Genetische Varianz: Haben die Ostfriesen andere Gene?

Pharmakotherapie und Ethnizität in Zeiten globaler Migration

Mit zunehmender Globalisierung der Migration kommen immer mehr Menschen aus allen Regionen der Welt nach Deutschland. Mehr und mehr Erkenntnisse über genetische Differenzen, beispielsweise in der Metabolisierung von Arzneimitteln, werfen im Falle einer medizinischen Behandlungsindikation die Frage auf, ob Ethnizität bei der Indikationsstellung oder Dosierung einzelner Arzneimittel zu berücksichtigen ist. Dieses Thema hat gerade in den USA, wo häufig die Herkunft von Studienteilnehmern in wissenschaftlichen Publikationen erfasst wird, besondere Beachtung gefunden. Einzelne Publikationen sprechen von einer „racial pharmacotherapy“, nachdem die Food and Drug Administration (FDA) in den USA 2005 den Vasodilatator Hydralazin (BiDil) nur für Afroamerikaner zugelassen hat. Gibt es also grundsätzliche Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen Menschen unterschiedlicher ethnischer Herkunft? Und wie sind die im klinischen Alltag zu beachten? Und schließlich: Ist es sinnvoll, überhaupt eine ethnische Zugehörigkeit zu definieren?

Unpräziser und biologisch fragwürdiger Begriff

Das in Amerika verbreitete Konzept der Einteilung von Menschen in „Rassen“ wurde bereits in den 1990er Jahren von der Association of American Physical Anthropologists kritisiert (1). Tatsächlich erfolgte die amerikanische „Rassenklassifikation“ auf der Basis von Hautfarbe, kulturellen oder politischen Unterscheidungen, jedoch weniger aufgrund biologischer Faktoren. Wie unpräzise diese Einteilung ist, zeigt das Beispiel Jamaikas: Der ursprünglich spanische Kolonialbesitz wurde im 18. Jahrhundert von den Engländern erobert. Dort werden die schwarzen Jamaikaner den „African Americans“ zugewiesen. Im Gegensatz dazu werden die Bewohner der anderen von Spaniern kolonisierten Inseln in der Karibik wegen ihrer Sprache den „Hispanics“ zugeordnet. Entscheidet also die Kolonialgeschichte über die „Rasse“?

Unabhängig von diesen kulturellen Überlegungen ist die Einteilung in „Menschenrassen“ grundsätzlich kritisch zu sehen, da sie auf der wissenschaftlich obsoleten Vorstellung beruht, dass sich die Menschheit unabhängig in verschiedenen Teilen der Welt entwickelt habe (2). Nach dem derzeitigen Wissensstand stammen jedoch alle Menschen aus Afrika. Dementsprechend findet man dort in der Ursprungspopulation eine weitaus größere Varianz in der Allelausprägung. Mit zunehmender Migration nach Europa und Asien reduzierte sich diese allelische Varianz, weil offenbar relativ kleine Gruppen mit beschränkter genetischer Varianz jeweils weiter gewandert sind. Gut darstellen kann man das anhand von CD4-Haplotypen, bei denen sich die zunehmende Reduktion allelischer Varianzen im Laufe der Migration beobachten lässt (Grafik).

Grafik

Wahrscheinliche Routen des modernen Menschen (Homo sapiens sapiens) bei seiner Ausbreitung von Afrika ausgehend auf die anderen Kontinente

Es gibt also keine klar umrissenen „Rassen“, sondern eine durch die Wanderungsbewegungen des Menschen entstandene graduelle genetische Varianz zwischen oder innerhalb verschiedener Populationen. Frank Livingstone, ein Experte auf dem Gebiet der genetischen Anthropologie, hatte deshalb bereits 1962 vorgeschlagen, den Begriff der „Rasse“ abzuschaffen und durch den 1938 von dem Biologen Julian Huxley eingeführten Begriff der „Clines“ zu ersetzen (4). Dieser Begriff beschreibt die kontinuierliche Varianz und damit die fließenden Übergänge sowohl von genetischen als auch von phänotypischen (äußerlichen) Merkmalen und wird damit den nur graduellen genetischen Unterschieden zwischen verschiedenen Populationen eher gerecht als die frühere kategoriale Einteilung.

