ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2013Chronische myeloische Leukämie: Heilung in greifbarer Nähe

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Chronische myeloische Leukämie: Heilung in greifbarer Nähe

Dtsch Arztebl 2013; 110(5): A-191 / B-177 / C-177

Heinzl, Susanne

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Eine sensitive Diagnostik und ein kontinuierliches, therapiebegleitendes Monitoring sind für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie essenziell. Dabei müssen die Methoden in gewissen zeitlichen Abständen überprüft werden.

Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) können aufgrund der Behandlung mit zielgerichtet wirkenden Tyrosinkinasehemmern wie Imatinib (Glivec®) oder Nilotinib (Tasigna®) lange Überlebenszeiten erreichen. Moderne Diagnose- und Monitoringverfahren sind sowohl bei der Auswahl der geeigneten Therapie als auch beim langfristigen Management unentbehrlich.

Bei mehr als 95 Prozent der Patienten mit CML ist das sogenannte Philadelphia-Chromosom in Knochenmarkstammzellen nachweisbar: Aufgrund einer chromosomalen Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 wird ein Fusionsgen gebildet, das für BCR-ABL, ein Fusionsprotein mit gesteigerter Tyrosinkinaseaktivität kodiert. Hier greifen moderne Therapien mit Tyrosinkinasehemmern gezielt an.

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Erste Hinweise auf die Diagnose CML erhält man aus dem Blutbild. Die Leukozyten sind meist > 30 000/µl erhöht. Im Blutausstrich sind vermehrt stabkernige Granulozyten, Metamyelozyten oder andere unreife Vorstufen zu sehen, die für CML typische pathologische „Linksverschiebung“.

Die Chromosomenanalyse ist der Goldstandard

Als nächster Schritt folgt die zytogenetische Untersuchung von Knochenmarkzellen. Mindestens 25 Metaphasen werden auf das Vorliegen des Philadelphia-Chromosoms untersucht. Dieses kann mit Hilfe der Bänderung der Chromosomen oder mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachgewiesen werden. Wichtig ist auch der Nachweis von Zusatzaberrationen im Philadelphia-positiven Klon, die mit einer niedrigeren Ansprechrate auf Tyrosinkinasehemmer assoziiert sind.

Die Chromosomenanalyse habe sich als Goldstandard für die Beurteilung des Therapieansprechens etabliert, erklärte Prof. Dr. rer. nat. Alice Fabarius, Mannheim. Eine komplette zytogenetische Remission liegt dann vor, wenn das Philadelphia-Chromosom in keiner Zelle mehr nachgewiesen werden kann. Bei einer partiellen zytogenetischen Remission ist das Philadelphia-Chromosom noch in einer bis 35 Prozent der Zellen zu finden, bei einem geringen zytogenetischen Ansprechen in 36 bis 65 Prozent der Zellen.

Der molekulare Nachweis des BCR-ABL-Transkripts mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion ist aus peripherem Blut möglich. Der prozentuale Anteil von BCR-ABL-Transkripten korreliert mit der Zahl leukämischer Zellen.

Durch moderne Tyrosinkinasehemmer kann ein zunehmend tiefes und schnelles Ansprechen der Erkrankung erreicht werden. Deshalb werden statt des bisher verwendeten Begriffs für die komplette molekulare Remission nun neue Parameter (MR4 oder MR4,5) verwendet.

Diese beschreiben die logarithmische Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um vier log-Stufen (MR4: BCR-ABL < 0,01 ProzentIS) beziehungsweise 4,5 log-Stufen (MR4,5: BCR-ABL < 0,0032 ProzentIS).

Die große Vielfalt der Methoden zum molekularen Nachweis des BCR-ABL-Transkripts führt allerdings zu einer hohen Variabilität der Ergebnisse. Um die Ergebnisse laborunabhängig vergleichen zu können, wird bereits seit dem Jahr 2006 in spezialisierten Zentrallaboren eine internationale Standardisierung durchgeführt. Durch Ringversuche mit Zellverdünnungsreihen und Patientenproben kann auch ohne Methodenangleichung eine Anpassung von Resultaten an die sogenannte Internationale Skala erfolgen. „Das Wissenschaftliche Labor der Universitätsmedizin Mannheim erfüllt seit vier Jahren die Funktion des Europäischen Referenzlabors für insgesamt 61 teilnehmende Laboratorien bezüglich molekularer BCR-ABL-Quantifizierung“, erläuterte Prof. Dr. med. Martin C. Müller, Mannheim.

Frühes molekulares Ansprechen bessert Prognose

Ein frühes molekulares Ansprechen ist ein relevanter prognostischer Marker für das langfristige klinische Ergebnis von Patienten mit CML. So belegen Auswertungen der ENESTnd*-Studie, dass Patienten, die nach drei Monaten einen BCR-ABL-Level von maximal zehn Prozent aufwiesen, nach drei Jahren eine größere Chance hatten eine MMR, eine komplette molekulare Remission (MR4,5), Progressionsfreiheit und auch einen Überlebensvorteil zu erreichen.

Patienten mit einem tiefen Ansprechen (MR4, MR4,5) über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren haben die Möglichkeit, an Studien mit kontrollierten Absetzkonzepten teilzunehmen und so der Heilung der Erkrankung möglicherweise näherzukommen. Denn bei einem Teil der Patienten ist es nun möglich, mit modernen Tyrosinkinasehemmern, eine potenzielle Heilung der Erkrankung zu erreichen.

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Novartis Oncology Presse-Laborworkshop „Auf dem Weg zur Heilung in der CML – Anforderungen an die molekulare Diagnostik“, in Mannheim

*ENESTnd = Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients

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