ArchivDeutsches Ärzteblatt40/1998Konservative Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

MEDIZIN: Die Übersicht

Konservative Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

Dtsch Arztebl 1998; 95(40): A-2468 / B-2110 / C-1976

Rösch, Wolfgang; Jaspersen, Daniel

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LNSLNS Die gastroösophageale Refluxkrankheit nimmt in den industrialisierten Ländern weltweit zu, 20 bis 40 Prozent der gesunden Bevölkerung kennen das Leitsymptom Sodbrennen. Darüber hinaus gewinnen refluxassoziierte Atemwegserkrankungen an Bedeutung. Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der Refluxösophagitis sind heute die Protonenpumpemhemmer. Bei 50 bis 80 Prozent dieser Patienten ist eine Langzeitbehandlung erforderlich, um die entzündlichen Veränderungen in Remission zu halten und einer Progression zu einem Barrett-Ösophagus vorzubeugen. Schlüsselwörter: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Refluxösophagitis, Barrett-Ösophagus, Protonenpumpenhemmer Conservative Management of Gastrooesophageal Reflux Disease (GERD)
Gastrooesophageal reflux disease (GERD) with heartburn as the leading symptom affects 20 to 40 percent of the healthy population in our industrialized society. In addition reflux-associated respiratory symptoms gain increasing importance. First choice drugs are proton pump inhibitors (PPI). In 50 to 80 per cent of cases, long term therapy is necessary to keep reflux oesophagitis in remission and to prevent progression to Barrett’s oesophagus. Key words: gastrooesophageal reflux disease (GERD), reflux oesophagitis, Barrett’s oesophagus, proton pump inhibitors (PPI) Die gastroösophageale Refluxkrankheit gehört zu den häufigsten internistischen Krankheitsbildern mit unverändert steigender Tendenz. Bis zu 20 Prozent der erwachsenen Bevölkerung klagen bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit mehr oder weniger regelmäßig über das Leitsymptom Sodbrennen. Im Gegensatz dazu werden Symptome wie epigastrischer Schmerz, retrosternales Druckgefühl und Säureregurgitation weit seltener angegeben (12). Mögliche Folgen der unbehandelten Refluxkrankheit sind die peptische Ösophagusstenose und der BarrettÖsophagus (Endobrachyösophagus, Zylinderzellmetaplasie), der das Risiko der Entwicklung eines Adenokarzinoms beinhaltet. Jedes dritte Speiseröhrenkarzinom in Deutschland und über 50 Prozent aller Ösophagusmalignome in den USA sind als Refluxösophagitis-Folgekarzinome zu interpretieren und damit vermeidbar, wenn die meist jahrelangen Refluxbeschwerden vom Patienten beziehungsweise vom Arzt ernstgenommen und rechtzeitig einer adäquaten Behandlung zugeführt worden wären (13).
Pathophysiologie
Unter pathogenetischen Aspekten sind Funktionsstörungen der Speiseröhre wie eine Insuffizienz des unteren Ösophagussphinkters, eine gestörte Selbstreinigung (Clearance) und eine erhöhte Empfindlichkeit der Schleimhaut gegenüber Noxen diskutiert worden, für deren Therapie uns noch keine zufriedenstellende medikamentöse Behandlung zur Verfügung steht. Diskutiert wird derzeit, daß eine Eradikationstherapie der Helicobacter-pylori-Infektion zur Auslösung beziehungsweise Verschlimmerung einer Refluxkrankheit führen kann (11). Für die Pharmakotherapie ausschlaggebend ist die Kontrolle der Säuresekretion des Magens (7). Man geht davon aus, daß zur Heilung einer peptischen Ösophagitis eine pH-Anhebung des Magensaftes auf über pH 4 für mindestens 15 Stunden erforderlich ist. Da dieses Therapieziel nur mit Protonenpumpenhemmern (PPI) erreichbar ist, hat sich die symptomatische Behandlung mit dieser Substanzgruppe inzwischen weltweit durchgesetzt (3). Eine kausale Therapie der häufig nachweisbaren Motilitätsstörungen, die neben erniedrigtem Sphinktertonus und dessen Neigung zu spontaner Erschlaffung die gestörte Clearancefunktion und eine verzögerte Magenentleerung umfaßt, ist mit den derzeit verfügbaren Prokinetika nur bedingt möglich; hier greift die chirurgische Therapie im Sinne einer konventionellen oder laparoskopischen Fundoplicatio an. Bei der alkalischen Refluxösophagitis nach Gastrektomie spielen Säure und Pepsin keine Rolle; Gallensäuren und Pankreassekret können durch Prokinetika oder Adsorption an Aluminiumpräparate (Sucralfat) angegangen werden, doch sind die Ergebnisse einer solchen Therapie noch nicht zufriedenstellend.
