ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2013TNF-alpha-Hemmer-resistente Rheumatoide Arthritis: Januskinasehemmer bringt Patienten in Remission

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

TNF-alpha-Hemmer-resistente Rheumatoide Arthritis: Januskinasehemmer bringt Patienten in Remission

Dtsch Arztebl 2013; 110(7): A-274 / B-255 / C-255

Heinzl, Susanne

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Mit Tofacitinib ist der erste oral applizierbare Januskinasehemmer zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) in der klinischen Entwicklung. Nun wurden die Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie (ORAL-Step) publiziert.

In der multizentrischen doppelblinden, von Pfizer finanzierten Untersuchung wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, die auf TNF-alpha-Blocker nicht ausreichend angesprochen hatten, geprüft. Randomisiert erhielten die Patienten zweimal täglich Tofacitinib 5 mg (n = 133), 10 mg (n = 134) oder Placebo (n = 132), jeweils in Kombination mit Methotrexat. Je 66 Patienten der Placebogruppe wurden nach drei Monaten auf zweimal täglich Tofacitinib 5 bzw. 10 mg umgestellt.

Die drei primären Endpunkte (nach drei Monaten) waren die ACR20-Ansprechrate, die mittlere Änderung der körperlichen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen mit dem Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), und der Anteil derer, die eine Remission erreichten mit einem Score der Krankheitsaktivität DAS28-4 (ESR) unter 2,6.

Die ACR20-Ansprechrate betrug 24,4 % für Placebo, 41,7 % für Tofacitinib 2 × 5 mg (95-%-Konfidenzintervall [KI] vs. Placebo 6,06–28,41; p = 0,0024) und 48,1 % für Tofacitinib 2 × 10 mg (12,45– 34,92; p < 0,0001). Der HAQ-DI-Score war unter Placebo um 0,18 Punkte gesunken, unter Tofacitinib 2 × 5 mg um 0,43 (95-%-KI vs. Placebo: −0,36 bis –0,15; p < 0,0001) und unter Tofacitinib 2 × 10 mg um 0,46 Punkte (−0,38 bis −0,17; p < 0,0001). Eine DAS28-Remission wurde bei 1,7 % der Patienten mit Placebo, 6,7 % der Patienten mit 2 × 5 mg Tofacitinib (95-%-KI vs. Placebo: 0–10,10; p = 0,0496) und 8,8 % mit 2 × 10 mg Tofacitinib (1,66–12,60; p = 0,0105) erreicht.

ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten
ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten
Tabelle
ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten

Als unerwünschte Wirkungen wurden in den ersten drei Monaten der Behandlung am häufigsten Diarrhö (4,9 %), Nasopharyngitis (4,1 %), Kopfschmerzen (4,1 %) und Harnwegsinfektionen in den Tofacitinib-Gruppen und Übelkeit (6,8 %) im Placeboarm beobachtet. Bei Behandlung mit Tofacitinib stiegen HDL- und LDL-Cholesterinwerte. Bislang ist unklar, ob dies das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Hämoglobinspiegel stiegen unter Tofacitinib nicht, anders als bei einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern oder dem Interleukin-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab.

Nach Aussage von Prof. Dr. med. Hans Peter Tony, Würzburg, ist an dieser Studie bemerkenswert, dass die Wirkung von Tofacitinib bei einer Patientengruppe mit ungünstigem Verlauf nachgewiesen wurde, wobei allerdings kein Unterschied zwischen der 2 × 5 mg und der 2 × 10 mg Dosierung zu sehen war. Diese Kurzzeitergebnisse müssten allerdings noch durch Langzeitdaten und Daten zur Therapieadhärenz abgesichert werden.

Fazit: Zusätzlich zu Methotrexat gegeben, erhöht der Januskinase-hemmer Tofacitinib bei RA-Patienten ohne ausreichendes Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker die ACR20-Ansprechrate im Vergleich zu Placebo innerhalb von drei Monaten, bessert die körperliche Funktion und erhöht die Remissionsrate.

Eine europäische Zulassung ist für Patienten mit schwerer bis mittelschwerer RA beantragt, die auf Methotrexat nicht ausreichend ansprechen oder die Substanz nicht vertragen. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Burmester G, et al.: Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013, e-pub before print: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X

ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten
ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten
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ACR20/50/70-Ansprechraten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und nicht adäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker nach drei Monaten

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