ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2013CETP-Hemmer Dalcetrapib: Senkt eine HDL-Erhöhung das kardiovaskuläre Risiko?

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

CETP-Hemmer Dalcetrapib: Senkt eine HDL-Erhöhung das kardiovaskuläre Risiko?

Dtsch Arztebl 2013; 110(3): A-77 / B-71 / C-71

Heinzl, Susanne

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

High-density-Lipoproteine (HDL) sind an der Regulation des Cholesterinstoffwechsels beteiligt und gehen Beobachtungsstudien zufolge mit einer Risikosenkung für Koronarereignisse einher. Unklar ist, ob durch ein Arzneimittel, welches das HDL erhöht, das kardiovaskuläre Risiko verringert werden kann.

Dalcetrapib ist ein Hemmer des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP), das unter anderem die Übertragung der Cholesterinester von HDL auf LDL und VLDL vermittelt. Eine CETP-Hemmung führt zu einem HDL-Anstieg. Der erste CETP-Hemmer Torcetrapib konnte wegen sogenannter Off-target-Effekte, vor allem Aldosteron- und Blutdruckerhöhung, die Erwartungen an den klinischen Nutzen nicht erfüllen. Die Entwicklung wurde 2006 eingestellt.

In der dal-OUTCOMES-Studie wurde nun Dalcetrapib untersucht. 15 871 Patienten mit einem frischen akuten Koronarsyndrom erhielten randomisiert Dalcetrapib (n = 7 938) oder Placebo (n = 7 933) zusätzlich zur besten verfügbaren Therapie. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus koronarem Herztod nichttödlichem Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall, instabiler Angina pectoris oder Herzstillstand mit Wiederbelebung. Aufgrund einer vordefinierten Interimsanalyse nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten mit 1 135 Endpunktereignissen empfahl das Daten- und Sicherheitskomitee, die Studie wegen Unwirksamkeit zu beenden.

Dalcetrapib senkte das Risiko für den primären Endpunkt nicht. Dieser trat bei 8,3 % der Patienten unter dem CETP-Hemmer und bei 8,0 % unter Placebo auf (Hazard-Ratio 1,04; 95-%-Konfidenzintervall 0,93 bis 1,16; p = 0,52).

Der HDL-Cholesterinspiegel stieg unter Dalcetrapib um etwa 30 %, das LDL-Cholesterin wurde kaum beeinflusst. Zum neutralen Ergebnis wird auf die fehlende Korrelation zwischen dem Ausgangs-HDL-Cholesterin-Wert und dem Auftreten eines klinischen Ereignisses hingewiesen. Darüber hinaus fand man in der Dalcetrapib-Gruppe einen im Mittel um 18 % höheren CRP-Wert, und der systolische Blutdruck war um 0,6 mmHg höher (jeweils p < 0,001 versus zu Placebo). Dass diese Faktoren die günstige Wirkung der HDL-Cholesterin-Erhöhung aufhoben, wird in den Diskussionen für weniger wahrscheinlich gehalten als eine vergleichsweise zu schwache metabolische Wirkung oder das Fehlen günstiger Effekte von Dalcetrapib auf die HDL-Funktionalität.

So stellt sich nach Meinung von Prof. Dr. med. Gerald Klose, Bremen, die Frage, ob HDL-Cholesterin überhaupt ein geeignetes „Target“ für die Senkung des kardiovaskulären Risikos ist. Zum einen fehle die therapeutische Evidenz. Zum anderen gebe es eine Reihe von Befunden zu genetisch bedingten, niedrigen HDL-Cholesterin-Konzentrationen ohne erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und genetisch bedingtem höherem HDL-Cholesterin ohne Verminderung des Risikos, erläuterte Klose. Die Evidenz für den Cholesterinrücktransport aus den cholesterinbeladenen Makrophagen der atherosklerotisch veränderten Gefäßwand – vermuteter Hauptmechanismus der protektiven HDL-Wirkung – sei experimentell.

Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
Grafik
Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse

Fazit: In der dal-OUTCOMES-Studie konnte mit Dalcetrapib keine Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom nachgewiesen werden. Der Hersteller hat die Entwicklung der Substanz eingestellt.

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Schwartz GG, et al.: Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. NEJM 2012; 367: 2089–99. MEDLINE

Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
Grafik
Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Deutsches Ärzteblatt plus
zum Thema

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema