ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2012Postmenopause: Neue Daten zur Hormontherapie

MEDIZINREPORT

Postmenopause: Neue Daten zur Hormontherapie

Dtsch Arztebl 2012; 109(48): A-2416 / B-1971 / C-1930

Leinmüller, Renate

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Der angemessene Einsatz von Östrogenpräparaten und die Ergebnisse einer aktuellen Studie wurden beim Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in München diskutiert.

Foto: SPL/Agentur Focus
Foto: SPL/Agentur Focus

Die Hormontherapie (HT) nach der Menopause bleibt ein „Dauerbrenner“-Thema. Auch zehn Jahre nach Veröffentlichung der Women’s Health Initiative (WHI), deren Ergebnisse die Indikation der früher weitverbreiteten HT infrage stellte, wird nach wie vor um den optimalen Therapiebeginn, den Applikationsweg und die minimal effektive Dosis der Hormone gerungen, um das Nutzen-Risiko-Profil zu verbessern.

Aktuell „angefeuert“ wird die Diskussion durch eine dänische Studie (BMJ 2012; 345: e6409), die zu einem gegenteiligen Ergebnis als die WHI kommt: Die zehnjährige Östrogentherapie senkte dort die Rate von Todesfällen oder Herzerkrankungen, ohne dass es zu einem Anstieg an Krebserkrankungen, venösen Thromboembolien oder Schlaganfällen kam (Grafik).

KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.
KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.
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KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.

Die niedrigste wirksame Dosis von Östrogenen bei Hitzewallungen ist nach den jüngsten Studien bei 0,5 mg oralem Estradiol, 0,3 mg konjugierten Östrogenen und 14 µg transdermalem Estradiol zu sehen. Verschiedene Gestagene könnten diesen Effekt verstärken oder nivellieren, sagte Prof. Dr. med. Inka Wiegratz, Frankfurt/Main. Unter dieser Niedrigdosierung, aber auch unter den „ultra-low-dose“-Regimen ist keine Zunahme der mammographischen Dichte beschrieben, dennoch besteht ein günstiger Effekt auf die Knochendichte. Daten zur Häufigkeit von Frakturen fehlen bisher.

Abwägung orale versus transdermale Applikation

Für Dr. med. Katrin Schaudig, Hamburg, ist die transdermale Hormontherapie wegen der Umgehung des First-pass-Effekts prinzipiell für eine ganze Reihe von Patientinnen der bessere Weg. Therapie der Wahl sollte sie auf jeden Fall sein bei erhöhtem Thrombose- und Apoplexrisiko, erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt, Migräne, Adipositas, Nikotinabusus und Gallenblasenerkrankungen. Bei fehlenden Kontraindikationen ist eine orale Therapie günstiger bei Androgenisierungserscheinungen und bestimmten Formen der Dyslipidämie.

Bei einer Störung im Glukosestoffwechsel wiederum schätzte sie die Datenlage als unklar ein. „Die Entscheidung für eine orale versus transdermale Therapie sollte in erster Linie von den Wünschen der Patientin abhängig gemacht werden. In zweiter Linie muss dann das Risikoprofil mit ins Kalkül gezogen werden“, erklärte die Referentin.

Ihr Aachener Kollege Prof. Dr. med. Joseph Neulen betonte vor allem die Unterschiede im Design der verschiedenen Studien zur postmenopausalen Hormontherapie. Bei der WHI seien bewusst ältere, durchaus morbide Patientinnen (mit koronaren Herzkrankheiten oder unter Statinmedikation) eingeschlossen worden, um einen therapeutischen Effekt auf kardiovaskuläre Erkrankungen „herauszukitzeln“.

