ArchivDeutsches Ärzteblatt17/1996Thrombolyse beim Schlaganfall

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Thrombolyse beim Schlaganfall

Diener, Hans-Christoph

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LNSLNS Die Thrombolyse mit Streptokinase oder rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA) ist bei der Behandlung des akuten Myokardinfarktes in der Zwischenzeit eine etablierte Therapie. Klinischer Nutzen, Risiken sowie Ein- und Ausschlußkriterien sind bekannt. Bezüglich des ischämischen Infarktes ist die Thrombolyse erst am Anfang des klinischen Einsatzes. Im folgenden sollen Ergebnisse bezüglich des Einsatzes der Thrombolyse beim akuten ischämischen Infarkt, die bei der 21sten International Joint Conference on Stroke and Cerebral Circulation in San Antonio, USA, vom 25. bis zum 27. Januar 1996 vorgestellt wurden, kritisch referiert werden. Ziel der thrombolytischen Therapie beim akuten ischämischen Infarkt ist eine frühe Wiederherstellung des zerebralen Blutflusses und eine Verringerung des durch Ischämie geschädigten Hirngewebes. Soweit man Tierversuche auf den Menschen übertragen kann, ist es aber wesentlich, die Reperfusion so schnell wie möglich, spätestens aber innerhalb von drei bis sechs Stunden, zu erreichen. Eine Thrombolyse nach diesem Zeitpunkt geht mit einem deutlich erhöhten Risiko einer zerebralen Blutung bei dann permanent geschädigten Gefäßendothelien einher. Die typische und gefürchtete Komplikation der Lyse ist die zerebrale Blutung.


