ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2012Schwere akute Pankreatitis: Paradigmenwechsel der Therapie

MEDIZINREPORT

Schwere akute Pankreatitis: Paradigmenwechsel der Therapie

Dtsch Arztebl 2012; 109(46): A-2305 / B-1874 / C-1838

Gebhardt, Ulrike

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Die Bauchspeicheldrüse und die Pathophysiologie ihrer Erkrankungen geben auch im Zeitalter der Genetik noch viele Rätsel auf. Foto: picture alliance
Die Bauchspeicheldrüse und die Pathophysiologie ihrer Erkrankungen geben auch im Zeitalter der Genetik noch viele Rätsel auf. Foto: picture alliance

Durch schrittweises Vorgehen – lange konservative Stabilisierung und minimal-invasive Eingriffe – sinkt die Sterblich­keits­rate der Pankreatitis und es treten weniger Langzeitschäden auf.

Bei der akuten Pankreatitis wird durch die enzymvermittelte Selbstandauung der Bauchspeicheldrüse innerhalb kürzester Zeit eine Kaskade von Mediatoren aktiviert, die zu einer primär abakteriellen entzündlichen Reaktion führen. In der Mehrzahl verläuft die Erkrankung mild, doch bei zehn bis 20 Prozent der Patienten kommt es zu schweren Verläufen, die wiederum in zehn bis 25 Prozent der Fälle tödlich enden (1, 2). Neue Therapien können die Sterblichkeit der akut nekrotisierenden Pankreatitis deutlich senken, hieß es auf dem Kongress „Viszeralmedizin 2012“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie in Hamburg.

Kaum ein Behandlungskonzept in der Viszeralmedizin sei in den letzten Jahren einem solch fundamentalen Paradigmenwechsel unterworfen worden wie die Strategie zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis, insbesondere bei Vorliegen infizierter Nekrosen, sagte Prof. Dr. med. Stefan Post, Chirurgische Klinik am Universitätsklinikum Mannheim: Während bisher die sofortige, notfallmäßige chirurgische Nekrosektomie als zwingend für das Überleben der Patienten mit infizierter Nekrose propagiert wurde, ist das Pendel inzwischen zu einer von Anfang an interdisziplinären, dabei häufig primär nicht-chirurgischen Therapie zurückgeschlagen. „Die Operation in frühem Stadium verschlimmert die Situation“, erläuterte Post.

So liegt die Sterblichkeitsrate nach sehr frühen Notfalloperationen bei mehr als 50 Prozent, häufig kommt es zu Komplikationen und langfristigen Schäden, wie etwa einer Pankreasinsuffizienz. Wird dagegen aktuellen Studien zufolge möglichst lange konservativ stabilisiert und werden chirurgische Eingriffe, wenn sie unbedingt notwendig sind, auf schonende Art und Weise minimal-invasiv durchgeführt, sinkt die Sterblichkeitsrate auf unter 20 Prozent.

Vorreiter ist die „Dutch Pancreatitis Study Group“

Lange Zeit wurden für die Therapie der potenziell lebensbedrohlichen Pankreatitis keine einheitlichen Empfehlungen gegeben, weil eine stabile Datenlage fehlte. Das hat sich inzwischen geändert. Vorreiter bei der Durchführung großer multizentrischer klinischer Studien ist die niederländische „Dutch Pancreatitis Study Group“. Der vor zehn Jahren gegründete Zusammenschluss von 80 Medizinern aus acht Universitätskliniken und 16 Lehrkrankenhäusern hat bisher drei klinische Studien zur Behandlung der akuten Pankreatitis abgeschlossen, drei weitere laufen noch.

Im Rahmen der abgeschlossenen „Panter Trial“ (Pancreatitis necrosectomy versus step up approach) wurden zwei verschiedene Strategien zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis miteinander verglichen. Die Ergebnisse der Studie wurden 2010 im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht (3). Erstautor Prof. Dr. med. Hjalmar van Santvoort vom Department of Surgery, University Medical Center Utrecht, diskutierte sie unter Einbeziehung bisheriger Ergebnisse der niederländischen Studiengruppe. An der „Panter Trial“ hatten 88 Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis teilgenommen, bei denen eine Infektion der Nekrose entweder bestätigt oder vermutet vorlag.

Bei der Hälfte der zufällig ausgewählten Patienten wurde das nekrotische Gewebe durch eine offene Operation (Laparatomie) entfernt. Bei der zweiten Gruppe wurde Schritt für Schritt vorgegangen („Step-up“-Verfahren): Zunächst versuchte man, infizierte Flüssigkeit, Eiter und nekrotische Zellen im entzündeten Gewebe CT-gesteuert perkutan oder endoskopisch abzuleiten. Wurde durch die Drainage keine entscheidende Besserung erzielt, erfolgte im zweiten Schritt eine minimal-invasive retroperitoneale Nekrosektomie.

Der primäre Endpunkt bestand in der Kombination von größeren Komplikationen (neu einsetzende multiple Organversagen, mehrere systemische Komplikationen, Perforation eines viszeralen Organs, enterokutane Fisteln oder Blutungen) oder dem Tod. Während bei 31 der 45 Patienten (69 Prozent), die offen operiert worden waren, solche schweren Komplikationen im weiteren Verlauf auftraten, waren es in der Step-up-Gruppe nur 17 von 43 Patienten (40 Prozent; Risikoverhältnis: 0,57; 95-%-Konfidenzintervall 0,38 bis 0,87; p = 0,006). Bei mehr als einem Drittel dieser Patienten reichte es für eine deutliche Verbesserung bereits aus, die infizierte Flüssigkeit mittels perkutaner Drainage aus dem Gewebe zu entfernen.

Obwohl sich die Mortalitätsrate zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschied (19 versus 16 Prozent; p = 0,70), zeigte sich der Vorteil des Schritt-für-Schritt-Vorgehens in der Häufigkeit von Langzeitkomplikationen: Diese Patienten hatten eine geringere Rate von Narbenhernien (sieben versus 24 Prozent; p = 0,03), entwickelten weitaus seltener einen Diabetes (16 versus 38 Prozent; p = 0,02) oder mussten später nicht so häufig wegen einer Insuffizienz des Organs Verdauungsenzyme einnehmen.

Die hohe Aussagekraft ihrer Studie sehen die Niederländer auch darin, dass die Patienten zum ersten Mal zufällig den beiden Behandlungsarmen zugeordnet worden seien. Studien in der Vergangenheit hätten dies häufig nicht getan, und so seien womöglich Patienten, denen es gar nicht so schlecht ging, alternativ behandelt worden.

Zugang zum Retroperitoneum transgastral oder -duodenal

Bei einer zweiten, gerade erst publizierten Studie, verglich die „Dutch Pancreatitis Study Group“ zwei Methoden zur Nekroseausräumung im Hinblick auf die ausgelöste Entzündungsantwort (gemessen wurde der Botenstoff Interleukin [IL] 6) und das Auftreten von Komplikationen nach dem Eingriff (4). Nach dieser Studie, die allerdings nur 22 Patienten einbezog, sei die endoskopisch-transgastrische Nekroseausräumung der chirurgischen (retroperitoneal-endoskopisch oder Laparotomie) vorzuziehen. Bei der zuerst genannten Methode wurden deutlich niedrigere IL-6-Werte gemessen und Komplikationen wie Multiorganversagen traten seltener auf (endoskopisch-transgastrisch: 20 Prozent, chirurgisch: 80 Prozent).

Auch Dr. med. Maximilian Bittinger und Prof. Dr. med. Helmut Messmann vom Klinikum Augsburg machen in einer Publikation darauf aufmerksam, dass eine endoskopische Nekrosektomie schonender sei als eine chirurgische Entfernung (2). Allerdings müsse hierfür endoskopisch ein transgastraler oder transduodenaler Zugang zum Retroperitoneum geschaffen werden. Diese aufwendigen Eingriffe erforderten das ganze Arsenal moderner endoskopischer Techniken und seien daher nur Zentren mit entsprechender Expertise vorbehalten.

Die Pathophysiologie ist im Einzelnen nicht geklärt

Die Therapie ließe sich gewiss zusätzlich weiter verbessern, wenn man die Pathophysiologie der schweren akuten Pankreatitis besser verstehen würde. „Wir wissen einfach noch nicht, warum die Pankreatitis bei dem einen komplikationslos verläuft, beim anderen jedoch fulminant und womöglich tödlich endet“, sagt Prof. Dr. med. Joachim Mössner von der Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums Leipzig.

Die molekularen Abläufe, die zu einer Entzündung führen, sind erst teilweise verstanden. Alkohol, Toxine oder ein erhöhter Druck durch Gallensteine führen zu zellulärem Stress und stören den gerichteten Transport der zymogenhaltigen Granula an die apikale Membran der Azinuszellen (5).

Als Folge verschmelzen die Granula in der Zelle mit den Lysosomen, die zahlreiche hydrolytische Enzyme enthalten. Trypsinogen wird vorzeitig aktiviert, der Selbstandau des Gewebes setzt ein, Entzündungsmediatoren werden kaskadenartig freigesetzt. „Neue genetische Studien bestätigen eigentlich nur, was der österreichische Pathologe Hans Chiari schon vor mehr als 100 Jahren festgestellt hat: Eine Pankreatitis ist das Ergebnis der Autodigestion des Pankreas“, erklärt Mössner. Bislang wurden bei genetischen Analysen stets nur sogenannte Kandidatengene analysiert. Mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien hoffen Mössner und seine Kollegen in Leipzig, bei Pankreatitispatienten vielleicht andere genetische Veränderungen zu finden als bei einem gesunden Kontrollkollektiv oder etwa bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose. Diese genetischen Veränderungen könne man dann ja den Proteinen zuordnen, die von den Genen in dieser Region kodiert werden, meint Mössner. Damit könnte man vielleicht neue Mechanismen der Erkrankung finden, die zusätzlich zum Trypsin für die Pathogenese der Pankreatitis wichtig sind.

