ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2012Mammakarzinom-Therapie: Der routinemäßige Einsatz von Gentests ist derzeit nicht sinnvoll

MEDIZINREPORT

Mammakarzinom-Therapie: Der routinemäßige Einsatz von Gentests ist derzeit nicht sinnvoll

Dtsch Arztebl 2012; 109(42): A-2085 / B-1700 / C-1668

Scharl, Anton

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Brustkrebszelle: Aufgrund der Heterogenität des Mammakarzinoms ist die Therapieentscheidung oftmals schwierig. Tests auf verschiedene molekulare Parameter können im Einzelfall hilfreich sein. Foto: NCI
Brustkrebszelle: Aufgrund der Heterogenität des Mammakarzinoms ist die Therapieentscheidung oftmals schwierig. Tests auf verschiedene molekulare Parameter können im Einzelfall hilfreich sein. Foto: NCI

Der Markt für Genexpressionsanalysen, die das Ansprechen auf bestimmte Chemotherapien vorhersagen, ist hart umkämpft. Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) gibt eine Einordnung.

Eine effektive anthrazyklin- und taxanhaltige Chemotherapie senkt die brustkrebsassoziierte Zehnjahressterblichkeit um etwa ein Drittel – unabhängig von Alter, TN-Stadium und Hormonrezeptor-
expression. Der absolute Gewinn für die einzelne Patientin hängt jedoch entscheidend von ihrem Ausgangsrisiko ohne Chemotherapie ab. So haben Frauen mit einem geringen Rezidivrisiko nur einen geringen absoluten Nutzen durch eine adjuvante Chemotherapie (1).

Unterschied zwischen prognostischen und prädiktiven Faktoren: Prognostische Faktoren schätzen den Krankheitsverlauf der Patientin ohne spezielle Berücksichtigung einer adjuvanten medikamentösen Therapie ab und helfen zu beurteilen, welche Frau adjuvant behandelt werden soll beziehungsweise welche Patientin eine so gute Ausgangssituation hat, dass sie keine zusätzliche adjuvante Chemotherapie benötigt. Prädiktive Faktoren dienen zum Einschätzen der Effektivität einer bestimmten adjuvanten Therapie (Therapieansprechen). Sie unterstützen die Entscheidung, mit welcher Therapie eine Patientin behandelt werden soll.

Risikoabschätzung

Biomarker wie der Östrogenrezeptor (ER) oder der Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2) haben neben der prognostischen vor allem auch eine prädiktive Bedeutung für das Ansprechen auf eine endokrine Therapie beziehungsweise HER2-zielgerichtete Therapie (AGO Empfehlungsgrad ++). Während bei hormonrezeptornegativen, triplenegativen und bei HER2-positiven Patientinnen eine adjuvante systemische Therapie in jedem Fall eine Chemotherapie sein muss, sollte bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen eine Risikoabschätzung durchgeführt werden, ob zusätzlich zur endokrinen Therapie eine Chemotherapie erfolgen muss. Hier besteht – zusätzlich zu den klassischen klinisch-pathologischen Faktoren wie Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, histologischer Differenzierungsgrad, Wachstumsfraktion (Ki-67), ER, PR und HER2, deren Verwendung in der klinischen Routine von der AGO eindeutig mit ++ empfohlen wird – die Möglichkeit, Risikoabschätzungen anhand weiterer tumorbiologischer Faktoren durchzuführen.

Von diesen Faktoren hat derzeit die Bestimmung der tumorassoziierten Proteolysefaktoren Urokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA)/Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) (2), die bei N0-Patientinnen (HR+/−) evaluiert wurden, den höchsten Evidenzgrad und auch die größte Verbreitung in Deutschland (AGO +). Ein Nachteil für die tägliche Praxis ist, dass hierzu obligat frisches Tumorgewebe zur Bestimmung benutzt werden muss und der Tumor einen gewissen Mindestdurchmesser haben muss (etwa ab pT1c). Der ELISA-Test kann dezentral durchgeführt werden und ist kommerziell erhältlich (Femtelle®).

Auf dem Boden der prospektiven ChemoN0-Studie (2) kann angenommen werden, dass nodalnegative Patientinnen mit niedrigen Werten auch ohne adjuvante Chemotherapie eine hohe Überlebenswahrscheinlichkeit aufweisen. Außerdem verbessert eine adjuvante Chemotherapie (in der zitierten Studie Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil/CMF) das rezidivfreie Überleben der anhand von uPA/PAI-1 als Hochrisikopatientinnen eingestuften Patientinnen verglichen mit keiner Chemotherapie.

