ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2013Niedergelassene Ärzte und klinische Studien: Außen vor oder mit dabei?

THEMEN DER ZEIT

Niedergelassene Ärzte und klinische Studien: Außen vor oder mit dabei?

Dtsch Arztebl 2013; 110(5): A-176 / B-162 / C-162

Schurich, Bärbel; Bertsch, Uta; Hügle-Dörr, Barbara

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Assoziierte Zentren in onkologischen Studien – ein neues Konzept zur Einbeziehung niedergelassener internistischer Onkologen in komplexen prüferinitiierten Studien

Auch außerhalb onkologischer Studien kann das Konzept der assoziierten Zentren künftig Anwendung finden. Foto: Fotolia/beermedia
Auch außerhalb onkologischer Studien kann das Konzept der assoziierten Zentren künftig Anwendung finden. Foto: Fotolia/beermedia

Die Behandlung hämatologisch-onkologischer Erkrankungen kann mehrere Jahre dauern und sehr komplex und aufwendig sein. Häufig werden nichtkommerzielle klinische Studien, auch als prüferinitiierte Studien (Investigator Initiated Trials, IIT) bezeichnet, mit neuen Wirkstoffen oder innovativen Behandlungskonzepten nur an großen Kliniken durchgeführt. Dies führt dazu, dass Studienteilnehmer – auch bei eingeschränkter Mobilität – häufige und lange Anfahrtswege für die Studienvisiten in Kauf nehmen müssen. Viele Patienten möchten sich aber vorzugsweise wohnortnah und von ihrem vertrauten Onkologen behandeln lassen. Sie lehnen daher von vornherein eine Teilnahme an einer Studie ab oder brechen eine Studienbehandlung vorzeitig ab. Die niedergelassenen internistischen Onkologen (NIO) befürchten, dass sie ihre Patienten auf längere Sicht „verlieren“, wenn sie diese einer größeren Klinik zuweisen, um ihnen die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie zu ermöglichen. In der Regel haben sie sowohl die Qualifikation als auch die Ausstattung und das Personal, um zumindest im ambulanten Bereich an klinischen Studien teilnehmen zu können.

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Es wurde also eine Lösung gesucht, die den Interessen der Patienten, der niedergelassenen Onkologen, der großen Kliniken und Krankenhäuser sowie der Studienleitung entgegenkommt:

  • Patienten, die nicht in der Nähe von großen Kliniken wohnen, soll der Zugang zu innovativen Behandlungen im Rahmen von klinischen Studien erleichtert werden.
  • NIO sollen ihre Patienten im Rahmen von großen klinischen Studien gemeinsam mit einer entsprechend ausgestatteten Klinik behandeln können.
  • Die großen Zentren sollen durch die Teilnahme von NIO (auch Fachabteilungen kleinerer Kliniken) den Vorteil erlangen, dass sie in wesentlich kürzerer Zeit die erforderlichen Patientenzahlen erreichen können und so die Studienergebnisse früher zur Verfügung stehen.
  • Die Sicherheit der Patienten und die Validität der Studiendaten müssen umfassend gewährleistet sein, auch wenn die Patienten an verschiedenen Einrichtungen im Rahmen einer Studie betreut werden.
  • Das Verfahren sollte im Rahmen einer IIT finanzierbar sein.

Der Bedarf eines solchen Konzepts ist nicht neu. Bereits vor der umfassenden AMG-Novelle im August 2004 waren niedergelassene Ärzte in große prüferinitiierte Studien einbezogen worden. Ihre Tätigkeit im Rahmen der Studie wurde über Vereinbarungen mit der jeweiligen Studienleitung legitimiert. Dieser oblag auch die Überprüfung der Qualifikation des „Mitbehandlers“, insbesondere dessen Studienerfahrung und Kenntnisse der Gesetze und Leitlinien

