ArchivDeutsches Ärzteblatt17/1996Postmenopausale Frauen: Kardiovaskuläre Protektion durch Östrogen/Gestagen-Substitution

MEDIZIN: Kurzberichte

Postmenopausale Frauen: Kardiovaskuläre Protektion durch Östrogen/Gestagen-Substitution

Kuhl, Herbert

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LNSLNS Die meisten der zahlreichen Fall-Kontroll-Studien sowie die prospektiven Kohorten-Studien mit postmenopausalen Frauen fanden eine Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen durch eine Östrogensubstitution um 30 bis 50 Prozent (16). In der Studie des amerikanischen Lipid Research Clinics Program mit 2 270 Frauen wurde nach durchschnittlich 8,5 Jahren eine Senkung der Mortalität um 63 Prozent festgestellt, wobei nur 1 Prozent der mit Östrogenen behandelten Patientinnen zusätzlich ein Gestagen erhielten (5). Eine prospektive Untersuchung an 8 841 Frauen, die zwischen 1981 und 1987 in einer kalifornischen Seniorensiedlung durchgeführt wurde, ergab eine um 53 Prozent niedrigere Mortalität wegen Herzinfarkt bei Frauen, die mit Östrogenen substituiert waren (14). Bei insgesamt 1 944 postmenopausalen Frauen, die zwischen 1971 und 1987 am National Health and Nutrition Examination Survey teilnahmen, führte die Östrogensubstitution zu einer signifikanten Abnahme der Mortalität wegen kardiovaskulärer Erkrankungen um 34 Prozent (46). Im Verlauf der Nurses’ Health Study, bei der 48 470 Krankenschwestern zwischen 1976 und 1986 im Abstand von 2 Jahren regelmäßig erfaßt wurden, war die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen durch die Östrogensubstitution um 44 Prozent reduziert, wobei nur etwa 3 Prozent zusätzlich ein Gestagen einnahmen (35). Bisher gibt es lediglich eine Studie aus der Region Uppsala, die prospektiv zwischen 1977 und 1983 auch den Einfluß einer zyklischen Östrogen-Gestagen-Therapie auf die Inzidenz des Myokardinfarkts erfaßt. In der schwedischen Untersuchung mit 23 247 Frauen wurde gefunden, daß auch die zyklische Therapie mit 2 mg Estradiolvalerat und 0,25 mg Levonorgestrel über zehn Tage pro Zyklus das relative Risiko um 47 Prozent reduziert (8). Während in der Nurses’ Health Study kein Einfluß der Östrogenbehandlung auf das Risiko des Schlaganfalls sichtbar wurde (35), ergab die Auswertung der Studie aus der kalifornischen Seniorensiedlung eine Senkung des Schlaganfall-Risikos um 47 Prozent (25). Auch die prospektive schwedische Untersuchung in Uppsala beobachtete eine Senkung der akuten Schlaganfälle unter der Behandlung mit 1 bis 2 mg Estradiol oder 0,6 bis 1,25 mg konjugierter Östrogene um 40 Prozent sowie mit 2 mg Estradiolvalerat und 0,25 mg Levonorgestrel um 39 Prozent (9).
Von besonderer Bedeutung ist, daß – im Gegensatz zu den Ethinylestradiol enthaltenden Ovulationshemmern – durch die Substitution mit natürlichen Östrogenen das Risiko venöser Thromboembolien vermutlich nicht erhöht wird, wie eine Fall-Kontroll-Studie ergab. Dies gilt auch für Patientinnen mit einer Thrombose in der Vorgeschichte (7). Die Erklärung ist darin zu sehen, daß natürliche Östrogene mit oder ohne zusätzlichem Gestagen keinen ungünstigen Einfluß auf die Hämostase haben (30). In einer Überkreuzstudie war gezeigt worden, daß die Behandlung postmenopausaler Frauen mit 2 mg Estradiolvalerat keinen Einfluß auf die Blutgerinnung hat, während das
in Ovulationshemmern enthaltene Ethinylestradiol selbst in der niedrigen Dosis von 10 µg die Aktivität der Faktoren VII und VIII sowie den Willebrand-Faktor um 15 Prozent steigert (19).
Auch wenn diese Studien starke Hinweise auf einen protektiven Effekt der Östrogensubstitution hinsichtlich der Inzidenz und Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen erbracht haben, so muß darauf hingewiesen werden, das es sich nicht um randomisierte Untersuchungen handelt, so daß der Einfluß der Selbstselektion nicht ausgeschlossen ist. Zur Zeit läuft in den USA unter der Leitung des National Institute of Health eine randomisierte prospektive Interventionsstudie, die auch den Einfluß der bei Frauen mit intaktem Uterus notwendigen zusätzlichen Gestagengabe erfaßt.
Nach dem heutigen Kenntnisstand kann man von einem protektiven Effekt der Östrogensubstitution gegenüber der Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen und einem günstigen Effekt bei bestehenden arteriellen Erkrankungen ausgehen, soweit diese mit einem Östrogendefizit zusammenhängen. Östrogene können östrogenmangelbedingte Fettstoffwechselstörungen normalisieren und durch ihren vasodilatatorischen Effekt eine arterielle Ischämie verhindern. Gestagene haben dagegen einen vasokonstriktorischen Effekt und können – insbesondere solche mit androgener Partialwirkung – den Fettstoffwechsel ungünstig beeinflussen (16, 17).


Hyperlipoproteinämie und andere Risikofaktoren
Schon lange ist bekannt, daß durch die orale Behandlung mit Östrogenen die verschiedenen Parameter des Fettstoffwechsels in einer Weise verändert werden, die allgemein als vorteilhaft gelten (16). Eine Querschnittstudie mit 4 958 Frauen (24) sowie zwei prospektive Untersuchungen, die über drei Jahre bei insgesamt 1 932 Frauen den Einfluß der Substitution mit Östrogenen und Gestagenen auf verschiedene Risikofaktoren beobachteten (3, 47), kamen zu dem Ergebnis, daß die Behandlung mit natürlichen Östrogenen mit oder ohne zusätzliches Gestagen insgesamt einen günstigen Effekt hat. Durch die Substitution kam es zu einer Senkung des LDL-Cholesterins, Lipoproteins (A) und Fibrinogens sowie der Nüchtern-Glukose und des Nüchtern-Insulins und zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins und der Triglyzeride. Der Blutdruck wird durch die Substitutionstherapie entweder gesenkt oder bleibt unverändert (3, 24, 47). Auch wenn es sich bei der PEPI-Studie (47) um eine randomisierte, plazcebokontrollierte prospektive Doppelblindstudie handelte, so sind die erwähnten Effekte kein Beweis für eine günstige klinische Wirkung, zumal nur gesunde Frauen teilnahmen.
Die Hypercholesterinämie stellt ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen dar, das dann mit
zunehmendem Alter immer größer wird (16). Der Anteil der Frauen mit einer Fettstoffwechselstörung vom Typ II (erhöhtes Cholesterin mit oder ohne erhöhte Triglyzeride), der bei jungen Frauen bei 8 Prozent liegt, steigt in der Altersgruppe von 45 bis 54 Jahren auf 15 Prozent und bei Frauen zwischen 55 und 64 Jahren auf 25 Prozent (4). Der rasche Anstieg des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride, der in der Perimenopause mit dem Abfall des Estradiolspiegels verbunden ist (42), deutet auf einen Kausalzusammenhang mit dem Östrogenmangel hin, wobei die genetische Disposition und falsche Ernährung eine Rolle spielen dürften. Eine prospektive Studie mit perimenopausalen Frauen zeigte, daß der Eintritt der Menopause – gegenüber gleichaltrigen Frauen mit intakten Zyklen – zu einem Abfall des HDL und einem Anstieg des LDL führt (21). Ein Vergleich innerhalb der Altersgruppe 45 bis 55 Jahre ergab, daß vor der Menopause nur 3 Prozent, nach der Menopause jedoch 12 Prozent der Frauen eine Atherosklerose der Aorta aufweisen (45). Das Risiko ist vor allem nach einer bilateralen Ovarektomie erhöht und nimmt mit dem Alter beziehungsweise der Dauer des Östrogenmangels zu (26, 38, 45).