Langzeituntersuchungen über den natürlichen Verlauf der Refluxkrankheit der Speiseröhre haben gezeigt, daß es sich bei einem Drittel der Patienten um ein einmaliges Ereignis handelt. Bei einem weiteren Drittel verläuft die Erkrankung in Schüben mit Rezidiven in unregelmäßigen Intervallen. Beim restlichen Drittel schreitet die unbehandelte Refluxkrankheit bis zu massiven Epithelläsionen fort. Ob es zu einem "Ausbrennen" der Refluxkrankheit nach vielen Jahren kommt, wird derzeit diskutiert. Dafür spricht, daß sich bei vielen Patienten mit einem zufällig anläßlich einer endoskopischen Untersuchung entdeckten Barrett-Ösophagus anamnestisch viele Jahre zurückliegende, lang anhaltende Refluxbeschwerden eruieren lassen.
Akuttherapie
Ziel der Akuttherapie ist neben der Beseitigung der Symptome die Ausheilung der Epithelläsionen, die nach Savary und Miller oder seit einigen Jahren (1) nach dem MUSE-Schema klassifiziert werden.
Wichtig ist die Forderung, nach Abschluß einer vier- bis sechswöchigen Behandlungsphase zu überprüfen, ob es zu einer Restitutio des ortsständigen Plattenepithels oder zu einer Ausheilung in Form einer Zylinderzellmetaplasie gekommen ist.
Die Grafik 1 zeigt eine Zusammenstellung zahlreicher kontrollierter Therapiestudien an über 3 700 Patienten, wobei verschiedene, früher im Rahmen einer Stufentherapie üblichen Medikamente eingesetzt wurden. Die Überlegenheit der Protonenpumpenhemmer (PPI) gegenüber den anderen Wirkprinzipien ist so eklatant, daß die PPI heute weltweit als Mittel der ersten Wahl gelten (6). Zwischen den derzeit auf dem Markt befindlichen PPI Omeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg und Pantoprazol 40 mg finden sich, was Eintritt der Beschwerdefreiheit und Heilungsraten anlangt, nur marginale Unterschiede, äquipotente Dosen vorausgesetzt (4, 5).
Bei der peptischen Ösophagusstriktur steht heute die endoskopische Bougierungsbehandlung ganz im Vordergrund. Sie sollte konsequent mit einer PPI-Behandlung kombiniert werden, um die Zahl der im weiteren Verlauf erforderlich werdenden Re-Bougierungen möglichst niedrig zu halten (8).
Möglicherweise besteht zwischen den oben genannten PPI ein Unterschied dann, wenn die Standarddosis nicht ausreicht, um eine schwere Refluxösophagitis mit peptischer Striktur zur Ausheilung zu bringen und in Remission zu halten. Nach eigenen Untersuchungen (9) waren 40 mg Omeprazol der Gabe von 60 mg Lansoprazol oder 80 mg Pantoprazol in der Remissionserhaltung der schweren Ösophagitis mit Striktur signifikant überlegen. Bei Refluxbeschwerden ohne endoskopisch nachweisbare Alteration des Ösophagusepithels kann in der Regel pH-metrisch ein pathologischer Reflux nachgewiesen werden. In der Praxis wird man sich auf eine probatorische Therapie verlassen, auch wenn festgehalten werden muß, daß der sogenannte Young-Test (dreitägige Therapie mit 40 mg Omeprazol zur Induktion einer Beschwerdefreiheit) bei atypischen Symptomen keine sichere Differenzierung zwischen einer Refluxkrankheit der Speiseröhre und anders gearteten Beschwerden zuläßt.
90 Prozent aller Patienten, die über Sodbrennen klagen, haben mit Antazida bereits Erfahrung gemacht, bevor sie den Arzt wegen der jetzt therapieresistenten Beschwerden aufsuchen. Amerikanische Untersuchungen machen es wahrscheinlich, daß man davon ausgehen kann, daß eine Refluxösophagitis vorliegt, wenn ein Patient öfters als sechsmal pro Woche zu einem freiverkäuflichen Antazidum greifen muß, um gegen das Sodbrennen anzugehen. Dann muß eine stärker wirksame antisekretorische Therapie eingeleitet werden. In zahlreichen Ländern sind zwischenzeitlich H2-Blocker in niedriger Dosierung für die Selbstmedikation von Refluxsymptomen rezeptfrei erhältlich, doch muß betont werden, daß auch ohne eine endoskopisch nachweisbare Refluxösophagitis bei einem nicht unerheblichen Teil von Refluxkranken der Einsatz von PPI erforderlich ist, um Beschwerdefreiheit zu erzielen. Häufig reicht dabei, wie die Tabelle 1 zeigt, eine niedrige Dosierung eines PPI, zum Beispiel 10 mg Omeprazol aus, um das Sodbrennen abzustellen.
Erhaltungstherapie
Bei 50 bis 80 Prozent aller Patienten mit einer Refluxösophagitis ist eine Langzeittherapie erforderlich, um das Sodbrennen und die entzündlichen Veränderungen in Remission zu halten. Wegen des unterschiedlichen klinischen Verlaufs wird man nach der Akutbehandlung zunächst einen Auslaßversuch machen. Wird der Patient wieder symptomatisch, was in der Regel innerhalb weniger Tage der Fall ist, muß eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden, um einem Rezidiv vorzubeugen. Italienische Autoren (14) haben in einer großen Studie zeigen können, daß ähnlich wie bei der Akuttherapie auch bei der Rezidivprophylaxe die PPI allen anderen auf dem Markt befindlichen Präparaten signifikant überlegen sind (Grafik 2) und daß eine Kombinationstherapie außer zusätzlichen Kosten keine Vorteile bietet. Wie Untersuchungen von Bank et al. (2) gezeigt haben, kommen über 80 Prozent aller Patienten mit einer Refluxösophagitis mit der halben therapeutischen Dosis aus und sind über Jahre in Remission zu halten (Grafik 3).