Neues Konzept für Teilnahme

Seit der AMG-Novelle 2004 ist eine Einbeziehung von NIO in klinische Studien auf diese vergleichsweise „einfache“ Art rechtlich nicht mehr möglich. Nach aktueller Gesetzeslage muss jede Praxis/Klinik, die Prüfmedikation verabreicht, als Prüfzentrum mit jeweils einem Prüfer und Stellvertreter von der zuständigen Ethikkommission genehmigt und als Prüfzentrum bei den zuständigen Behörden nach § 67 Arzneimittelgesetz (AMG) gemeldet werden. Der regulatorische und bürokratische Aufwand entspricht damit dem eines „normalen“ Prüfzentrums, selbst wenn der niedergelassene Onkologe nur einen kleinen Teil der Studienbehandlung übernimmt. Darüber hinaus sind die Praxen nun auch viel umfassender in das Qualitätssicherungskonzept einer klinischen Studie einzubeziehen. Die begrenzten finanziellen Mittel einer prüferinitiierten Studie machen somit die Einbeziehung beliebig vieler zusätzlicher Prüfzentren nahezu unmöglich, so dass am Ende doch wieder nur die großen Zentren zum Zuge kommen. Der regulatorische Aufwand ist dennoch nicht unerheblich, daher sollte bereits im Vorfeld die entsprechende Infrastruktur durch die Studienleitung geschaffen werden.

Im Rahmen der großen bundesweiten MM5-Studie der German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) wurde gemeinsam mit dem Koordinierungszentrum für Klinische Studien Heidelberg (KKS Heidelberg) ein neues Konzept entwickelt, das den eingangs genannten Erfordernissen gerecht wird. Damit werden zum einen alle regulatorischen Bedingungen erfüllt. Zum anderen ist durch eine risikobasierte Anpassung der Maßnahmen zur Qualitätskontrolle eine Finanzierung auch im Rahmen einer IIT möglich.

Das Konzept wird derzeit im Rahmen der MM5-Studie mit Erfolg umgesetzt. Entsprechend der Aufgabenverteilung werden die beteiligten Studienzentren als „Hauptprüfzentren“ und „assoziierte Zentren“ bezeichnet. Den Hauptprüfzentren sind jene Tätigkeiten vorbehalten, die eine Überwachung im Rahmen der Qualitätskontrolle vor Ort durch regelmäßige Besuche eines klinischen Monitors notwendig machen, zum Beispiel die Patientenaufklärung und das Einholen der Einverständniserklärung, den Studieneinschluss, die Hauptuntersuchungen zum Therapieansprechen, die Dokumentation der Studiendaten im Dokumentationsbogen. Ausschließlich vom Hauptprüfzentrum werden diejenigen Studientherapien durchgeführt, die eine besondere Ausstattung, Ausbildung und Logistik erfordern und für den Patienten potenziell ein erhöhtes Risiko bedeuten könnten.

Regelmäßiges Monitoring

In der MM5-Studie sind die assoziierten Zentren hauptsächlich im ersten Therapieabschnitt (Induktionstherapie) mit der Verabreichung der Prüfmedikation Bortezomib (in Kombination mit weiteren Zytostatika) involviert. Da Bortezomib ein zugelassenes Medikament ist und in vielen Fällen bereits Teil der Standardtherapie bei Myelompatienten ist, ergibt sich für die Studienpatienten kein zusätzliches Risiko durch die Verabreichung bei einem niedergelassenen Onkologen. Darüber hinaus erheben die assoziierten Zentren auch die als Sicherheitsparameter definierten Laborwerte zwischen den Hauptvisiten an den Hauptprüfzentren und verabreichen Supportivtherapien, wie zum Beispiel Bisphosphonat-Gaben, Blut-transfusionen und die empfohlene antibakterielle und antivirale Prophylaxe. Das assoziierte Zentrum verpflichtet sich, die Quelldaten (Kopien der vollständigen Patientenakte) regelmäßig an das Hauptprüfzentrum zu übermitteln und bei Bekanntwerden eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses dieses unverzüglich, das heißt 24 Stunden nach Bekanntwerden, der Studienleitung oder der beauftragten Pharmakovigilanz-Abteilung des KKS Heidelberg zu melden.