Unterschiedliche Studiendesigns
Die National Institute of Neurological Disorders and Stroke Studie (NINDS), die systemische Lyse einsetzte, wurde an acht großen Schlaganfallzentren in den Vereinigten Staaten durchgeführt. In den ersten Teil der Studie wurden 291 Patienten aufgenommen. In diesem Teil der Studie wurde untersucht, ob es durch die Gabe von 0,9 mg/kg/KG rt-PA zu einer Verbesserung auf einer neurologischen Skala, der NIH-Skala, um mindestens vier Punkte oder zu einem völligen Verschwinden der neurologischen Ausfälle innerhalb von 24 Stunden kommt. In den zweiten Teil der Studie wurden 333 Patienten aufgenommen. In diesem Teil wurden dann der neurologische Befund und die funktionellen Fähigkeiten des Patienten drei Monate nach Behandlung erfaßt. Die systemische Lyse mußte innerhalb von drei Stunden nach den ersten Anzeichen eines Schlaganfalls durchgeführt werden. Nimmt man beide Studienteile zusammen, ergab sich für alle gemessenen Parameter ein signifikanter Vorteil für die Patienten, die mit rt-PA behandelt worden waren, das heißt, diese Patienten wiesen eine geringere Behinderung im Alltag auf. Bezüglich der Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied. 54 der 312 Patienten, die mit rt-PA behandelt worden waren, waren 90 Tage nach dem Schlaganfall verstorben (17 Prozent). Dies war bei 64 von 312 plazebobehandelten Patienten der Fall (21 Prozent). In der rt-PA-Gruppe kam es innerhalb der ersten 36 Stunden zu einer größeren Zahl zerebraler Blutungen, die mit einer Verschlechterung des neurologischen Befundes einhergingen. Nimmt man beide Studienteile zusammen, kam es zu 20 Blutungen mit zusätzlichen neurologischen Symptomen in der rt-PA-Gruppe und zwei in der PlazeboGruppe. Tödliche Blutungen fanden sich neunmal in dem rt-PA-Arm und einmal im Plazebo-Arm. Asymptomatische Blutungen (sogenannte hämorrhagische Transformation), die nicht zu einer Verschlechterung des klinischen Befundes führten, ergaben sich 14mal in der rt-PA-Gruppe und neunmal in der Plazebo-Gruppe. Der letzte Unterschied war nicht signifikant. Prozentual gesehen waren die Blutungskomplikationen in der NINDS-Studie geringer als in der ECASS-Studie, was wahrscheinlich daran liegt, daß die Patienten früher eingeschlossen und behandelt wurden.
Die Europäische kooperative akute Schlaganfall-Studie (ECASS) wurde zwischen 1992 und 1994 in 75 klinischen Zentren in 14 europäischen Staaten durchgeführt. Es handelt sich um eine prospektive randomisierte multizentrische doppelblinde plazebokontrollierte Studie, in der systemische intravenöse Thrombolyse mit rtPA (1,1 mg/kg/KG Alteplase) gegen Plazebo beim akuten ischämischen Infarkt untersucht wurde. Insgesamt konnten 620 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Nach klinischen Kriterien sollten sie einen mittelschweren bis schweren ischämischen Infarkt im Media-Versorgungsgebiet haben. Das CT vor Thrombolyse durfte keinen Anhalt für eine Hypodensität aufweisen, die über ein Drittel des MediaVersorgungsgebietes hinausging. Ein weiteres Ausschlußkriterium waren Raumforderungszeichen im frühen CT und Blutungen. Die Patienten mußten innerhalb von sechs Stunden nach Beginn der Symptomatik behandelt werden. Primäre Zielkriterien waren Verbesserungen im Barthel-Index (eine Funktionsskala, die Ausüben täglicher Funktionen wie Gehen, Essen, Anziehen etc. mißt) und die modifizierte Rankin-Skala, die ebenfalls die Funktion im Alltag mißt. Sekundäre Zielpunkte waren die Kombination der beiden Funktionsindizes (Barthel plus Rankin), die skandinavische Schlaganfallskala (mißt neurologische Defizite), gemessen am 90. Tag nach Beginn der Behandlung, und die Mortalität nach 30 Tagen. Tertiäre Zielkriterien waren die Verbesserung des neurologischen Befundes in den ersten Tagen und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus. Risikofaktoren, demographische Kriterien und Lokalisation und Schwere der Schlaganfälle waren in beiden Gruppen identisch. Bei der Auswertung stellte sich heraus, daß 109 Patienten (17,4 Prozent) fälschlicherweise in die Studie aufgenommen waren, obwohl sie eindeutige Ausschlußkriterien hatten. Bei den meisten dieser Patienten zeigten sich bei der späteren nochmaligen Auswertung der CT im Studienleitungszentrum bereits Raumforderungszeichen oder große ischämische Infarkte im MediaVersorgungsgebiet im frühen CT. Die Auswertung wurde deswegen getrennt für alle Patienten (intention-totreat) oder als explanatorische Analyse (target population, unter Ausschluß der Patienten, die nicht protokollgemäß aufgenommen oder behandelt wurden) durchgeführt. Für die primären Zielkriterien BarthelIndex und Rankin-Skala ergaben sich in der Intention-to-treat-Analyse keine signifikanten Unterschiede zwischen Thrombolyse und Plazebo. In der explanatorischen Analyse ergab sich ein signifikanter Vorteil für rtPA für die Rankin-Skala. Der klinische Befund nach 90 Tagen war für die Behandlungsgruppe ebenfalls signifikant besser. Die Dauer des Kranken­haus­auf­enthaltes war in der rt-PA-Gruppe signifikant kürzer. Auch die Größe des Infarktareals im CT war in der rt-PA-Gruppe kleiner (5 Prozent). In der Behandlungsgruppe kam es aber zu deutlich mehr zerebralen Blutungen. Eine Woche nach Behandlungsbeginn kam es in der Intention-to-treat-Gruppe zu sechs Blutungen in der Plazebo-Gruppe und zu 16 in der rt-PA-Gruppe. In der explanatorischen Analyse kam es zu sechs Blutungen in der Plazebo-Gruppe und neun in der rt-PA-Gruppe. Todesfälle im Rahmen zerebraler Blutungen gab es in der Intention-to-treat-Analyse siebenmal in
der Plazebo-Gruppe und 19mal in der rt-PA-Gruppe verglichen mit siebenmal in der Plazebo-Gruppe und zehnmal in der rt-PA-Gruppe in der explanatorischen Analyse. Prädiktoren für einen schlechten Behandlungserfolg waren: Alter > 70 Jahre, schwere neurologische Ausfälle bei Behandlungsbeginn und Raumforderungszeichen oder Demarkierung eines Infarktes größer als ein Drittel des Mediaterritoriums im CT.