In Deutschland ist derzeit nur Omeprazol für die Dauertherapie zugelassen, wobei die klinischen Erfahrungen über mehr als zwölf Jahre zeigen, daß es neben einem klinisch irrelevanten Gastrinanstieg allenfalls zu einem nicht therapiebedürftigen Vitamin B12-Abfall unter einer PPI-Dauermedikation kommt.
Refluxösophagitis und Barrett-Ösophagus
Der Barrett-Ösophagus gilt heute, von wenigen angeborenen Ausnahmefällen abgesehen, als Ausheilungsstadium einer langjährigen Refluxösophagitis, wobei es zum Ersatz des ortsständigen Plattenepithels durch Zylinderepithel (Zylinderzellmetaplasie) kommt. Matrix dieses Epithels ist die Stammzelle in der Basalzellschicht des Plattenepithels, wobei dieses spezialisierte Zylinderepithel mit Alcianblau angefärbt werden kann. Der Barrett-Ösophagus kann dabei viele Zentimeter hoch in den Ösophagus reichen, aber auch nur zungenförmig als "short segment"-Zylinderepithel ausgebildet sein, weshalb im Rahmen der endoskopischen Diagnostik alle "roten Flecken" oberhalb der Ora serrata bioptisch analysiert werden sollten. Das spezialisierte Zylinderepithel gilt als präkanzeröse Kondition für das Adenokarzinom der Speiseröhre, das derzeit die rascheste Progredienz zeigende menschliche Karzinom mit relativ schlechter Prognose (Fünf-Jahresüberlebensrate sieben Prozent).
Zur Früherkennung von Epitheldysplasien als präkanzeröse Vorstufen sollten deshalb Patienten mit einem Barrett-Ösophagus in ein- bis zweijährigem Intervall endoskopisch-bioptisch überwacht werden. Derzeit laufen in Deutschland einige Studien über eine ablative Therapie des Zylinderepithels mittels Argon-Beamer beziehungsweise eine photodynamische Therapie von Epitheldysplasien und oberflächlichen Karzinomen; eine endgültige Beurteilung ist jedoch noch nicht möglich.
Findet sich an der Epithelgrenze zwischen Platten- und Zylinderepithel eines Barrett-Ösophagus eine floride Entzündung, sollte eine konsequente PPI-Behandlung initiiert werden. Auch die ablative Therapie des BarrettÖsophagus wird mit einer PPI-Behandlung kombiniert, um ein "Nachwachsen" von Plattenepithel zu garantieren.
Refluxassoziierte
Atemwegserkrankungen
Die Liste der Erkrankungen, die mit einem gastroösophagealen Reflux in Verbindung gebracht werden, wächst kontinuierlich (Tabelle 2). Bezüglich weiterer Details sei auf ein kürzlich im Deutschen Ärzteblatt erschienenes Editorial verwiesen (10). Die klinische Erfahrung lehrt, daß eine probatorische Therapie mit PPI bei vielen Patienten mit chronischem Husten, Heiserkeit, Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung eine deutliche Besserung der Beschwerden zu induzieren vermag. Ein pHmetrisch dokumentierter pathologischer Reflux läßt sich bei der Mehrzahl der Patienten nachweisen, bei einer Reihe von Patienten findet sich auch eine Refluxösophagitis, doch verfügen wir derzeit noch über kein diagnostisches Verfahren, um herauszufinden, welche Patienten von einer PPI-Behandlung profitieren.
Nicht viel anders ist die Situation beim nichtkardialen Thoraxschmerz. Speiseröhre, Bronchialsystem und Herzkranzgefäße werden vom selben vegetativen Nervensystem versorgt. Reflux von Säure in die säureempfindliche Speiseröhre kann deshalb dort Motilitätsstörungen und reflektorisch Veränderungen an der Koronarperfusion oder eine Bronchokonstriktion auslösen. Bei einer atypischen Angina-pectoris-Symptomatik mit unauffälligem Belastungs-EKG oder normalem Koronarangiogramm sollte deshalb an refluxbedingte Motilitätsstörungen der Speiseröhre gedacht werden. In der Praxis empfiehlt sich dann, wenn die Möglichkeit einer 24-Stunden-pH-Metrie nicht gegeben ist, eine probatorische antisekretorische Therapie oder, wenn ohne Effekt, die Gabe von Kalziumantagonisten (Nifedipin, Diltiazem) oder Nitropräparaten. Offensichtlich gibt es in Analogie zum Reizmagen und irritablen Kolon auch eine irritable Speiseröhre, die auf den physiologischen Reflux von Mageninhalt mit Schmerzsensationen reagiert.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-2468-2472
[Heft 40]


