Beurteilung der Prognose nach kardiopulmonaler Reanimation und therapeutischer Hypothermie

Einleitung: Komatöse Überlebende einer kardiopulmonalen Reanimation haben meist eine ungünstige Prognose, die durch eine milde therapeutische Hypothermie verbessert werden kann. Es stellt sich die Frage, ob die bisher gültigen sicheren Indikatoren einer ungünstigen Prognose auch für Patienten gelten, die nach einer Reanimation mit Hypothermie behandelt wurden.

Methode: Basierend auf einer selektiven Literaturrecherche in der Datenbank PubMed wird eine Übersicht über aktuelle Arbeiten zur Beurteilung der Prognose für komatöse Überlebende nach therapeutischer Hypothermie gegeben.

Ergebnisse: Auf der Basis von insgesamt 21 Studien – davon 4 mit Evidenzniveau I, 9 mit Evidenzniveau II und 8 mit Evidenzniveau III –, können folgende Parameter als verlässliche Indikatoren einer ungünstigen Prognose angesehen werden: generalisierte Myoklonien, ein beidseitiger Ausfall der Pupillenlichtreaktion oder des Kornealreflexes, ein beidseitiger Ausfall der kortikalen Komponenten der somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus medianus, ein Burst-Suppression-EEG, ein isoelektrisches EEG, kontinuierliche generalisierte epileptiforme Entladungen sowie eine erhöhte neuronenspezifische Enolase im Serum, deren Grenzwert offenbar höher ist als bei normothermen Patienten.

Diskussion: Eine absehbar infauste Prognose ist ausführlich mit den Angehörigen zu besprechen und sollte Anlass sein, Art und Umfang der weiteren Intensivtherapie zu überdenken. Hierbei ist der Wille des Patienten ausschlaggebend. Entscheidungen von solcher Tragweite sollten nur beim übereinstimmenden Nebeneinander mehrerer Indikatoren einer ungünstigen Prognose getroffen werden. Bei nur einem ungünstigen Befund oder voneinander abweichenden Befunden sollte zugewartet werden.

Die genaue Zahl der Reanimationen in Deutschland ist nicht bekannt. Außerhalb einer Klinik dürften 30 000 bis 40 000 Patienten pro Jahr reanimiert werden, wovon nur etwa jeder zehnte bis zwanzigste Patient bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus überlebt (1, 2). Die Anzahl der Reanimationen innerhalb von Kliniken wird mit 1 bis 5 pro 1 000 Krankenhauseinweisungen oder 0,175 pro Krankenhausbett und Jahr angegeben (3). In Deutschland wurde 2011 über 82 000-mal der Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS) 8–77 (Maßnahmen im Rahmen der Reanimation) verschlüsselt (4). Allerdings ist hier nicht klar, bei wie vielen dieser Patienten die Reanimation bereits außerhalb der Klinik begonnen worden war. Rund 80 % der Patienten, die die Klinik erreichen, bleiben zunächst komatös. Sie haben meist eine ausgesprochen ungünstige Prognose, das heißt sie starben oder überleben mit schweren irreversiblen Hirnschädigungen (5, 6).

Vor zehn Jahren konnte gezeigt werden, dass eine 24-stündige Hypothermie (um 33°C) nach kardiopulmonaler Reanimation die Prognose reanimierter Patienten verbessern kann, zumindest bei dieser selektionierten Patientengruppe:

• Alter: 18 bis 75 Jahre
• sicherer Herzstillstand oder Kammerflimmern
• Zeit bis Reanimationsbeginn 5–15 Minuten
• nach Wiedererlangen eines spontanen Kreislaufs keine längere Hypotension (weniger als 30 Minuten im Mittel unter 60 mm Hg) oder Hypoxämie (weniger als 15 Minuten unter 85 % ) (7).

In dieser Gruppe überlebten signifikant mehr hypotherme Patienten (81 von 137 versus 62 von 138 beziehungsweise 59 % versus 45 %, p-Wert 0,02), vor allem mehr ohne oder mit nur geringem neurologischem Defizit (75 von 136 versus 54 von 136 beziehungsweise 55 % versus 39 %, p-Wert 0,009) (7). Deshalb hat die therapeutische Hypothermie rasch Eingang in entsprechende Behandlungsleitlinien gefunden (8) und ist mittlerweile auf vielen Intensivtherapiestationen Standard. Es ergibt sich nun die Frage, ob die bisherigen Parameter zur Prognosebeurteilung reanimierter Patienten (9–13) auch nach therapeutischer Hypothermie verlässlich sind. Hierzu sind in den letzten Jahren eine Reihe von Arbeiten veröffentlicht worden (14–36). Diese Befunde sollen nachfolgend kritisch dargestellt und um die unlängst veröffentlichte größte prospektive Klasse-I-Studie (14) ergänzt werden, die mit 391 Patienten größer war, als alle bisherigen Klasse-I-Studien zusammen.

Methode

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank der Medline (PubMed) mit den Stichwörtern „resuscitation“ und „hypothermia“ in Verbindung mit „prognosis“, „EEG“, „electroencephalography“, „SEP“, „somato-sensory evoked potentials“, „neuron-specific enolase“. Insgesamt konnten 21 Studien berücksichtigt werden, 4 Klasse-I-Studien (14–17), 9 Klasse-II- Studien (18–26), und 8 Klasse-III-Studien (27–34) (Klassifizierung in Anlehnung an 11) (Tabelle e1).

Indikatoren einer infausten Prognose

Bei normothermen Patienten

Eine Reihe klinischer, elektrophysiologischer und biochemischer Befunde sind bei normothermen Patienten – bei fehlender Beeinflussung durch sedierende Substanzen – verlässliche Indikatoren einer infausten Prognose (9–13) (Kasten). Sie basieren auf qualitativ unterschiedlichen Studien mit unterschiedlich großen Patientengruppen, wobei es nur eine prospektive Klasse-I-Studie gibt (12). All diese Indikatoren haben eine hohe Spezifität bei nur geringer Sensitivität (9–13), das heißt, das Fehlen prognostisch ungünstiger Parameter zeigt keine sicher günstige Prognose an.

Kasten

Indikatoren einer infausten Prognose bei normothermen Patienten

Bei therapeutischer Hypothermie

Für hypotherme Patienten wurde – wie auch schon für normotherme Patienten – eine infauste Prognose nicht ganz einheitlich definiert. Meist wurden der Tod und ein Überleben im apallischen Syndrom oder mit ständiger Pflegeabhängigkeit als ungünstig beziehungsweise infaust angesehen, das heißt CPC 3–5 (nach der Cerebral Performance Category) beziehungsweise GOS 1–3 (nach der Glasgow Outcome Scale). Einige Arbeiten werteten nur den Tod oder ein Überleben im apallischen Syndrom als infaust, das heißt CPC 4–5 beziehungsweise GOS 1–2.

Der fehlende Einfluss sedierender Medikamente ist auch bei Patienten nach therapeutischer Hypothermie eine grundsätzliche Voraussetzung für eine Prognosebeurteilung, das gilt vor allem für den klinischen Befund (18). Deshalb ist es sinnvoll, in den ersten Tagen zur Sedierung Substanzen mit kurzer Halbwertszeit (zum Beispiel Propofol) zu verwenden, die dann vor der Untersuchung abgesetzt werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass analgetische und sedierende Substanzen (beispielsweise Propofol, Midazolam, Fentanyl, Sufentanyl) während der therapeutischen Hypothermie verlangsamt abgebaut werden, ihre Halbwertszeit also länger als bei normothermen Patienten ist. Hier fehlen bislang aber systematische Untersuchungen größerer Patientengruppen. Dabei hat die Hypothermie ersten Befunden zufolge keinen signifikanten Einfluss auf den Zeitpunkt des Erwachens von Patienten mit guter Prognose. Normotherme wie hypotherme Patienten mit guter Prognose kommen überwiegend innerhalb der ersten drei Tage wieder zu Bewusstsein (37).

Klinische Indikatoren

Es war zu erwarten, dass die bekannten klinischen Indikatoren einer infausten Prognose auch nach therapeutischer Hypothermie verlässlich sind, da diese Parameter unabhängig von der Ursache des Komas allgemeine Gültigkeit haben. Diese Erwartung ist im Wesentlichen durch die bisherigen Untersuchungen bestätigt worden (Tabelle 1). Hier sind die Untersuchung der Pupillenlichtreaktion, des Kornealreflexes und der motorischen Reaktion auf Schmerz einfach durchzuführende und beurteilbare Methoden. Dagegen ist die Abgrenzung generalisierter Myoklonien von epileptischen Anfällen nicht immer ganz einfach und gelegentlich wurden auch multifokale Aktionsmyoklonien als postanoxische Frühmyoklonien fehlinterpretiert (38). Postanoxische Frühmyoklonien treten innerhalb der ersten ein bis zwei Tage nach der Reanimation auf. Sie können während der Hypothermie bei Relaxierung oder tiefer Sedierung unterdrückt und so erst nach Wiedererwärmen und Beendigung der Relaxierung und Sedierung erkennbar sein. Es handelt sich um spontan auftretende und bei Außenreizen (Berührung des Patienten, absaugen, akustische Reize) typischerweise an Ausprägung deutlich zunehmende, zum Teil auch nur bei Außenreizen auftretende irreguläre kurze Zuckungen einzelner Muskeln oder Muskelgruppen. Dies betrifft vor allem die Gesichts-, Oberarm- und Schultermuskulatur sowie das Zwerchfell, es können prinzipiell aber alle Muskelgruppen miteinbezogen sein.

Tabelle 1

Klinische Indikatoren einer infausten Prognose bei größeren Gruppen reanimierter Patienten, bei denen nach der Reanimation eine milde therapeutische Hypothermie erfolgte

Allerdings sind im Vergleich zu normothermen Patienten beim Fehlen einer motorischen Reaktion auf Schmerz beziehungsweise hierbei auftretenden Strecksynergismen am dritten Tag nach der Reanimation deutlich mehr falschpositive Befunde als bei normothermen Patitienten berichtet worden (14, 15, 18, 27, 32). Dies mag daran liegen, dass die Patienten während der therapeutischen Hypothermie mit analgestischen und sedierenden Substanzen behandelt, zum Teil auch relaxiert werden müssen und im Durchschnitt höhere Dosen analgetischer und sedierender Substanzen (Propofol, Midazolam, Fentanyl, Sufentanyl) erhalten, als normotherme Patienten. Darüber hinaus werden diese Substanzen in der Hypothermie langsamer verstoffwechselt, so dass bei Beendigung der Hypothermie höhere Medikamentenspiegel und somit eine längere medikamentöse Dämpfung von Schutzreflexen zu erwarten sind als zum gleichen Zeitpunkt bei normothermen Patienten. Deshalb sollte das Fehlen der Pupillenlichtreaktion und des Kornealreflexes erst am dritten Tag nach der Reanimation und mindestens 24 Stunden nach Beendigung der Analgosedierung prognostisch verwertet werden (18). Eine fehlende Schmerzreaktion hingegen ist zu diesem Zeitpunkt prognostisch nicht verwertbar.

Elektrophysiologische Indikatoren

Ausgefallene kortikale Komponenten des Medianus-SEP (SEP, somatosensibel evozierte Potenziale) zeigen nach Beendigung der therapeutischen Hypothermie – und neueren Befunden zufolge auch bei Ableitung während der Hypothermie unter analgetischen und sedierenden Substanzen (wie Fentanyl und Midazolam) – verlässlich eine infauste Prognose an (14–16, 18, 32). Ein günstiger Verlauf ist beim bilateralen Verlust der kortikalen Komponenten nur ganz vereinzelt mitgeteilt worden (32) und auch bei normothermen Patienten selten vorgekommen (39). Da es keine gesicherten Konzentrations-Wirkungsbeziehungen für zentral dämpfende Substanzen gibt, bei denen eine Beeinflussung elektrophysiologischer Parameter möglich ist, und Befunde von hirngesunden Patienten nicht zwanglos auf Patienten mit einer akuten diffusen zerebralen Hypoxie übertragen werden können, sollten zur größtmöglichen diagnostischen Sicherheit nur Befunde nach Absetzen analgetischer und sedierender Substanzen prognostisch verwertet werden.

Beim EEG werden leider nach wie vor bestimmte EEG-Muster nicht einheitlich definiert, was schon in der Vergangenheit die Vergleichbarkeit der Befunde erschwert hat. Ein Burst-Suppression-EEG gilt bei normothermen Patienten als ausnahmslos prognostisch infaust (11, 13, 38). Dies scheint eine aktuelle Untersuchung an hypothermen Patienten zu relativieren, wo bei 2 von 28 Patienten ein günstiger Verlauf berichtet wurde (20). Allerdings wurde hier anstelle der gebräuchlichen Definitionen dieses EEG-Musters zum Beispiel von Fachgesellschaften (e1) beziehungsweise Standardlehrbüchern (e2) die Unterbrechung jedweder EEG-Aktivität durch flache Einblendungen als Burst-Suppression-Muster klassifiziert (20). Solch eine weit gefasste Definition führte dazu, dass in dieser Studie bei ungewöhnlich vielen Patienten (28 von 108 Patienten = 25,9 %) dieses Muster diagnostiziert wurde – ein Anteil, der einem Vielfachem in früheren Studien entspricht (zum Beispiel 8 von 276 Patienten = 2,9 % in der prospektiven Klasse I-Studie von Zandbergen et al. [12]). Darüber hinaus ist bei diesen Patienten auch ein medikamentöser Einfluss auf das EEG denkbar, da alle Ableitungen unter Midazolam und Fentanyl erfolgten (20). Bei Beachtung der gebräuchlichen Definitionen eines Burst-Suppression-Musters (e1, e2) ist dem Autor der vorliegenden Arbeit aus der Literatur kein Patient mit einem günstigen Verlauf bekannt und bei über 40 eigenen hypothermen Patienten auch nicht gesehen worden.