Systemische Lyse mit Streptokinase
In den letzten Jahren wurden drei Studien mit systemischer Gabe von Streptokinase begonnen. Alle drei hatten weniger rigorose CT-Einschlußkriterien, verglichen mit der ECASS-Studie, und eine längere Einschlußzeit, verglichen mit der NINDS-Studie. Alle drei Studien wurden in der Zwischenzeit wegen erhöhter Blutungskomplikationen abgebrochen. Die Multicenter Acute Stroke Trial-Europe (MAST-E)-Studie wurde abgebrochen, nachdem 310 der geplanten 600 Patienten rekrutiert waren. Schwere Hirnblutungen traten bei 25 Patienten in der Streptokinasegruppe und vier unter Plazebo auf. Die Australische Streptokinase-Studie (AST) wurde nach Rekrutierung von 340 Patienten vorzeitig beendet. Hier fand sich eine erhöhte Mortalität unter rtPA (63/165 versus 34/163). Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb von drei Stunden erfolgte, hatten allerdings deutlich weniger Komplikationen. In die federführend von Italien durchgeführte Studie (Multicenter Acute Stroke Trial-Italy; MAST-I) wurden 622 Patienten aufgenommen, bei denen Symptome eines akuten ischämischen Insultes innerhalb der letzten sechs Stunden begonnen hatten. In einem Zweimalzwei-faktoriellen Design erhielten die Patienten:
1 über eine Stunde hinweg 1,5 MU Streptokinase i.v.,
1 300 Milligramm Aspirin über 10 Tage,
1 beide Behandlungen,
1 keine Behandlung.
Die Studie wurde abgebrochen, nachdem sich in den beiden anderen oben genannten Studien eine erhöhte Mortalität unter Streptokinase gefunden hatte. Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs wurde dann eine Analyse durchgeführt. Die Mortalität innerhalb der ersten 10 Tage betrug 83/313 Patienten in den beiden Therapiearmen mit Streptokinase und 36/309 Patienten, die keine Behandlung oder Aspirin erhalten hatten. Dies entspricht einer Odds-ratio von 2,7. Weder Streptokinase noch Acetylsalicylsäure noch die Kombination aus beiden waren in der Lage, die Schwere der neurologischen Ausfälle nach sechs Monaten zu beeinflussen. Negative Prädiktoren für ein erhöhtes Risiko einer Hirnblutung unter Streptokinase waren: Alter über 75 Jahre und Therapiebeginn nach zwischen drei und sechs Stunden im Gegensatz zu Therapiebeginn nach weniger als drei Stunden. Keine prognostische Aussage ließ sich erheben aus der Schwere des initialen neurologischen Defizits, der Art des Schlaganfalls (lakunärer versus nicht lakunärer Infarkt), Hypertonie, Vorhandensein oder Fehlen von Vorhofflimmern und Vorhandensein einer fokalen Hypodensität im CT.


Lokale Lyse
Für die lokale Lyse im Versorgungsgebiet der A. cerebri media gibt es noch keine größeren plazebokontrollierten Studien. Kleine Serien zeigten aber, daß Verschlüsse der A. carotis interna am Abgang oder im Siphon ebenso wie T-Verschlüsse einer lokalen Lyse nicht zugänglich sind. Die Rekanalisierungsrate der lokalen Lyse über superselektive Katheder bei Verschlüssen des M1- und M2Abschnitts der A. cerebri media liegt zwischen 50 und 80 Prozent. Eine Pilotstudie mit 6 Milligramm Prourokinase, gegeben im Rahmen einer lokalen Lyse in Kombination mit systemischer Gabe eines Heparinbolus von 2 000 U, gefolgt von kontinuierlicher Heparingabe (500 U/h über 24 Stunden) ergab eine angiographisch nachgewiesene Rekanalisierungsrate von M1- und M2-Verschlüssen der Arteria cerebri media von 58 Prozent verglichen mit 22 Prozent unter Plazebo.
Einen anderen interessanten Ansatz zeigt die EMS Briding Studie. Hier werden Patienten mit einem Schlaganfall, wenn er nicht länger als drei Stunden zurückliegt, zunächst systemisch mit rt-PA behandelt. Dann erfolgt eine Angiographie. Besteht weiterhin ein Verschluß der A. cerebri media (dies war bei 50 Prozent der Behandelten der Fall), schließt sich eine lokale intraarterielle Lyse an. Ergebnisse für diese Studie lagen noch nicht vor.