Bei der Pathogenese spielten nicht nur die Aktivierung von Trypsinogen, sondern auch verschiedene Entzündungsmediatoren eine wichtige Rolle, sagt Mössner. So helfe es in bestimmten Situationen, wie eine aktuelle Studie der University of Michigan zeige, die Prostaglandinfreisetzung zu hemmen. In einer randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studie hatte ein US-amerikanisches Ärzteteam untersucht, ob es durch die prophylaktische Gabe des antiinflammatorischen Wirkstoffs Indometacin gelingt, die Häufigkeit einer Pankreatitis nach einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) zu reduzieren (6).

Wurde Indometacin rektal direkt nach der ERCP gegeben, entwickelten 27 von 295 Patienten (9,2 Prozent) eine Pankreatitis. Das waren weniger als in der Placebogruppe, wo sich bei 52 von 307 Patienten (16,9 Prozent) nach dem Eingriff die Bauchspeicheldrüse entzündete. Eine einmalige Gabe Indometacin direkt nach der ERCP reduziere demnach die Inzidenz einer Pankreatitis signifikant, fassen die Autoren der Studie zusammen. Darüber hinaus verringerte Indometacin die Schwere der Post-ERCP-Pankreatitis, was sich in einer kürzeren Verweildauer im Krankenhaus niederschlug.

Dr. rer. nat. Ulrike Gebhardt

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4612

1.
Huber W, Schmid RM: Diagnostik und Therapie der akuten Pankreatitis. Der Internist 2011; 52: 823–32. CrossRef MEDLINE
2.
Die akute Pankreatitis. Med Klin Intensivmed Notfallmed 2011; 106: 221–30. CrossRef MEDLINE
3.
Ramshorst B, Nieuwenhuijs VBA, et al.: Step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. NEJM 2012; 362: 1491–502.
4.
Bakker OJ, van Santvoort HC, et al.: Endoscopic Transgastric vs Surgical Necrosectomy for Infected Necrotizing Pancreatitis. JAMA 2012; 307: 1053–61. CrossRef MEDLINE
5.
Mössner J.: Update Lecture: Benign Disease of the Exocrine Pancreas. Digestive Diseases 2011; 29 Suppl 1, 9–16. Epub 2011 Nov 15. CrossRef MEDLINE
6.
Elmunzer BJ, Scheiman JM, et al.: A Randomized Trial of Rectal Indomethacin to prevent Post-ERCP Pancreatitis, NEJM 2012; 366: 1414–22. CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Huber W, Schmid RM: Diagnostik und Therapie der akuten Pankreatitis. Der Internist 2011; 52: 823–32. CrossRef MEDLINE
2.Die akute Pankreatitis. Med Klin Intensivmed Notfallmed 2011; 106: 221–30. CrossRef MEDLINE
3.Ramshorst B, Nieuwenhuijs VBA, et al.: Step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. NEJM 2012; 362: 1491–502.
4.Bakker OJ, van Santvoort HC, et al.: Endoscopic Transgastric vs Surgical Necrosectomy for Infected Necrotizing Pancreatitis. JAMA 2012; 307: 1053–61. CrossRef MEDLINE
5.Mössner J.: Update Lecture: Benign Disease of the Exocrine Pancreas. Digestive Diseases 2011; 29 Suppl 1, 9–16. Epub 2011 Nov 15. CrossRef MEDLINE
6.Elmunzer BJ, Scheiman JM, et al.: A Randomized Trial of Rectal Indomethacin to prevent Post-ERCP Pancreatitis, NEJM 2012; 366: 1414–22. CrossRef MEDLINE PubMed Central

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Wiedergeborene
am Montag, 29. Juni 2015, 23:10

Schwere akute Pankreatitis: Paradigmenwechsel der Therapie

Nach einer 2014 bei mir durchgeführten ERCP auf Grund eines Gallensteines im Gallengang, entwickelte sich eine akute nekrotisierende Pankreatitis. Multiples Organversagen machte zwischenzeitlich eine Nierenersatztherapie notwendig.
Nach ca. 20 Tagen musste eine Notoperation durchgeführt werden. Ich wurde anschließend in ein künstliches Koma versetzt. Heute, nach insgesamt 8 Folgeoperationen, sehr vielen Tiefen und ein Jahr später, möchte ich mich mit Betroffenen austauschen. Bis heute blieben Fragen unbeantwortet. Mit dem Rückhalt meiner Familie, Freunde und Kollegen, eines starken Willens und meiner intrinsischen Motivation, gelingt es mir, langsam wieder am Leben teilzunehmen.
Ich möchte Betroffenen Mut machen, zu kämpfen ... aber auch Antworten auf offene Fragen erhalten.

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