Genetische Unterschiede verschiedener Populationen

Die unterschiedlichen augenfälligen Merkmale zwischen verschiedenen Populationen haben seit jeher die Frage aufgeworfen, wo die Ursachen für diese phänotypischen Differenzen liegen und ob sich daraus ein genetisch determinierter „Rasse“-Begriff ableiten lässt. Da solch eine Klassifikation die soziokulturellen Umwelteinflüsse, die auf ein Individuum einer bestimmten Population einwirken, außer Acht lässt (Ernährungsgewohnheiten, Klima et cetera), hat sich der Begriff der Ethnizität durchgesetzt. Doch auch dieser Begriff ist problematisch, denn es fehlen wissenschaftliche Grundlagen, mit denen man sämtliche Individuen vorbehaltlos in bestimmte ethnische Gruppierungen einordnen kann – wie verfährt man beispielsweise mit Kindern von Eltern, die unterschiedlichen „Ethnizitäten“ angehören?

In der Tat unterscheiden sich Menschen aus verschiedenen Populationen nicht (wie zum Teil in der Laienpresse diskutiert) im Hinblick auf ihre Gene. Somit haben Ostfriesen keine anderen Gene als zum Beispiel die Bewohner Polynesiens. Allerdings gibt es zwischen verschiedenen Populationen sehr wohl Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens einzelner Genvarianten, das heißt in der Abfolge der Basenpaare in der DNA-Sequenz. Solche Varianten werden als Mutationen bezeichnet, wenn die Frequenz unter einem Prozent liegt. Bei einer Frequenz der Genvariante über einem Prozent wird üblicherweise von Polymorphismen gesprochen. Diese Varianten werden entweder vererbt oder können de novo entstehen. Genabschnitte mit einer bestimmten Variante (oder mehreren bestimmten Varianten) werden als Allele bezeichnet. Entscheidend ist dabei, dass diese Varianten die Funktionsweise eines Genprodukts (also des Proteins) beeinflussen können. Zusammenfassend unterscheiden sich Populationen (beziehungsweise ethnische Gruppen) also lediglich in der durchschnittlichen Frequenz bestimmter Genvarianten.

Jedoch kommen beinahe alle untersuchten Polymorphismen auch in fast allen untersuchten Populationen vor. In den meisten Polymorphismen unterscheiden sich die Allelfrequenzen zwischen verschiedenen Populationen meist nur um wenige Prozent. Dagegen gibt es Genvarianten, die in ihrer Frequenz stark variieren. Ein Beispiel hierfür ist ein Polymorphismus im Gen, welches das DARC-Protein (Duffy antigen/receptor for chemokines) oder auch Fy-Glykoprotein kodiert. Der Polymorphismus führt zu einem Verlust des Membranproteins, was sich als protektiv gegen Malaria erwiesen hat, da das Fehlen des Proteins das Eindringen von Plasmodium vivax in die Zelle behindert. Während die Genvariante, die zum Verlust des Proteins führt, in Populationen, die nicht in einem Risikogebiet für Malaria liegen, nur mit einer Frequenz von unter einem Prozent auftritt, findet man diese Variante bei bis zu 87 Prozent der Population in Afrika südlich der Sahara (5). Es liegt auf der Hand, dass sich diese protektive Variante in Malaria-Risikogebieten über die Zeit ausgebreitet hat, weil sie Überlebensvorteile bietet.

Ähnlich unterschiedliche Verteilungen existieren auch für schnelle und langsame CYP2D6-Metabolisierer. Dieses Enzym ist am Stoffwechsel vieler wichtiger Arzneimittel beteiligt. Die Frequenz des Auftretens besonders langsamer (poor metabolizer, PM) oder eingeschränkter Metabolisierer (intermediate metabolizer, IM) unterscheidet sich deutlich zwischen verschiedenen Populationen, auch wenn generell gilt, dass die überwiegende Mehrheit in jeder Population normal schnelle Metabolisierer sind (extensive metabolizer, EM). Des Weiteren gibt es auch besonders schnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolizer, UM). Auch hier gibt es ausgeprägte Unterschiede in den Frequenzen zwischen Populationen (Tabelle).

