ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2012Abwehr biologischer Gefahren: Auf der Spur hochpathogener Erreger

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Abwehr biologischer Gefahren: Auf der Spur hochpathogener Erreger

Dtsch Arztebl 2012; 109(47): A-2352 / B-1917 / C-1879

Siegmund-Schultze, Nicola

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Ob neuartige Infektionen oder bekannte, seltene Krankheiten wie Milzbrand: Pathogene rasch zu identifizieren, dient dem Gesundheitsschutz und der Abwehr biologischer Gefahren. Wesentlich dafür ist die Kooperation mit den niedergelassenen Ärzten.

Lassaviren in einer kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme. Foto: picture alliance
Lassaviren in einer kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme. Foto: picture alliance

Es waren schmerzhafte papulöse Läsionen an den Schultern einer 28-jährigen Patientin, die sich der Hausarzt nicht erklären konnte. Er verschreibt Antibiotika, keine Besserung. Im Gegenteil: Kopfschmerzen, Fieber und zervikale Lymphadenitis treten auf, die Läsionen beginnen zu ulzerieren. Der bakteriologische Befund ist negativ. Als sich hämorrhagische Ulzerationen mit schwarzen Krusten und gerötetem, ödematös geschwollenem Randwall bilden, wird die Patientin stationär aufgenommen. Ein Dermatologe kontaktiert das Robert- Koch-Institut (RKI) in Berlin und lässt Proben dorthin senden.

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Lars Schaade, Leiter des Zentrums für Biologische Sicherheit am Robert-Koch-Institut: „Unser Ziel ist es, Ärzte auch für seltene Krankheitsbilder zu sensibilisieren.“
Lars Schaade, Leiter des Zentrums für Biologische Sicherheit am Robert-Koch-Institut: „Unser Ziel ist es, Ärzte auch für seltene Krankheitsbilder zu sensibilisieren.“

Als Delia Barz, medizinisch-technische Assistentin im Fachgebiet „Hochpathogene virale Erreger“ am Zentrum für Biologische Sicherheit (ZBS), an einem Mittwochvormittag das Krustenmaterial untersucht, hat dieses schon einige Stationen hinter sich. Darunter eine transmissionselektronenmikroskopische Untersuchung im Fachgebiet „Schnelldiagnostik biologisch relevanter Erreger“ durch Michael Laue. Der promovierte Biologe, Leiter des Fachgebiets, sucht nach Viruspartikeln. Bei 30 000-facher Vergrößerung wird er fündig: Gestalt und Größe weisen auf Orthopocken hin.

Barz bereitet eine Polymerasekettenreaktion (PCR) für den qualitativen Nachweis vor. Das Ergebnis: positiv für Orthopocken. Die Serumanalysen ergeben hohe orthopockenspezifische Antikörpertiter für IgM und IgG. Nach einer Gensequenzanalyse steht fest, dass es sich um Kuhpocken handelt, vermutlich übertragen beim Kontakt mit einer kranken Katze.

Schnelldiagnostik unter dem Elektronenmikroskop: Michael Laue fokussiert ein kettenbildendes Bacillus mit Sporen im Innern – ein ähnliches Bild wie bei Bacillus anthracis, dem Milzbranderreger.
Schnelldiagnostik unter dem Elektronenmikroskop: Michael Laue fokussiert ein kettenbildendes Bacillus mit Sporen im Innern – ein ähnliches Bild wie bei Bacillus anthracis, dem Milzbranderreger.

Das ZBS am Robert-Koch-Institut ist die Referenzeinrichtung des Bundes für hochpathogene biologische Agenzien. Es ist als Folge des sogenannten heißen Herbstes 2001 aufgebaut worden: die Flugzeugangriffe von Al-Qaida auf das World Trade Center und das Pentagon am 11. September, bei denen Tausende Menschen starben. Die erste Welle der Milzbrandbriefe trat nur neun Tage später auf: Mit Milzbrandsporen verseuchte Umschläge wurden aus einer Stadt in New Jersey an Fernsehsender und eine Zeitungsredaktion in New York versendet (1). Die zweite Welle der Milzbrandbriefe begann am 9. Oktober. Zwei Briefe mit einem feinen Pulver erreichten die Büros der US-amerikanischen Senatoren Tom Daschle und Patrick Leahy in Washington. Das offenbar schwebfähig gemachte Pulver verbreitete sich durch kleinste Luftzüge auch in angrenzenden Gebäuden. Von mehreren Hundert Personen mit Ansteckungsverdacht erkrankten 22 an Haut- und Lungenmilzbrand. Fünf Patienten starben an einer pulmonalen Manifestation. Als Herkunft eines Teils der Briefe vermutet das FBI einen ehemaligen Mitarbeiter des medizinischen Forschungsinstituts der US-Armee in Fort Detrick. Zweifelsfrei geklärt scheint dies noch immer nicht (2).