Die prospektive NNBC-3-Studie, die bereits abgeschlossen ist, wird unter anderem zeigen, wie vielen nodalnegativen Patientinnen durch die Bestimmung von uPA/PAI 1 eine adjuvante Chemotherapie erspart werden kann und welche adjuvante Chemotherapie für die uPA/PAI-1-Hochrisikopatientinnen optimal ist. Ergebnisse werden für 2014 erwartet. Zu uPA/PAI-1 gibt es neben der prospektiven Therapiestudie ChemoN0 (2) auch eine gepoolte Analyse der EORTC Receptor and Biomarker Group zur prognostischen Aussage mit mehr als 8 000 Patientinnen (3). Somit erreicht dieser Test das höchste Evidenzniveau (Level of Evidenz I) (4).

Höchstes Evidenzniveau

Der ebenfalls kommerziell erhältliche Test MammaPrint® beruht auf der Amsterdamer 70-Gene-Signatur (5). Er wird an Frischmaterial zentral durchgeführt. Er wurde retrospektiv an zum Teil unbehandelten, zum Teil auch behandelten Patientinnen mit pN0-1-Tumoren validiert. In diesen Analysen war er in der Lage, eine Gruppe von Patientinnen zu definieren, die ein sehr geringes Rückfallrisiko haben (AGO +/−). In der Niedrigrisikogruppe zeigt sich retrospektiv nur ein geringer Zusatznutzen durch eine adjuvante Chemotherapie. Für die prospektiv randomisierte Studie (MINDACT) wurden 6 800 Patientinnen rekrutiert. Ergebnisse werden für 2015 erwartet.

Ein am Paraffinmaterial durchgeführter, ebenfalls kommerziell erhältlicher Genexpressionsassay ist Oncotype DX®. Hierbei wird mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion (qRT-PCR) die Expression von 21 Genen gemessen. Die Bestimmung erfolgt am Paraffingewebe in einem US-amerikanischen Zentrallabor. Der Test ist evaluiert für hormonrezeptorpositive, nodalnegative und -positive Patientinnen (mit 1–3 befallenen Lymphknoten), die endokrine Therapie und zum Teil auch Chemotherapie erhielten (6, 7).

Schrittweise validierte retrospektive Analysen am Archivmaterial zeigen, dass der Test prädiktiv für das Ansprechen auf eine Chemotherapie mit CMF beziehungsweise FAC (5-Fluorourazyl, Doxorubicin/Adriamycin, Cyclophosphamid) ist. Patientinnen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko haben keinen beziehungsweise einen marginalen oder hohen Nutzen von dieser Chemotherapie (8). Zwei große randomisierte Studien mit mehr als 15 000 Patientinnen (TailorX, PlanB) überprüfen dies derzeit prospektiv. Erste Ergebnisse werden 2015 vorliegen.

Ein weiteres qRT-PCR basiertes Verfahren, der EndoPredict®-Test, wurde am Archivmaterial von postmenopausalen hormonrezeptorpositiven, endokrin behandelten Patientinnen validiert, die im Rahmen von zwei Studien der Austrian Breast and Colorectal Study Group (ABCSG) therapiert worden waren (9). Der Test kann am Paraffinmaterial dezentral durchgeführt werden (10). Er identifiziert in Kombination mit Tumorgröße und Nodalstatus bei ER-positiven/HER2-negativen Patientinnen eine Untergruppe mit sehr guter Prognose, die potenziell keiner weiteren adjuvanten Systemtherapie bedarf (9).

Dem Einzelfall vorbehalten

Zusammenfassend ist für die genannten Tests davon auszugehen, dass in den jeweils untersuchten Tumorgruppen Patientinnen mit sehr guter Prognose identifiziert werden können. Diese Information kann im Einzelfall eine nützliche Zusatzinformation für die Aufklärung der Patientin und die Entscheidungsfindung darstellen. Auch wenn die beiden letztgenannten Testverfahren formal anhand von prospektiv geplanten retrospektiven Analysen Level-I-Evidenz (11) erreicht haben, wird die wissenschaftliche Belastbarkeit der Daten zu den Genexpressionstests derzeit noch kontrovers diskutiert.

