ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2012Cholestatische Lebererkrankungen: Neue Therapeutika in der Pipeline

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Cholestatische Lebererkrankungen: Neue Therapeutika in der Pipeline

Dtsch Arztebl 2012; 109(51-52): A-2599

Vetter, Christine

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Ziel ist es, die Zerstörung der mikroskopisch kleinen intrahepatischen Gallenwege zu verhindern.

Bei den cholestatischen Lebererkrankungen erweitern sich derzeit die Behandlungsmöglichkeiten und das insbesondere bei der primär biliären Zirrhose (PBC). Zum einen werden bei der PBC, an der vor allem Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren erkranken, laut Prof. Dr. med. Michael Trauner, Medizinische Universitätsklinik Wien, derzeit neue Strategien der Kombinationstherapie erprobt.

Zum anderen sind neue Wirkstoffe in der Entwicklung, die ersten Daten zufolge bessere Chancen als die herkömmliche Behandlung vermitteln. Mit den Optionen verbindet sich die Hoffnung, die Zerstörung der mikroskopisch kleinen intrahepatischen Gallenwege zu verhindern und so die Notwendigkeit einer Lebertransplantation abwenden zu können.

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Lebertransplantation als Ultima Ratio hinauszögern

Die Standardtherapie der PBC besteht derzeit in der lebenslangen Gabe von Ursodeoxycholsäure (UDC) in einer Dosierung von 13 bis 15 mg/kg KG/Tag. Die Gallensäure wird von den nationalen wie auch internationalen Fachgesellschaften zur Therapie der cholestatischen Lebererkrankung empfohlen. „Wird die Behandlung mit Gallensäure frühzeitig begonnen, so können die Progression in die Leberfibrose und die Leberzirrhose aufgehalten und eine Lebertransplantation als Ultima Ratio hinausgezögert oder ganz verhindert werden“, berichtete Trauner in Wiesbaden. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen nach seiner Darstellung gut an, zeigen eine biochemische Response und eine Besserung des histologischen Bildes. „Patienten, die so reagieren, weisen eine annähernd normale Lebenserwartung auf“, erläuterte der Internist.

Bei nicht ausreichendem Ansprechen besteht die Möglichkeit der Kombination von UDC mit Budesonid, das infolge des hohen First-Pass-Effekts in der Leber quasi lokal wirksam ist und dadurch kaum systemische Nebenwirkungen bedingt. Sowohl UDC als auch Budesonid stimulieren den Glukokortikoidrezeptor und außerdem den Pregnan-X-Rezeptor, der eine wichtige Rolle bei der Entgiftung akkumulierender Gallebestandteile spielt. „Die beiden Wirkstoffe entfalten damit einen Synergismus auf molekularer Ebene“, sagte Trauner.

Die Kombination der beiden Substanzen ist seiner Aussage nach einer UDC-Monotherapie deutlich überlegen und zeigt eine ausgeprägtere Besserung der Laborparameter und auch der Leberhistologie. Die Auswirkungen auf die Lebenserwartung der Patienten sind jedoch noch nicht untersucht. Zu bedenken ist zudem, dass Budesonid nicht bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension verabreicht werden darf.

Eine Alternative stellt die Kombinationstherapie von UDC mit Fibraten dar, wobei einerseits die choleretischen und antiinflammatorischen Wirkungen der UDC genutzt werden und andererseits die antientzündlichen und antioxidativen Effekte des Fibrats. In mehreren kleineren Studien wurde bereits belegt, dass die UDC-Fibrat-Kombination bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf UDC eine Besserung der Laborparameter und zum Teil auch der Leberhistologie erwirken kann.

Hoffnungen auf therapeutische Verbesserungen gründen sich ferner auf innovative Wirkstoffe, die derzeit in Entwicklung sind. Ein aussichtsreicher Kandidat ist Trauner zufolge die Obeticholsäure, eine Modifikation der Chenodesoxycholsäure, die den Farnesoid-X-Rezeptor stimuliert. Damit einher geht eine antiinflammatorische Wirkung, wobei die ersten Daten vielversprechend sind. Ein zweiter Kandidat ist die Nor-Ursodeoxycholsäure, eine Modifikation der UDC, die im Tierversuch durch ausgeprägte anticholestatische, antiinflammatorische und antifibrotische Eigenschaften aufgefallen ist und von der sich die Experten eine gegenüber der herkömmlichen UDC noch stärkere Wirksamkeit versprechen.

Christine Vetter

18. Symposium „Aktuelle Hepatologie 2012“ der Falk Foundation in Wiesbaden

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