Bakterienkultivierung im Labor der Sicherheitsstufe drei: Bacillus anthracis (links) und Kolonien einer anderen Bacillus-Spezies (rechts) auf Blutagarplatten
Bakterienkultivierung im Labor der Sicherheitsstufe drei: Bacillus anthracis (links) und Kolonien einer anderen Bacillus-Spezies (rechts) auf Blutagarplatten

Am 10. Oktober, fast zeitgleich mit dem Beginn der zweiten Milzbrandbriefwelle in den USA, tauchte in einem Berliner Möbelhaus ein Brief mit verdächtigem weißem Pulver auf. Aus dem RKI kam rasch Entwarnung. Aber am 2. November, einem Freitag, schien der Bioterror Deutschland erreicht zu haben: Ein mit Tesafilm verklebter Brief, entdeckt im Arbeitsamt der thüringischen Stadt Rudolstadt, und zwei Kartons in Neumünster erregten Verdacht. Ein mikrobiologisches Speziallabor in Jena informierte das zuständige Landesgesundheitsamt in Erfurt über seinen Verdacht, es könne sich um Anthrax handeln. Die Republik geriet in Aufruhr. Bundeskriminalamt, Kanzleramt, Ministerien, Bundesanwaltschaft wurden eingeschaltet, die Medien in Kenntnis gesetzt, Proben zum RKI transportiert. Vier Stunden, nachdem sie in Berlin angekommen waren, stand fest: Fehlalarm. In dem Brief aus Thüringen fand man Bakteriensporen, aber nicht von Bacillus anthracis, sondern von B. thuringiensis, einem insekten-, aber nicht humanpathogenen Erreger. Am RKI hatte man eine dort neu entwickelte PCR angewandt, die B. anthracis auch aus Umweltproben mit hoher Sicherheit nachweist. Die meisten Labors in Deutschland aber waren mit ihren Anthrax-Tests bis dahin auf die Untersuchung von klinischem Material eingestellt.

Schutzanzüge vor dem Labor der Sicherheitsstufe drei
Schutzanzüge vor dem Labor der Sicherheitsstufe drei

Die Aufarbeitung des Geschehens offenbarte Sicherheitslücken in Deutschland: Viele Labors hätten vermutlich eine positive Anthrax-Probe 2001 niemals erkennen können, und sie hätten selbst dieses Problem wahrscheinlich nicht bemerkt, resümieren Experten im „Bundesgesundheitsblatt“ (3). Es werden Defizite beim Umgang mit Verdachtsproben vor Ort, bei Zuständigkeiten, Informationsstrukturen und der Beantwortung der Frage festgestellt, wohin, wie schnell und auf welchem Weg Verdachtsproben transportiert werden sollten.

Es folgt der Aufbau des ZBS mit derzeit sechs Fachgebieten und circa 120 Mitarbeitern. „Bis heute ist zum Glück kein Fall eines bioterroristischen Anschlags in Deutschland bestätigt worden“, erläutert Priv.-Doz. Dr. med. Lars Schaade, Leiter des ZBS. Die Fehlalarme hatten Trittbrettfahrer ausgelöst.

Informationsbedarf ist groß

„Zu den wichtigsten Unterstützern für unsere Aufgabe gehören die niedergelassenen Ärzte“, erläutert Schaade. „Unser Ziel ist es, Ärzte und die zuständigen lokalen Institutionen auch für seltene Krankheitsbilder zu sensibilisieren.“

Noch Ende 2001 wurde am ZBS die Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit (IBBS) eingerichtet. Wissenschaftliche Informationen zu hochpathogenen Erregern zu sammeln und zu bewerten, Strategien zur Risikominimierung zu erarbeiten und Behörden und Einsatzkräfte in Deutschland zu unterstützen, sieht Dr. rer. nat. Christian Herzog, Leiter der IBBS, als Hauptaufgaben der Stelle. Eine Umfrage unter circa 300 Gesundheitsämtern im vergangenen Jahr habe ergeben: 80 Prozent haben Informationsbedarf zu Infektionskrankheiten und biogenen Toxinen mit Relevanz für die Abwehr biologischer Gefahren.

Mit der Aufklärung von ungewöhnlichen Krankheitsfällen oder -ausbrüchen, bei denen als Ursache die Freisetzung eines biologischen Agens mit terroristischer oder militärischer Absicht infrage kommt, beschäftigen sich auch Einrichtungen der Bundeswehr, wie das Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr in München (4).

Allgemein steht bei Bundeswehrinstituten die Forschung an B-Waffen-Schutz im Aufgabenbereich von Soldaten der Bundeswehr oder verbündeter Streitkräfte im Vordergrund, vor allem auch in Auslandseinsätzen. Auf internationaler Ebene hat sich die Bundesrepublik der Global Health Security Initiative angeschlossen, gegründet Ende 2001 zur Abwehr von Terrorismus mit biologischen, chemischen, radioaktiven und nuklearen Waffen und pandemischer Influenza (5). Denn westliche Länder sehen sich zunehmend dem Risiko von terroristischen Anschlägen ausgesetzt.

Ulzerierte Kuhpockenläsion mit schwarzer Kruste belegt und entzündlichem Randwall auf der Stirn einer 15-jährigen Patientin. Infiziert hat sie sich vermutlich über eine Farbratte. Foto: aus Dtsch Arztebl Int 2009; 106(19): 329–34
Ulzerierte Kuhpockenläsion mit schwarzer Kruste belegt und entzündlichem Randwall auf der Stirn einer 15-jährigen Patientin. Infiziert hat sie sich vermutlich über eine Farbratte. Foto: aus Dtsch Arztebl Int 2009; 106(19): 329–34

Die Gefahrenabwehr kann generell nur im Zusammenhang mit einer zivilen, nationalen Überwachung von Ausbruchsereignissen erfolgen, in Kooperation mit nationalen und internationalen Forschungsverbünden und Institutionen, wie dem European Center for Infectious Diseases and Prevention in Stockholm, und mit Frühwarnsystemen über Online-Datenbanken. Die Abwehr biologischer Gefahren lässt sich – zumindest in Deutschland – nur legitimieren und finanzieren, wenn sie gleichzeitig der Infektions- und Seuchenabwehr und dem Katastrophenschutz dient.

Risiken bei Fernreisen

In den letzten Jahren waren am RKI zunehmend Erkrankungen durch seltene Erreger aufzuklären: Fälle von Kuhpocken, eingeschleppt über „Kuschelratten“ aus Osteuropa (6), Tularämie und Chikungunya-Fieber bei Reisenden. Der Verursacher von Tularämie (Hasenpest) zum Beispiel, Francisella tularensis, wird von Experten der National Institutes of Health (NIH), die in den USA in die Forschung zur B-Waffen-Abwehr eingebunden sind, als eines der sicherheitsrelevantesten Bakterien eingestuft: wegen extremer Infektiosität – zehn Erreger können eine Erkrankung auslösen –, möglicher tödlicher Komplikationen wie Pneumonie und Sepsis und leichter Verbreitung (7). Auch Rizinintoxikationen des Menschen in Suizidabsicht wurden beobachtet und der selten gewordene Milzbrand in neuer Manifestation: als Injektionsanthrax, höchstwahrscheinlich ausgelöst durch kontaminiertes Heroin (811).

Kuhpockenviren unter dem Fluoreszenzmikroskop: kleine Virusfabriken im Plasma der Wirtszellen. Jung-Won Sim-Brandenburg arbeitet im Deutschen Konsiliarlabor für Pockenviren am ZBS. Fotos: Georg J. Lopata
Kuhpockenviren unter dem Fluoreszenzmikroskop: kleine Virusfabriken im Plasma der Wirtszellen. Jung-Won Sim-Brandenburg arbeitet im Deutschen Konsiliarlabor für Pockenviren am ZBS. Fotos: Georg J. Lopata

„Importiert, absichtlich freigesetzt oder unabsichtlich in die Umwelt gelangt – das sind Fragen, die rasch beantwortet werden müssen, wenn hochpathogene Erreger oder Toxine auftreten“, betont Herzog. „Wir bieten aber auch den auf Länderebene zuständigen Institutionen Unterstützung in akuten Gefahrensituationen an“, sagt Herzog. Zum Beispiel Anfang des Jahres, als aus der Nähe von Flensburg der Verdacht gemeldet wurde, ein junger Mann könne an einer Vergiftung durch Rizin gestorben sein. „Der Verdacht hat sich bestätigt“, erläutert Herzog. „Es war der erste von drei Suizidversuchen mit Rizin in Deutschland im Jahr 2012 und leider erfolgreich.“ Das Pflanzengift gehört zu den hochtoxischen Substanzen, die häufig im Zusammenhang mit B-Kampfstoffen und terroristischen Gruppen genannt werden (12).