Die Maßnahmen zur Qualitätskontrolle für die assoziierten Zentren werden ihren Aufgaben entsprechend angepasst. Dem assoziierten Zentrum wird ein reduzierter Prüfarztordner zur Verfügung gestellt, der alle wichtigen Informationen über die Studie enthält. Nach Vorliegen der zustimmenden Bewertung durch die Ethikkommission erfolgt eine telefonische Einweisung zum Studienstart (Initiierung) durch einen klinischen Monitor anhand vorab übermittelter ausführlicher Initiierungsfolien. Der Umfang des Monitorings (etwa Vorortvisiten, telefonische und schriftliche Kontakte mit den Prüfzentren) richtet sich nach der Komplexität der Studie, Umfang und Aufgaben der assoziierten Zentren und den verfügbaren Finanzmitteln. Ein erster Besuch dient vor allem zur orientierenden Beurteilung eines assoziierten Zentrums, um mögliche systematische Fehler, Verständnisprobleme mit der Studie oder nichtadäquate Dokumentation in den Quelldaten frühzeitig zu erkennen und zu beheben. In der MM5-Studie wurde ein eskalierendes Kontrollverfahren etabliert, das unter anderem außerplanmäßige zusätzliche Besuche des Monitors und – als letzte Maßnahme – auch die Schließung eines Zentrums vorsieht.

Die Erfahrungen aus der MM5-Studie haben gezeigt, dass es von Vorteil ist, potenzielle NIO schon im Vorfeld des Studienbeginns als assoziierte Zentren zu gewinnen und genehmigen zu lassen, damit bei der Vorstellung des ersten Patienten möglichst keine Verzögerung bei der Mitbehandlung eintritt. Bis Dezember 2012 wurden für die MM5-Studie bereits 71 assoziierte Zentren initiiert, von denen schon mehr als zwei Drittel in der Studienbehandlung aktiv sind. Der Anteil der durch assoziierte Zentren mitbehandelten Studienpatienten beträgt derzeit 27 Prozent. Die aktiven assoziierten Zentren wurden von klinischen Monitoren des KKS Heidelberg bereits mindestens einmal besucht, und die Berichte belegen, dass der überwiegende Teil der assoziierten Zentren sehr gut kooperiert und über eine sehr gute Infrastruktur, wie beispielsweise Studienbüros und Study Nurses, verfügt. Auch hinsichtlich der Sicherheitsaspekte der Studie haben die Zentren bisher verlässlich gearbeitet.

Heimatnahe Versorgung

Die Akzeptanz des Konzepts der assoziierten Zentren ist sowohl bei den NIO, bei den Hauptprüfzentren als auch bei den Studienpatienten sehr hoch. Die Vorteile für alle Studienbeteiligten sind offensichtlich: Die Einbindung der niedergelassenen Onkologen in die Studiendurchführung führt zu einer gesteigerten Rekrutierungsrate von Patienten, und die NIO können ihren Patienten die Teilnahme an Studien mit innovativen Behandlungskonzepten ermöglichen, ohne Gefahr zu laufen, „ihre Patienten“ an das Hauptprüfzentrum abzugeben. Die Patienten können heimatnah von ihrem vertrauten Onkologen behandelt werden, was wiederum zu einer Steigerung der Patientencompliance führt. Die notwendige Qualitätssicherung erfolgt risikoadaptiert und ist den finanziellen Ressourcen von IITs angepasst, dennoch aber effektiv und zielführend.

Dieses neue Konzept kann sicherlich auch außerhalb von onkologischen Studien Anwendung finden und künftig die Einbindung von niedergelassenen Ärzten in große akademische Studien gemäß der geltenden Gesetze und Richtlinien ermöglichen.

Dr. rer. nat. Bärbel Schurich,

Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) am Universitätsklinikum Heidelberg

Dr. med. Uta Bertsch,
Dr. rer. nat. Barbara Hügle-Dörr,

GMMG-Studiensekretariat, Medizinische Klinik V und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) am Universitätsklinikum Heidelberg

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