordportugal ausging und sich vorwiegend entlang der alten portugiesischen Handelsstraßen auf die Azoren, in die Vereinigten Staaten, nach Japan und nach Brasilien verbreitete (6). In Deutschland war die Krankheit bislang nicht beschrieben. Das Gen für die MJD konnte kürzlich auf Chromosom 14q lokalisiert und die verantwortliche Mutation in Form eines verlängerten und instabilen Trinukleotidrepeats (CAG) identifiziert werden (1). Hierbei liegt in der kodierenden Region des Gens eine repetitive Sequenz mit Wiederholungen des Trinukleotids (CAG) vor, die bei Gesunden 13 bis 36 (CAG)-Motive umfaßt und bei Kranken auf mehr als 68 Einheiten verlängert ist. Bei der molekulargenetischen Diagnostik wird mittels einer Polymerasekettenreaktion (PCR) dieser Genabschnitt vervielfacht und gelelektrophoretisch nach seiner Länge getrennt. So kann jetzt für jeden Ataxie-Patienten die Länge der (CAG)-Sequenz bestimmt und die Diagnose einer MJD gesichert oder ausgeschlossen werden.


Molekulargenetische Befunde bei MJD
Im Rahmen der Ataxie-Ambulanz unserer Klinik untersuchten wir 60 Patienten aus 30 deutschen Familien mit dominant vererbten Ataxien sowie 21 Patienten mit sporadischen, idiopatischen Ataxien auf das Vorliegen der MJD-Mutation. Außerdem wurden 62 gesunde Kontrollpersonen auf ihre Anzahl der (CAG)-Motive hin analysiert. Die gesunden Personen wiesen bis zu 28 (CAG)-Motive auf (Grafik 1). Bei 30 Betroffenen aus 19 Ataxiefamilien konnte ein verlängertes Repeat mit 67 bis 78 (CAG)-Motiven nachgewiesen werden. Hingegen wiesen alle Patienten mit einer sporadischen Ataxie eine normale Repeatlänge auf. Die Frequenz der MJDMutation unter den dominanten Ataxien in Deutschland kann damit auf 50 Prozent (19 von 38 Ataxiefamilien, 30 von 60 Erkrankten) geschätzt werden. Dieses Ergebnis ist besonders bemerkenswert, da erst durch die Aufdeckung der zugrunde liegenden Mutation und durch die molekulargenetische Diagnostik bekannt wurde, daß die MJD auch in Deutschland vorkommt. Es besteht eine inverse Korrelation zwischen Repeatlänge und dem Erkrankungsbeginn, wobei kürzere Repeats mit einem späteren Krankheitsbeginn korrelieren und früh beginnende Formen längere Repeats aufweisen (Grafik 2). Auch scheint die Repeatlänge einen Einfluß auf die klinische Symptomatik zu haben, worauf später noch eingegangen wird.


Klinisches Bild der MJD
Die Krankheitssymptome sind sehr variabel. Von Rosenberg (3) werden drei Subtypen unterschieden, wobei fazio-linguales Faszikulieren, eine Lidretraktion und zerebelläre Zeichen in Form von Gang- und Extremitätenataxie, Dysarthrie sowie zerebellären Augenbewegungsstörungen bei allen Subtypen vorkommen. Typ 3 zeigt den spätesten Erkrankungsbeginn (40. bis 70. Lebensjahr) und die langsamste Progredienz. Neben den Grundsymptomen steht eine Polyneuropathie mit Sensibilitätsstörungen, Atrophien und Muskelkrämpfen im Vordergrund. Der Typ 2 beginnt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr und weist zusätzlich eine Spastik und externe Ophthalmoplegie auf. Der Typ 1 hat den frühesten Beginn (10. bis 30. Lebensjahr) und die rascheste Progredienz, und es kommt zusätzlich zu den oben genannten Symptomen zu einer ausgeprägten Steifigkeit durch eine Kombination von Rigor, Dystonie und Spastik. Die Diagnose wurde bislang an die klinischen Zeichen von fazio-lingualen Faszikulationen, Lidretraktion und Dystonie sowie pathoanatomische Kriterien geknüpft. Hierbei wurde die Degeneration des Nucleus dentatus, der Substantia nigra, des Nucleus subthalamicus, pontiner Hirnnervenkerne sowie Vorderhornzellen und der spinozerebellären Bahnen als charakteristisch angesehen. In Abgrenzung zu den Olivo-ponto-zerebellären Atrophien sollen die inferioren Oliven und der zerebelläre Cortex relativ verschont bleiben (3, 6).
Der Erkrankungsbeginn bei den 30 deutschen Patienten, bei denen wir eine MJD-Mutation nachweisen konnten, lag zwischen dem 19. und dem 51. Lebensjahr mit einen Mittel von 37 Jahren und unterschied sich damit nicht von dem Erkrankungsbeginn, wie er in größeren Studien in Ländern mit klassischen Formen der MJD ermittelt wurde (5). Von den 30 deutschen MJD-Patienten wiesen alle eine Gangataxie, 97 Prozent eine Extremitätenataxie, 90 Prozent eine zerebelläre Dysarthrie, 63 Prozent Schluckstörungen, 37 Prozent eine externe Ophthalmoplegie, 57 Prozent eine Spastik, 10 Prozent einen Rigor, 23 Prozent Atrophien und 70 Prozent ein reduziertes Vibrationsempfinden auf (5). Hingegen fanden wir nur bei drei (10 Prozent) der deutschen MJD-Patienten fazio-linguales Faszikulieren und nur bei einem Patienten (3 Prozent) dystone Störungen. Lidretraktion war kein hervorstechendes Symptom. Dieses weitgehende Fehlen von Symptomen, die für die MJD als charakteristisch angesehen werden, erklärt auch, warum die Diagnose bislang in Deutschland nicht gestellt wurde.
Das klinische Bild der deutschen Patienten mit der MJD-Mutation unterscheidet sich nicht von dem französischer Familien, das als Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) charakterisiert wurde und deren Genort in den Bereich des MJD-Gens kartiert wurde (7). Da wir nun bei deutschen Patienten mit dem SCA3-Phänotyp die MJD-Mutation nachweisen konnten, gehen wir davon aus, daß die Erkrankungen genetisch identisch sind (5). Unklar bleibt, wie die Unterschiede zwischen dem "klassischen" MJD-Phänotyp (Azoren, USA, Japan) und dem zentraleuropäischen MJD-Typ (Deutschland, Frankreich) zustande kommen (Tabelle). Die bisher verfügbaren Daten zeigen keine Differenzen bezüglich Repeatlängen oder Erkrankungsbeginn in den untersuchten Kollektiven.