Wirkungsmechanismen
Die Mechanismen, die zu einem Anstieg der LDL und IDL und schließlich zur Atherosklerose führen, sind nur teilweise bekannt. Als besonders atherogen gelten die IDL (VLDL-Remnants) – Lipoproteine, die eine Zwischenphase beim Übergang der VLDL in die LDL darstellen –, die normalerweise rasch über spezifische Rezeptoren in der Leber eliminiert werden. Bei einem Mangel an LDL- oder Remnant-Rezeptoren beziehungsweise bei beeinträchtigter Rezeptor-Apoprotein-Interaktion (zum Beispiel bei einem Östrogendefizit) nimmt die Verweildauer der Remnants sowie der LDL in der Zirkulation zu. Dadurch kommt es verstärkt zu chemischen Veränderungen der Lipoproteine, die die rezeptorvermittelte Aufnahme in die Leber erschweren und eine Ablagerung in den Arterienwänden erleichtern. Neben der Glykosylierung der Apoproteine an der Oberfläche der Lipoproteine durch die Glukose im Blut (insbesondere bei Diabetes mellitus) spielt dabei vermutlich die Oxidation der LDL innerhalb der Gefäßwand eine wichtige Rolle (36). Die bei der Oxidation von ungesättigten Fettsäuren (als Ester in den Lipiden vorliegend) in der Gefäßwand entstehenden Fragmente reagieren mit den Lysinresten des Apolipoproteins B, so daß die LDL nicht mehr von den hepatischen LDL-Rezeptoren, sondern bevorzugt von den Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen gebunden werden und in der Gefäßwand akkumulieren (36). Für die Bedeutung der durch freie Sauerstoffradikale induzierten Oxidation der LDL bei der Entstehung der Atherosklerose sprechen auch die erhöhten Antikörper gegen oxidierte LDL bei Herzinfarkt-Patienten (28).


Effekt der Östrogene


Steigerung des LDL-Turnovers und Hemmung der LDL-Oxidation
Inbesondere bei oraler Behandlung mit Östrogenen kommt es über eine Induktion der hepatischen Rezeptoren zu einer erheblichen Zunahme der Elimination der IDL und LDL, so daß der Turnover der VLDL-IDL-LDLKette gesteigert, ihre Verweildauer in der Zirkulation verkürzt und die Cholesterinspiegel gesenkt werden (44). Dadurch wird das Ausmaß der chemischen Modifikation der Lipoproteine verringert. Darüber hinaus erhöhen die Östrogene die Produktion vor allem des Apolipoproteins A und der HDL, die für den Rücktransport des überschüssigen oder bereits abgelagerten Cholesterins verantwortlich sind. Östrogene erhöhen den Anteil des Lezithins und damit der ungesättigten Fettsäuren bei den Phospholipiden sowie den Cholesterinestern und damit die Fluidität der Membran und des Lipidkerns der Lipoproteine (2, 34, 39). Dies erleichtert die Aufnahme und Abgabe von Lipiden und verbessert Funktion und Metabolismus der Lipoproteine. Vermutlich verhindern die Östrogene durch eine direkte Hemmung der intrazellulären Oxidation der ungesättigten Fettsäuren im Lezithin dessen Umwandlung in Lysolezithin (22, 36). Dadurch würde auch die durch freie Sauerstoffradikale induzierte Oxidation der LDL in der Gefäßwand weitgehend reduziert. Untersuchungen an ovarektomierten Rhesusaffen haben ergeben, daß eine Behandlung mit Östrogen- und Progesteron-Implantaten die Akkumulation von LDL in atherosklerotischen Läsionen der Koronararterien um mehr als 70 Prozent reduziert, ohne die Lipoproteinspiegel zu verändern (43).
Durch ihren hepatischen Effekt kann vor allem die orale Therapie mit natürlichen Östrogenen (zum Beispiel Estradiol, Estradiolvalerat, konjugierte Östrogene) erhöhte Cholesterinspiegel reduzieren und den HDL-Spiegel erhöhen. Dabei ist der LDL-senkende Effekt um so stärker, je ausgeprägter die pathologische Abweichung zuvor war, während Cholesterinspiegel, die im Normalbereich liegen, nicht verändert werden (40, 41). In ähnlicher Weise lassen sich bei postmenopausalen Frauen mit der seltenen Hyperlipoproteinämie Typ III durch eine orale Östrogentherapie die exzessiv erhöhten Cholesterin- und Triglyceridspiegel innerhalb weniger Tage stark reduzieren (18). Für die transdermale Therapie ist ein solcher Effekt bisher nicht nachgewiesen worden, wobei zu beachten ist, daß es auf die Konzentration der Östrogene in der Leber ankommt, so daß es zum Beispiel auch bei einer Behandlung mit Östrogen-Implantaten aufgrund der hohen
Estradiolspiegel zu Veränderungen des Lipidmetabolismus kommen kann.