Die Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie kommt deshalb zum Schluss, dass der routinemäßige Einsatz der Genexpressionstests derzeit nicht generell empfohlen werden kann (AGO +/−). Der Einsatz soll dem begründeten Einzelfall vorbehalten sein und prioritär innerhalb von prospektiven Studien erfolgen. Eine Neubewertung der angesprochenen Tests wird nach Vorliegen von Daten aus prospektiven US-Studien erfolgen.

Prof. Dr. med. Anton Scharl,
Sprecher der Kommission Mamma der AGO e.V.

Koautoren: Nadia Harbeck, Wolfgang Janni, Ulrike Nitz, Anton Scharl, Marcus Schmidt, Andreas Schneeweiss und Michael Untch für die Kommission Mamma der AGO e.V.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4212

Brustkrebs und Schwangerschaft

Brustkrebs in Schwangerschaft oder Stillzeit wird oftmals nicht frühzeitig genug entdeckt, weil mögliche Symptome den physiologischen Veränderungen im Rahmen der Schwangerschaft zugeschrieben werden, wie die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGG) mitteilt.

Brustkrebs in Schwangerschaft oder Stillzeit ist eine seltene Erkrankung. Schätzungsweise eine von 5 000 Schwangeren ist davon betroffen, in Deutschland also etwa 100 Frauen pro Jahr. Auch für diese Patientinnen gilt, dass ihre Prognose umso besser ist, je früher das Karzinom entdeckt wird. Eine Systemtherapie und/oder Operation kann der DGG zufolge bereits während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Eine Bestrahlung der operierten Brust aber sollte entsprechend den gültigen Leitlinien möglichst erst nach der Schwangerschaft durchgeführt werden. Allerdings sollte während der Strahlentherapie nicht gestillt werden.

Ist eine Chemotherapie indiziert, bedeutet das nicht, dass die Schwangerschaft abgebrochen werden muss: Nach dem ersten Trimester sind Chemotherapien mit Vorsicht möglich, ohne dass langfristige Folgen für das Kind zu befürchten sind, wie eine wissenschaftliche Untersuchung in Belgien gezeigt hat (Lancet Oncology 2012; 13: 256–64). Ist die Schwangerschaft bereits weit fortgeschritten und das Ungeborene gut entwickelt, können die Ärzte gemeinsam mit den Eltern überlegen, ob es sinnvoll ist, die Geburt vorzeitig einzuleiten, um erst dann mit der Chemotherapie zu beginnen.

Obwohl Krebsmedikamente nur in Spuren in die Muttermilch übergehen, rät Prof. Dr. med. Alexander Strauss, stellvertretender Direktor der Universitätsfrauenklinik Kiel, vom gleichzeitigen Stillen während einer Systemtherapie im Wochenbett ab (Frauenarzt 2012; 7: 624–9). Vier Wochen nach Abschluss der Krebsbehandlung sei das Stillen jedoch unbedenklich. Deshalb kann die junge Mutter im Einzelfall durchaus versuchen, während der Chemotherapie die Milch abzupumpen und zu verwerfen, um anschließend das Stillen wieder aufzunehmen. Dr. med. Susanna Kramarz

1.
Peto R, Davies C, Godwin J et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379: 432–44. MEDLINE
2.
Jänicke F, Prechtl A, Thomssen C, et al.: Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 913–20. CrossRef MEDLINE
3.
Look MP, van Putten WLJ, Duffy MJ, et al.: Pooled analysis of prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in 8377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 116–28. CrossRef MEDLINE
4.
Hayes DF, Bast RC, Desch CE, et al.: Tumor marker utility grading system: a framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1456–66. CrossRef MEDLINE
5.
van Veer LJ ’t, Dai H, van de Vijver MJ, et al.: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530–6. CrossRef MEDLINE
6.
Paik S, Shak S, Tang G, et al.: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. NEJM 2004; 351: 2817– 26. CrossRef MEDLINE
7.
Paik S, Tang G, Shak S, et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3726–34. CrossRef MEDLINE
8.
Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al.: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Onco. 2010; 11: 55–65. CrossRef MEDLINE
9.
Filipits M, Rudas M, Jakesz R, et al.: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin. Cancer Res 2011; 17: 6012–20. CrossRef MEDLINE
10.
Denkert C, Kronenwett R, Schlake W, et al.: Decentral gene expression analysis for ER+/Her2- breast cancer: results of a proficiency testing program for the EndoPredict assay. Virchows Arch 2012; 460: 251–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Simon RM, Paik S, Hayes DF: Use of archived specimens in evaluation of prognostic and predictive biomarkers. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1446–52. CrossRef MEDLINE PubMed Central
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