Literatur
1. Armstrong D, Monnier P, Nicolet M, Blum AL, Savary M: Endoscopic assessment of oesophagitis. Gullet 1991; 1: 63-67.
2. Bank S, Blumstein M, Greenberg R, Schulman N, Magier D, Brigante L: Long-term maintenance omeprazole dosing requirements in relation to esophagitis grading in H2RA resistant esophagitis. Gastroenterology 1996; 108: 52.
3. Carlsson R, Galmiche J-P, Dent J, Lundell L, Frison L: Prognostic factors influencing relapse of esophagitis during maintenance
therapy with antisecretory drugs: a metaanalysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 473-482.
4. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH: Speed of healing and symptom relief in grade II to grade IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798-1810.
5. Creuztfeldt W: Bringen andere Protonenpumpenhemmer gegenüber Omeprazol Vorteile? Internist 1996; 37: 936-938.
6. Dent J, Watts R, Riley S et al.: Gastroesophageal reflux disease (GERD) in primary care - An international placebo controlled study of different treatment strategies with omeprazole. Gastroenterology 1996; 110: A 93.
7. Hunt RH: The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 3-7.
8. Koop H. Katschinski M, Arnold R: Konservative Behandlung der floriden peptischen Ösophagusstenose. Komplette Beseitigung durch Bougierung und Omeprazol bei H2-Blocker-refraktären Fällen. Med Klin 1991; 86: 566-568.
9. Jaspersen D, Diehl KL, Geyer P, Martens E: A comparison of Omeprazole, Lansoprazole and Pantoprazole in the maintenance treatment of severe reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 49-52.
10. Jaspersen D, Micklefield G: Gastroösophagealer Reflux und assoziierte Atemwegserkrankungen. Dt Ärztebl 1997; 94: A-915-916 [Heft 14].
11. Labenz J, Blum AL, Bayerdörffer E, Meining A, Stolte M, Börsch G: Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-1447.
12. Rösch W, Armstrong D, Blum AL: Volkskrankheit Sodbrennen. Vom pathologischen Reflux zur Refluxösophagitis. Dt Ärztebl 1993; 90: A-189-196 [Heft 4].
13. Rösch W: Refluxkrankheit und Barrett-Ösophagus. Überwachung und Therapie. Schweiz Rundschau Med 1994; 83: 783-785.
14. Vigneri S, Termini R, Leandro G et al.: A comparison of the maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995; 333: 1106-1110.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch
Medizinische Klinik des
Krankenhauses Nordwest
Steinbacher Hohl 2-26
60488 Frankfurt

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