Vasodilatatorischer Effekt der Östrogene
Der vasodilatatorische Effekt der Östrogene beruht einerseits auf einer Erhöhung der Sensitivität des Endothels gegenüber Acetylcholin und Serotonin (Steigerung der Bindungskapazität der b-Adrenozeptoren) und gegenüber dem Vasoaktiven Intestinalen Peptid (VIP) und anderen Substanzen sowie auf einer Verringerung der Wirkung des Noradrenalins (Reduktion der Bindungskapazität der a-Adrenozeptoren), andererseits auf einer Hemmung des Kalziumeinstroms in die glatten Muskelzellen (15, 17). Die Folge ist eine vermehrte Freisetzung von Stickoxid und Prostazyklin aus dem Endothel. Dadurch kommt es zu einer Gefäßerweiterung und Zunahme der Durchblutung, zu einer Stabilisierung des Gefäßtonus und zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation (17). Da die Östrogene
einen direkten relaxierenden Effekt auf die glatten Muskelzellen besitzen, haben sie auch bei bestehenden Endothelschäden einen protektiven Effekt gegenüber ischämischen Erkrankungen. Gestagene – auch das natürliche Progesteron – sind Antagonisten der Östrogene und erhöhen die Kontraktilität der Arterien unter anderem durch die Steigerung der a-Adrenozeptorkapazität des Endothels (1, 10, 17, 33). Untersuchungen an jungen Frauen mit Ovarialinsuffizienz haben ergeben, daß eine Estradiolbehandlung eine starke Vasodilatation bewirkt und daß bei ausreichenden
Estradiolspiegeln die vaginale Applikation von Progesteron nur einen geringen Effekt auf die Durchblutung der uterinen Arterie hat (6). Von Bedeutung für die kardiovaskuläre Protektion dürfte auch die inotrope Wirkung der Östrogene sein, die zu einer Erhöhung des Schlagvolumens bei postmenopausalen Frauen führt (27).