Verschiedene Populationen erschweren Datenvergleich

Der theoretische Ansatz einer Hormontherapie zielt jedoch darauf ab, bei symptomatischen, aber körperlich in aller Regel gesunden, unmittelbar postmenopausalen Frauen einen zusätzlichen prophylaktischen Nutzen hinsichtlich Osteoporose, und kardiovaskulärer Ereignisse zu dokumentieren. „Daher ist ein Überstülpen der Daten aus der WHI-Studie auf diese zweite Population nicht sinnvoll“, erläuterte Neulen. „Leider ist dieser Unterschied auch zehn Jahre nach WHI von vielen noch nicht erkannt worden.“

Eine „Wende“ erhofften sich viele Experten von der KEEPS-Studie (Kronos Early Estrogen Prevention Study), die den Nutzen einer zeitgerechten Hormontherapie auf kardiovaskuläre Parameter im „window of opportunity“ belegen sollte. Nach dieser Hypothese bremsen Hormone – in erster Linie Östrogene – die Progression atherosklerotischer Veränderungen nur dann, wenn sie in der frühen Postmenopause verabreicht werden, wie Observationsstudien, experimentelle Daten und Subanalysen der WHI nahelegen.

In die KEEPS-Studie, die erstmals bei der Jahrestagung der Nordamerikanischen Menopause-Gesellschaft in Orlando vorgestellt wurde, hat man deshalb nur gesunde Frauen im mittleren Alter von 53 Jahren aufgenommen, die weniger als zwei Jahre postmenopausal waren (WHI: 12 Jahre) und einen BMI unter 35 kg/m2 aufwiesen.

In drei Armen erhielten 727 Frauen über vier Jahre placebokontrolliert entweder orale konjugierte Östrogene (0,45 mg; etwas niedriger als in der WHI-Studie mit 0,625 mg) oder die Standarddosierung von 50 µg transdermalem Estradiol, sequenziell kombiniert mit 200 mg mikronisiertem Progesteron oral (zwölf Tage pro Monat), oder aber Placebo.

Anders als in der WHI-Studie resultierte keine Blutdruckerhöhung. Orale Östrogene bewirkten eine leichte Verschiebung des Fettstoffwechsels – bei HDL und LDL in erwünschter, bei Triglyceriden in unerwünschter Weise. Das C-reaktive Protein stieg signifikant unter oraler, nicht aber bei transdermaler Therapie. Das Pflaster schnitt auch beim Glukosestoffwechsel besser ab: Sowohl der Nüchternglukosespiegel als auch die Insulinsensitivität (HOMA-IR) wurden günstig beeinflusst. Bei den Surrogatparametern für den Gefäßstatus wurde insgesamt kein negativer Effekt objektiviert: Unter beiden Formen der Hormontherapie kam es im Verlauf zu einem langsamen Progress der Intima-media-Dicke der Karotiden. Koronarkalk (Agatston Score) war zu Beginn der Studie selten. Ein Progress wurde vornehmlich bei Frauen festgestellt, die hier bereits eine Verdickung aufwiesen. Trendmäßig zeigte sich bei diesen eine langsamere Zunahme in beiden Verum-Armen.

Als ernsthafte Ereignisse fand man in der Placebogruppe eine venöse Thrombose, zwei Fälle von Brustkrebs und eine Endometriumhyperplasie. Im oralen Arm traten drei Fälle von Brustkrebs, zwei Endometriumkarzinome, zwei Hyperplasien und ein Todesfall auf. Unter transdermaler Gabe kam es zu jeweils einem kardiovaskulären und thromboembolischen Ereignis, drei Fällen von Brust- und einem Endometriumkrebs sowie einer Hyperplasie.

Diese Ergebnisse stufte Priv-Doz. Dr. med. Petra Stute, Bern, als insgesamt positive Nachrichten ein, auch wenn sie die Hormontherapie nicht im vollen Umfang rehabilitieren werden. „Die Hormontherapie bei früh postmenopausalen Frauen hat über einen Zeitraum von vier Jahren keine negativen Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und die Brust.“ Dass sich zwischen beiden Verum-Armen keine signifikanten Unterschiede zeigten, könnte auf die zu geringe Fallzahl und die zu kurze Studienzeit zurückzuführen sein – oder auf den guten Gesundheitszustand der Teilnehmerinnen.

Weitere Informationen erwartet die Gynäkologin von Detailauswertungen und von der ELITE-Studie (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol), die im kommenden Jahr Antwort auf die Frage geben soll, ob die Hypothese des „window of opportunity“ stimmt.

Dr. rer. nat. Renate Leinmüller

KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.
KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.
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KEEPS-Studie: In relativ niedriger Dosierung und früh nach der Menopause begonnen, hat die Hormontherapie eine Reihe von positiven – und keine relevanten negativen – Effekte.

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