Repeatlänge und klinisches Erscheinungsbild
Der Mutationstyp des verlängerten und instabilen Trinukleotidrepeats hilft, eine Reihe klinischer Phänomene bei der MJD besser zu verstehen. Die Repeatlänge beeinflußt über den Krankheitsbeginn hinaus die Progredienzrate der Erkrankung und das klinische Erscheinungsbild der MJD. Nach unseren bisherigen Beobachtungen scheint bei relativ geringen Repeatverlängerungen vorwiegend der Typ 3
mit Polyneuropathie und Ataxie bei langsamer Progredienz vorzukommen, während bei längeren Repeats der Typ 2 mit zusätzlicher Spastik und Ophthalmoplegie sich entwickelt. Bei extrem langen Repeats tritt der Typ 1 mit zusätzlicher Dystonie und Rigor auf, der oft eine rasche Progredienz zeigt. Beobachtungen an großen MJDFamilien zeigen, daß die Erkrankung in späteren Generationen früher auftritt und einen schwereren Verlauf zeigt, was als Antizipation bezeichnet wird. Genetischer Hintergrund dieses Phänomens ist die Instabilität des verlängerten Trinukleotidrepeats während der Meiose, durch die es häufig zu einer Verlängerung des Repeats in den späteren Generationen kommt, insbesondere, wenn die Mutation paternal vererbt wurde. Über den Zusammenhang zwischen Repeatlänge und Erkrankungsbeginn, beziehungsweise Progredienzrate, erklärt sich die Antizipation. Die Aufdeckung der molekulargenetischen Ursachen bei der MJD ermöglicht auch eine prädiktive Diagnostik bei nicht erkrankten Verwandten, die aufgrund fehlender kausaler Therapiemöglichkeiten nicht ohne genetische Beratung und psychotherapeutische Begleitung angeboten werden sollte. Wichtig ist, daß wegen der Streuung für den Einzelfall keine verläßliche Extrapolation auf Erkrankungsbeginn oder Progredienzrate möglich ist, so daß sich die Aussage der molekulargenetischen Diagnostik für eine zu untersuchende Person auf die Sicherung oder den Ausschluß der Diagnose beschränken sollte. Von der Selbsthilfegruppe, der Deutschen Heredoataxie Gesellschaft, wurden kürzlich Richtlinien zur molekulargenetischen Diagnostik bei Heredoataxien verfaßt, die sich an international bewährten Richtlinien bei der Chorea Huntington anlehnen. Der Chorea Huntington liegt wie der MJD ein verlängertes (CAG)-Repeat zugrunde, dessen Länge eine inverse Korrelation mit dem Erkrankungsbeginn aufweist (8).


Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 und MJD
Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) ist eine dominant vererbte Ataxieform, der eine (CAG)Repeatverlängerung auf dem Chromosom 6p zugrunde liegt (2) und über die jüngst im Deutschen Ärzteblatt berichtet wurde (1994; 92: A-1102–1104). Auch bei der SCA1 wird eine inverse Korrelation zwischen Repeatlänge und Erkrankungsbeginn und das Phänomen der Antizipation beobachtet. Im klinischen Bild unterscheiden sich die deutschen SCA1-Patienten nicht von den deutschen MJD-Patienten (4, 5). Diese Ähnlichkeit der Phänotypen genetisch unterschiedlicher Ataxien wie der SCA1 und der MJD erklärt bei der gleichzeitigen großen Variabilität der klinischen Symptome innerhalb genetisch exakt definierter Erkrankungen wie der MJD, warum es vor Aufdeckung der molekulargenetischen Grundlagen praktisch unmöglich war, Krankheitsentitäten bei den autosomal dominanten Ataxien zu definieren und somit eine endgültige Klassifikation der Heredoataxien zu erstellen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1108–1110
[Heft 17]


Literatur
1. Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M et al: CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nature Genet 1994; 8: 221–228
2. Orr HT, Chung M, Banfi S et al: Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nature Genet 1993; 4: 221–226
3. Rosenberg RN: Machado-Joseph disease: An autosomal dominant motor system degeneration. Movement disorders 1992; 7: 193–203
4. Schöls L, Riess O, Schöls S et al: Spinocerebellar ataxia type 1: Clinical and neurophysiological characteristics in German kindreds. Acta Neurol Scand 1995; 92: 478–485
5. Schöls L, Vieira-Saecker AMM, Schöls S, Przuntek H, Epplen JT, Riess O: Trinucleotide expansion within the MJD1 gene presents clinically as spinocerebellar ataxia and occurs most frequently in German SCA patients. Hum Mol Genet 1995; 4: 1001–1005
6. Sequeiros J and Coutinho P: Epidemiology and clinical aspects of Machado-Joseph
disease. In: Harding AE and Deufel T (eds): Advances in Neurology Vol. 61. New York: Raven Press, 1993; 139–153
7. Stevanin G, Le Guern E, Ravise N et al: A third locus for autosomal dominant cerebellar ataxia type I maps to chromosome 14q-qter: Evidence for the existence of a fourth locus. Am J Hum Genet 1994; 54: 11–20
8. The Huntington’s disease collaborative research group: A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993; 72: 971–983


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Ludger Schöls
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität im St.-Josef-Hospital
Gudrunstraße 56
44791 Bochum

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