Substitution bei kardiovaskulären Erkrankungen
Klinische Beobachtungen haben gezeigt, daß eine Östrogensubstitution bei postmenopausalen Frauen mit Angina pectoris sowie mit zerebralen ischämischen Attacken die Symptome innerhalb von drei Monaten völlig beseitigt. Es kann aber bei einigen Patientinnen mit besonders niedrigen Estradiolspiegeln während der zusätzlichen Progesterongabe zu einem erneuten Auftreten der Beschwerden kommen (31, 32). Die sublinguale Applikation von Estradiol bessert innerhalb von weniger als einer Stunde eine durch körperliche Belastung ausgelöste Myokard-Ischämie bei Frauen mit Koronarerkrankungen (29).
Bei postmenopausalen Frauen mit vaskulärer Dysfunktion (zum Beispiel Hypertonie, Koronarerkrankung) wurde nachgewiesen, daß die intraarterielle Infusion von Estradiol eine Vasodilatation verursacht, die sowohl endothelabhängig als auch -unabhängig ist (11, 12). In diesem Zusammenhang erscheint es auch von Bedeutung, daß die Substitution mit Estradiol die streßabhängige Freisetzung von Noradrenalin, ACTH und Cortisol dämpft (20). Eine retrospektive Untersuchung an 933 postmenopausalen Patientinnen, die sich wegen einer vermuteten Herzerkrankung einer Angiographie unterzogen hatten, ergab, daß eine Östrogensubstitution zeitabhängig vor der Entwicklung einer Atherosklerose schützt und daß sich dieser protektive Effekt besonders bei den schweren Stenosierungen der Koronararterien bemerkbar macht (13). Bestätigt wird dieser Befund durch eine ähnliche Untersuchung an 345 Frauen, die eine Reduktion des relativen Risikos (RR) einer schweren Stenosierung der Koronararterien durch eine Östrogensubstitution um 50 Prozent ergab, während als Risikofaktoren Rauchen (RR = 5,7), Diabetes (RR = 5,1) und Hypercholesterinämie (RR = 2) festgestellt wurden (23). In einer weiteren langfristigen Studie an über 2 200 postmenopausalen Frauen wurden zu Beginn das Ausmaß der Stenosierung der Koronararterien angiographisch ermittelt und über einen Zeitraum von zehn Jahren die Patientinnen durch regelmäßige Untersuchungen überwacht. Es zeigte sich, daß die Zehn-JahresÜberlebensrate bei leichter bis mäßiger Stenosierung ohne Behandlung 85 Prozent und mit Östrogensubstitution 96 Prozent, bei schwerer Stenosierung ohne Behandlung 60 Prozent und mit Östrogensubstitution 97 Prozent beträgt. Bei Frauen ohne Koronarsklerose liegt die Überlebensrate ohne Therapie bei 91 Prozent, mit Östrogenbehandlung bei 98 Prozent (37). Auch wenn es sich hierbei nicht um eine randomisierte Studie handelt, so zeigt sie doch, daß der Schutzeffekt der Östrogene um so stärker und um so wichtiger ist, je größer das Ausmaß der Atherosklerose ist, und daß er bei gesunden Frauen relativ gering ist.


Schlußfolgerungen
1 Aus den bisher vorliegenden experimentellen, tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen ergibt sich folgendes vorläufiges Bild: Östrogene schützen aller Wahrscheinlichkeit nach vor der Entstehung von östrogenmangelbedingten kardiovaskulären Erkrankungen. Auch bei bestehenden Herz/Kreislauferkrankungen haben sie einen günstigen Effekt und verbessern die Überlebensrate erheblich. Daraus ist zu schließen, daß eine Östrogensubstitution gerade bei bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und bei Frauen mit entsprechender Prädisposition (zum Beispiel bestimmte Hyperlipoproteinämien) indiziert ist, während sie bei gesunden Frauen in dieser Hinsicht von geringer Bedeutung ist.
Es fehlen bisher randomisierte prospektive Doppelblindstudien über die langfristigen Auswirkungen einer Substitution mit Östrogenen und Gestagenen auf das Risiko von Herz/Kreislauferkrankungen sowie auf den Verlauf bestehender kardiovaskulärer Erkrankungen und die Überlebensrate.
1 Bei östrogenmangelbedingten Hyperlipoproteinämien können Östrogene mit einer ausgeprägten hepatischen Wirkung die LDL-Cholesterinspiegel normalisieren, wobei der Effekt um so stärker ist, je größer die pathologische Abweichung zuvor war. Darüber hinaus kommt es zu einem Anstieg des HDL. Für die transdermale Therapie ist ein entsprechender Effekt bisher nicht nachgewiesen.
Daraus ergibt sich, daß die Östrogen-Gestagen-Substitution bei postmenopausalen Frauen ohne Fettstoffwechselstörungen keine wesentlichen Veränderungen der Lipidparameter hervorrufen dürfte und daß klinische Studien über die Wirkungen der Östrogene und Gestagene nicht nur an gesunden, sondern auch an Frauen mit einer bestehenden Hypercholesterinämie durchgeführt werden müssen.
1 Östrogene haben einen ausgeprägten vasodilatatorischen und Gestagene einen vasokonstriktorischen Effekt. Bei gesunden Frauen ohne Gefäßläsionen dürfte dies ohne klinische Relevanz sein. Bei bestehenden Gefäßschäden beziehungsweise manifesten Herz-/Kreislauferkrankungen kann der vasokonstriktorische Effekt zu einer Verschlechterung des klinischen Bildes führen, wenn die Östrogenspiegel zu niedrig sind.
Es fehlen systematische Untersuchungen über die direkten Wirkungen der verschiedenen Östrogene und Gestagene auf die Gefäßwand sowie über die Wirkung der zyklischen und kontinuierlichen Therapie mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen auf die Durchblutung (in Abhängigkeit von Dosis beziehungsweise Serumkonzentration). Es fehlen systematische experimentelle/tierexperimentelle Untersuchungen über die Wirkungen der verschiedenen Östrogene und Gestagene bei bestehenden Gefäßläsionen.