Gefährliche Bakterientoxine

Bakterielle Erreger, für die am RKI eine Diagnostik bereitsteht, sind zum Beispiel Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Francisella tularensis (Hasenpest), Burkholderia mallei (Rotz), Brucella-Spezies und Coxiella burnetii (Q-Fieber). Von den sicherheitsrelevanten Viren lösen viele hämorrhagisches Fieber aus: Ebola-, Guanarito-, Lassa-, Marburg-, Machupo- oder Hantavirus. Das Pockenvirus Variola major zählt zu den „üblichen Verdächtigen“, bei den Toxinen sind es Botulinumtoxin, Rizin und Staphylokokken-Enterotoxine. Die meisten Krankheitserreger fallen in die höchsten Sicherheitskategorien drei und vier. Für einen Großteil sind am ZBS Nachweismethoden über PCR etabliert, für viele auch elektronenmikroskopische, spektroskopische und immunologische Verfahren.

In der Fachliteratur wird seit langem das Problem geschildert, dass sich zwischen Erregern mit und ohne Biowaffenpotenzial nicht klar unterscheiden lasse (13). So könne eine Liste, wie sie die US-Regierung aufgestellt habe (14), paradoxe Effekte haben: Forschungen wie die Analyse von Pathogenitätsfaktoren, Entwicklung von Therapeutika und Vakzinen oder wissenschaftliches Publizieren könnten aus Sicherheitsgründen eingeschränkt sein, wie etwa die Veröffentlichungen der Studien zweier Forschergruppen, die das Vogelgrippe-Virus A/H5N1 durch wenige genetische Modifikationen so verändert hatten, dass sich Säugetiere über kontaminierte Luft infizierten. Im Juni dieses Jahres wurden die Arbeiten dann doch publiziert (15, 16). Ohnehin entstünden durch genetische Adaptation von Bakterien und Viren an Veränderungen der Umwelt wie Klimawandel, Bevölkerungswachstum, Hygiene und Medikamente in der Natur immer wieder neue Erregervarianten und Zoonosen, schreiben Forscher der NIH. Letztlich sei die Natur „ein Bioterrorist“ (17).

Auch aus Erfolgen der Medizin kann ein Sicherheitsproblem werden. So hatte die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) 1980 Variola-major-Viren für ausgerottet erklärt und empfohlen, restliche Bestände zu vernichten oder in zwei Hochsicherheitslabors in den USA und Russland zu transferieren. Ob es nur in diesen Labors noch Virusbestände gibt, ist nie verifiziert worden. Zugleich wird kontrovers diskutiert, ob die Variola-Bestände vernichtet oder aufbewahrt werden sollten für die Vakzineentwicklung und zur Abwehr von Terroranschlägen (18). Bis jetzt hat die WHO keinen Termin für die Vernichtung festgelegt.

„Ein Anschlag mit Pockenviren wäre sicher am schwerwiegendsten“, sagt Schaade, auch Vizepräsident des RKI. „Der Erreger ist von Mensch zu Mensch übertragbar, ungeimpft ist mit einer Letalität von 20 bis 30 Prozent zu rechnen.“ Nur durch rasche Impfung könnten die Menschen im Notfall geschützt werden. Zwischen Bund, Ländern und Wissenschaft sei deshalb für den Fall eines Pockenverdachts oder -angriffs ein Pockenrahmenkonzept entwickelt worden. „Auch Pockenimpfstoff wird vorgehalten“, sagt Schaade.

Schnellnachweise durch PCR

Das ZBS 1 ist das deutsche Konsiliarlabor für Pockenviren. „Innerhalb von drei Stunden könnte unser Labor Pockenviren nachweisen durch Real-time-PCR“, erläutert der Leiter des Fachgebiets, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Andreas Nitsche. Diese Methode werde für zahlreiche Viren in Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen des ZBS auch zur Vor-Ort-Diagnostik in mobilen Feldlabors entwickelt. Für die Qualitätssicherung solcher Tests gibt es internationale Ringversuche mit EU-weit bereitgestellten Standardmaterialien (European Network for Diagnostics of „Imported“ Viral Diseases). Bei der Vor-Ort-Diagnostik arbeitet das ZBS mit anderen Bundes- und Landesinstitutionen zusammen, unter anderem bei der Entwicklung von mobilen Schnelltests auf Krankheitserreger und einem mobilen Ramanspektrometer.

Im Fachgebiet „Hochpathogene mikrobielle Erreger“ (ZBS 2) koordiniert Priv.-Doz. Dr. med. Roland Grunow ein entsprechendes EU-Projekt für die Diagnostik bakterieller und viraler Erreger (Quality Assurance Exercises and Networking on the Detection of Highly Infectious Pathogens). „Wichtig ist, die natürliche Prävalenz der Erreger zu untersuchen, ihre möglichen Reservoire und die Umweltresistenz“, sagt Grunow.

Die Frage nach der Herkunft eines Erregers, etwa von Milzbrand, lässt sich nur auf Basis der Kenntnis über Art und Häufigkeit von Genpolymorphismen klären. Aktuell wird an einer am RKI neu beschriebenen Variante von Bacillus cereus geforscht: B. cereus biovar anthracis hat Plasmide mit Pathogentitätsfaktoren von B. anthracis erworben (19) und kann bei Menschenaffen anthraxähnliche Symptome auslösen (20).

Toxine mit Sicherheitsrelevanz werden durch das Chemiewaffenübereinkommen und das Kriegswaffenkontrollgesetz erfasst. Auf mikrobielle Toxine ist das ZBS 3 spezialisiert. „Botulinumneurotoxine sind die giftigsten bekannten Substanzen überhaupt“, betont Dr. rer. nat. Brigitte Dorner, die das ZBS 3 leitet. Dort trifft circa eine Verdachtsprobe pro Woche ein, zehn bis 15 Fälle von Botulismus gebe es jährlich. Wegen der komplexen Proteinstruktur der Botulinumtoxine mit sieben Serotypen und 30 Serosubtypen sei die Diagnostik schwierig und nur mit hochsensitiven Verfahren möglich. In Deutschland habe das RKI ein Defizit bei der Botulismusdiagnostik ausgemacht, sagt Dorner. Es gebe kein standardisiertes Verfahren zum Umgang mit klinischen Proben. Für bakterielle und pflanzliche Toxine wie Rizin würden solche Nachweismethoden auch für den mobilen Einsatz im Feld im Rahmen des EU-Projekts EQuATOX evaluiert.

In den letzten zwei Jahrzehnten sind viele neue zoonotische Erreger entdeckt worden, einige fallen in die höchste Sicherheitsstufe:

  • das Hendra-Virus (1994)
  • das Nipah-Virus (1998)
  • das Bundibugyo-Virus, ein Ebola-Virus-Verwandter (2008)
  • das Lujo-Virus, das den Lassaviren verwandt ist (2009).

Im Sommer dieses Jahres wurde bei zwei Patienten aus dem arabischen Raum mit akutem Atemnotsyndrom und frühem Nierenversagen ein neuartiges Coronavirus isoliert. Ein Patient starb.

Für die Charakterisierung und Klassifizierung neuer Pathogene und den Aufbau von Datenbanken zu sicherheitsrelevanten Viren, Bakterien, Sporen und Toxinen werden Proteomtechniken und spektroskopische Verfahren am ZBS 6 angewandt. Mit Massenspektrometrie werden dort im Schnellverfahren zum Beispiel Bacillusspezies unterschieden, auch die neue B.-cereus-Variante (21).

Zusätzlich zu den beiden S4-Labors in Deutschland mit den Hauptarbeitsgebieten Arena- und Filoviren wird ein neues S4-Labor am ZBS in Berlin-Wedding gebaut, es soll andere Schwerpunkte haben. „Wir wissen nicht, was uns drohen kann“, meint Schaade. „Es können neue Erreger sein oder alte mit neuen Pathogenitätsfaktoren oder solche, die als eliminiert gelten. Künftig könnten zum Beispiel die Poliomyelitis- oder Masernviren Bedeutung bekommen für die biologische Sicherheit in Deutschland.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4712

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