Resümee
¿ Eine systemische Lyse mit Streptokinase sollte beim ischämischen Infarkt im vorderen (A. cerebri media und anterior) und hinteren Kreislauf (vertebro-basilär und A. cerebri posterior) angesichts des erhöhten Risikos zerebraler Blutungen nicht durchgeführt werden.
À Eine systemische Lyse mit
rt-PA kann im Rahmen kontrollierter Studien oder eines lokalen Protokolls in spezialisierten Zentren erwogen werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind (nicht vollständig):
1 wahrscheinliche kardioembolische Emboliequelle,
1 Beginn der neurologischen Symptome liegt weniger als drei Stunden zurück,
1 Computertomogramm vor Therapie zum Ausschluß einer Blutung oder eines raumfordernden Infarktes,
1 wenn möglich: Nachweis des Verschlusses der A. cerebri media in der transkraniellen Dopplersonographie oder in der Angiographie,
1 Überwachung auf einer spezialisierten Intensivstation (zum Beispiel Stroke Unit).
Ausschlußkriterien sind:
1 geringe neurologische Ausfälle, oder Ausfälle, die sich bereits spontan bessern,
1 schwerste neurologische Ausfälle mit Bewußtseinsstörung,
1 im CT: Blutung, hämorrhagische Transformation, indirekte Raumforderungszeichen, Hypodensität, die mehr als ein Drittel des Mediaterritoriums umfaßt,
1 Bluthochdruck über 200 mmHg systolisch bzw. 110 mmHg diastolisch,
1 Verdacht auf septisch bedingte Embolie,
1 Operation oder Biopsie innerhalb der letzten 30 Tage,
1 Trauma oder ulzerierende Wunden innerhalb der letzten 30 Tage,
1 Schädelhirntrauma innerhalb der letzten drei Monate,
1 epileptischer Anfall,
1 intramuskuläre Injektionen,
1 Nachweis eines Verschlusses der A. carotis interna in der Doppler- oder Duplexsonographie,
1 Nachweis eines T-Verschlusses oder Verschlusses der A. carotis interna im Siphon in der Angiographie.
Á Voraussetzung für die Durchführung einer Thrombolyse mit rt-PA ist ein interdisziplinäres Team mit einem Neurologen (Klinik, Doppler) und Neuroradiologen (CT, Angiographie) in 24-Stunden-Bereitschaft. Zur Vermeidung der Blutungskomplikationen kommt insbesondere der richtigen Interpretation des frühen CT eine wichtige Rolle zu. Die Patienten müssen während und nach der Lyse wegen der Gefahr der intrazerebralen Blutung auf einer neurologischen Intensivstation oder einer Schlaganfall-Spezialstation (Stroke Unit) betreut werden.
 Eine intraaterielle lokale Lyse kommt in Betracht, wenn es während einer Angiographie aus anderen Gründen (zum Beispiel Koronarangiographie) zu einem embolischen Verschluß der A. cerebri media kommt und der Untersucher mit der Technik vertraut ist.
Es ist klar zu erkennen, daß noch weitere kontrollierte Studien durchgeführt werden müssen, um die PatientenUntergruppe zu identifizieren, die ein optimales Nutzen/Risiko-Verhältnis bei einer systemischen Thrombolyse hat. Die Thrombolyse ist allerdings eine potentiell gefährliche Therapie, wenn sie unkritisch in dafür nicht spezialisierten Zentren zum Einsatz kommt. Zugleich wird auch klar, daß die Frühversorgung von Schlaganfallpatienten auf ein Niveau gebracht werden muß, wie es heute für Patienten mit Myokardinfarkt üblich ist.


Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener
Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Essen
Hufelandstraße 55 45122 Essen

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