Hinweise für die Praxis
Hinsichtlich der Herz- und Kreislauferkrankungen gibt es keine vergleichenden Daten über die protektiven Wirkungen der zur Verfügung stehenden Substitutions-Präparate. Die epidemiologischen Ergebnisse basieren auf der oralen Therapie, die auch einen günstigeren Effekt auf den Fettstoffwechsel hat als die parenterale. Die direkten günstigen Wirkungen auf die Arterienwand sind auch bei der parenteralen Östrogensubstitution gegeben. Wegen der fehlenden Vergleichsuntersuchungen beruhen diese Empfehlungen in erster Linie auf theoretischen Überlegungen.
Bei postmenopausalen Frauen ohne kardiovaskuläre Erkrankungen sind alle Präparate mit Estradiol- beziehungsweise Estradiolvalerat (1 bis 2 mg) oder konjugierten Estrogenen (0,6 bis 1,25 mg) zur Prophylaxe geeignet. Bei Frauen mit intaktem Uterus ist die zusätzliche zyklische oder kontinuierliche Gabe eines Gestagens erforderlich. In diesen Fällen ist bei Anwendung von Chlormadinonacetat (2 mg), Medrogeston (bis 5 mg), Medroxyprogesteronacetat (bis 5 mg), Norethisteronacetat (bis 1 mg) sowie Progesteron oder Hydroxyprogesteronester der Gesamteffekt auf den Fettstoffwechsel als günstig einzuschätzen. Bei Einnahme von 2 mg Estradiolvalerat und 0,25 mg Levonorgestrel ist der resultierende Effekt auf den Fettstoffwechsel zwar als nicht günstig einzuschätzen (Senkung des HDL), doch weist der protektive Effekt dieses Präparats in der schwedischen Studie (8) auf die große Bedeutung der direkten Östrogenwirkung auf die Arterienwand hin.
Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand sind im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen das für die Frau natürliche Östrogen Estradiol (bzw. Estradiolvalerat) sowie als Gestagen die Derivate des Progesterons als vorteilhafter zu bewerten.
Bei postmenopausalen Frauen mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (zum Beispiel fortgeschrittene Atherosklerose, Angina pectoris, thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte) sollte vorsichtshalber mit einer transdermalen Estradioltherapie (zum Beispiel sechs Monate) begonnen werden, bevor eine orale Behandlung mit Estradiol (beziehungsweise Estradiolvalerat) in Erwägung gezogen wird. Bei diesen Patientinnen ist während der zusätzlichen Anwendung eines Gestagens auf ausreichende Estradiolspiegel zu achten (mindestens 60 pg/ml). Vermutlich ist eine Gestagengabe im Abstand von drei Monaten ausreichend, um eine Endometriumhyperplasie zu verhindern. Bei einer Hyperlipoproteinämie Typ II und III ist die orale Therapie, bei Typ IV und V die transdermale Therapie vorzuziehen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1116–1119
[Heft 17]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. phil. nat. Herbert Kuhl
Abteilung für gynäkologische Endokrinologie
Universitäts-Frauenklinik
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main

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