Tabelle

Polymorphismus von CYP2D6 (in % der Population) in verschiedenen ethnischen Gruppen

Testverfahren in der klinischen Praxis

Dennoch wäre es in der Praxis nicht ratsam, Medikamente von vornherein bei Menschen aus einer bestimmten Region der Welt anders zu dosieren, nur weil in dieser Population zum Beispiel häufiger PM oder UM auftreten. Da insbesondere bei PM jedoch schneller Überdosierungen bestimmter Medikamente auftreten können, ist die Kenntnis des Metabolisiererstatus eines Individuums durchaus im Einzelfall von Nutzen. Daher wäre es für Angehörige von Populationen mit gehäuftem Auftreten von Nicht-EM generell sinnvoll, die Indikation für Aktivitätsbestimmungen in Erwägung zu ziehen, sofern die Datenlage es rechtfertigt.

Dabei kommt pharmakogenetischen Untersuchungen und der Erhebung des Serumspiegels eine besondere Bedeutung zu. Der Vorteil von genetischen Untersuchungen liegt darin begründet, dass sich die Ergebnisse prädiktiv nutzen lassen und nur eine einmalige Untersuchung erforderlich ist. Für die CYP2D6- und CYP2C19-Gene liegen inzwischen auch von der FDA geprüfte molekulargenetische Testverfahren vor, die eine Einteilung in PM, IM, EM oder UM erlauben und die zunehmend in der klinischen Praxis Verwendung finden (6). Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Aussagekraft dieser Tests auch Einschränkungen unterworfen ist, denn die enzymatische Aktivität lässt sich anhand von CYP2D6- und CYP2C19-Genotypisierungen nicht vollständig abschätzen.

Dies liegt zum einem daran, dass üblicherweise in den Tests nicht sämtliche genetischen Polymorphismen erfasst werden, und zum anderen, dass CYP2D6- und CYP2C19-Gene durch Arzneimittel, aber auch durch Nährstoffe induziert oder inhibiert werden können. So kann beispielsweise ein normaler Metabolisierer durch die Einnahme von Paroxetin (einem Antidepressiva) zu einem funktionell langsamen Metabolisierer „konvertiert“ werden (sogenannte Phänokopie) (7). Aufgrund dieser Einschränkungen gibt es bislang keine verbindlichen Empfehlungen, die das Testen dieser beiden Gene betreffen. Gleichwohl werden diese Tests immer häufiger angeboten und von Kliniken durchgeführt, da die Kosten für genetische Untersuchungen relativ gering sind und die Patienten zum Teil von sich aus nach solchen Tests fragen.

Unterschiede in der Frequenz bestimmter Genvarianten

Eine verbindliche Empfehlung der FDA zur genetischen Testung liegt seit 2007 für Menschen ostasiatischen Ursprungs vor, falls diese Personen mit Carbamazepin behandelt werden sollen. Mehr als 20 Prozent der Menschen aus dem ostasiatischen Raum (etwa aus Teilen Chinas, Thailands oder der Philippinen) sind Träger des HLA-B*1502-Allels (einer Kombination verschiedener Polymorphismen). Diese Allelträger sind besonders gefährdet, eine lebensbedrohliche Hautreaktion (Stevens-Johnson Syndrom) unter Carbamazepin zu entwickeln (8). Bei Menschen europäischen Ursprungs hingegen kommt diese Variante so gut wie nicht vor, so dass hier keine Empfehlung zu einer genetischen Untersuchung ausgesprochen wurde. Dieses Beispiel zeigt aber auch eindrücklich, dass es durch einen genetischen Test gelingen kann, auch innerhalb einer Gruppe Risikoträger zu identifizieren, ohne pauschal die gesamte Population als „Risikopopulation“ zu charakterisieren.

Zusammenfassend kann man sagen, dass sich Populationen unterschiedlicher Herkunft in der Frequenz bestimmter Genvarianten unterscheiden, wobei diese Varianten bei Exposition mit bestimmten Arzneimitteln Einfluss auf die Metabolisierung und damit die Dosisbestimmung, die Wirksamkeit und das Auftreten von Nebenwirkungen nehmen können.

In Fällen mit bekannter zugrundeliegender Genvariante kann sich eine Testung als hilfreich erweisen (zum Beispiel für CYP2D6, CYP2C19 und HLA-B*1502). Sind für einzelne Populationen spezifische Unterschiede beobachtet worden, die genauen Ursachen (beziehungsweise die zugrundeliegenden genetischen Mechanismen) jedoch nicht bekannt, so kann es wie im Falle des Hydralazins zu spezifischen Empfehlungen kommen. Letztere können also im Prinzip als „vorläufige“ Empfehlungen angesehen werden, bis präzisere Bestimmungen mittels Untersuchungen von Genen oder Biomarkern möglich geworden sind.

Falls eine exaktere Bestimmung zur Frage der Populationszugehörigkeit von Interesse ist, zum Beispiel im Rahmen bestimmter wissenschaftlicher Fragestellungen, sind molekulargenetische Testverfahren verfügbar. Diese Verfahren können – unabhängig von der geografischen Herkunft einer Person – durch die Bestimmung von mehreren genetischen Varianten, sogenannten ancestry informative markers, die Abstammung und Kombination von verschiedenen Herkunftspopulationen herleiten (12). Solche Testverfahren werden derzeit weiter verfeinert und in Zukunft vermehrt angeboten werden. Diese Tests sind außerdem geeignet, Individuen aus heterogenen Populationen oder auch Individuen mit Eltern aus verschiedenen Populationen im Hinblick auf ihre genetische Konstitution und daraufhin, welche Wechselwirkungen bei Exposition mit Arzneimittel zu erwarten sind, zu untersuchen. Die Bestimmung einer ethnischen „Zugehörigkeit“ eines betroffenen Individuums nach den herkömmlichen Kriterien wird mit der Zunahme spezifischer Informationen über individuelle „Allelmuster“ eine immer kleinere Rolle spielen.

Demgegenüber lassen Begriffe wie „Rasse“ und „Ethnizität“ nur unpräzise Einteilungen zu, die wiederum für medizinische Zwecke nur einen sehr begrenzten Nutzen aufweisen.

• Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2013; 110(8): A 314−7

Anschrift für die Verfasser
Dipl.-Psych. Ulrike Kluge
Prof. Dr. med. Andreas Heinz
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Charité Campus Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0813

Literatur

1. Association of American Physical Anthropologists. Statement of biological aspects of race. Am J Physiol Anthropology 1996; 101: 569–70.

2. Heinz A, Müller DJ, Kluge U. „Race“: Warum alte Begriffe keine neuen Perspektiven haben. Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie. 2011;12: 168–174.

3. Tishkoff SA, Dietzsch E, Speed W et al.: Global patterns of linkage disequilibrium at the CD4 locus and modern human origins. Science 1996; 271: 1380–7.

4. Livingstone F: On the non-existence of human races. In: Harding S (ed). The Racial Economy of Science. Indiana University Press, Bloomington, Indianapolis, 1962; 133–41.

5. Cavalli-Sforza L, Cavalli-Sforza F: Verschieden und doch gleich: ein Genetiker entzieht dem Rassismus die Grundlage. Droemer Knaur, München, 1994.

6. Mrazek DA: Psychiatric pharmacogenomic testing in clinical practice. Dialogues Clin Neurosci. 2010;1: 69–76.

7. Zourková A, Hadasová E: Paroxetine-induced conversion of cytochrome P450 2D6 phenotype and occurrence of adverse effects. Gen Physiol Biophys. 2003; 22: 103–13.

8. Ferrell PB Jr, McLeod HL: Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations. Pharmacogenomics. 2008; 9: 1543–6.

9. Zhou SF: Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. Clin Pharmacokinet. 2009; 48: 689–723.

10. Sistonen J, Sajantila A, Lao O, Corander J, Barbujani G, Fuselli S: CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17: 93–101.

11. Neafsey P, Ginsberg G, Hattis D, Sonawane B: Genetic Polymorphism in Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): Population Distribution of CYO2D6 Activity. Journal of Toxicokolgy and Environmental Health, Part B, 2009; 12: 5–6, 334–361.

12. Tian C, Gregersen PK, Seldin MF: Accounting for ancestry: population substructure and genome-wide association studies. Hum Mol Genet. 2008; 17(R2): R143–50.