Befunde der gleichen Gruppe scheinen auch die infauste Prognose eines konvulsiven oder nonkonvulsiven Status epilepticus zu relativieren, da 4 von 63 hypothermen Patienten einen günstigen Verlauf hatten (21). Allerdings wurde hier der Status epilepticus aufgrund sehr allgemein gefasster EEG-Kriterien definiert und auch EEG-Muster berücksichtigt, deren Auftreten nicht zwangsläufig ein epileptisches Geschehen anzeigen (wie periodisch lateraliserte epileptiforme Entladungen, [21, e3]). Besonders hervorzuheben ist, dass alle Patienten mit günstigem Verlauf im EEG noch eine Hintergrundaktivität und eine Veränderung des EEGs auf Außenreize zeigten (21). Bei kontinuierlich auftretenden generalisierten Spitzen oder scharfen Wellen ist dem Autor der vorliegenden Arbeit bei fehlender Hintergrundaktivität und fehlender Reaktivität auf Außenreize aus der Literatur kein Patient mit einem günstigem Verlauf bekannt (oder selbst während der letzten zehn Jahre gesehen worden).

Mittlerweile gibt es auch erste EEG-Arbeiten zum automatisierten EEG-Monitoring (28–30), in denen aus nur ein bis zwei Ableitungen (statt den sonst üblichen 8 bis 18 Kanälen) der sogenannte bispektrale Index bestimmt wurde. Hierbei entspricht der Wert „0“ einem isoelektrischen EEG und „100“ einem Normalbefund. Ein bispektrale Index von 0 war bislang immer prognostisch infaust, und ein bispektrale Index über 0 ließ keine sichere prognostische Aussage zu. Bekannte prognostisch ungünstige Muster wie ein Burst-Suppression-EEG oder generalisierte epileptiforme Entladungen und Aspekte wie vorhandene oder nichtvorhandene Hintergrundaktivität oder eine erhaltene oder ausgefallene Reaktivität auf Außenreize sind mit dem bispektrale Index nicht sicher zu erfassen. Dies wird auch in den nächsten Jahren nur mit mindestens 8-, besser 16-Kanal-Ableitungen möglich sein, die von Ärzten ausgewertet werden, die mit dieser Methode vertraut sind.

Neuronenspezifische Enolase im Serum als Indikator

Die größten Unterschiede zwischen hypothermen und normothermen Patienten sind bislang bezüglich der neuronenspezifischen Enolase (NSE) im Serum mitgeteilt worden. Dabei basiert der für normotherme Patienten weit verbreitete Grenzwert von 33 µg/L innerhalb der ersten drei Tage auf der einzigen prospektiven Klasse-I-Studie. Hier starben alle die Patienten oder waren vier Wochen nach der Reanimation noch nicht wieder bei Bewusstsein, deren NSE mehr als 33 µg/L betrug (12). Dies war nach 24 Stunden bei 42 von 272 Patienten, nach 48 Stunden bei 52 von 241, und nach 72 Stunden bei 46 von 209 Patienten der Fall, was eindrucksvoll die nur geringe Sensitivität der NSE bei hoher Spezifität zeigt. Allerdings war dieser Wert nicht in allen Studien gefunden worden, vereinzelt wurde auch von Grenzwerten über 60 µg/L berichtet (Tabelle 2) (e4–e9). Dies wird in einigen Arbeiten zur prognostischen Bedeutung der NSE nach Hypothermie nicht berücksichtigt, und es wird der Eindruck erweckt, als seien die 33 µg/L bei normothermen Patienten eine absolute Grenze gewesen.

Tabelle 2

Gegenüberstellung von NSE-Grenzwerten als Indikatoren einer infausten Prognose bei größeren Gruppen reanimierter Patienten, die nach der Reanimation keine oder eine milde therapeutische Hypothermie erhielten

Die nach therapeutischer Hypothermie berichteten Grenzwerte einer infausten Prognose liegen insgesamt im Bereich der von normothermen Patienten bekannten Werte (Tabelle 2). Hier sind allerdings Studien hervorzuheben, in denen an einem Zentrum unter den gleichen Laborbedingungen die prognostisch ungünstigen NSE-Grenzwerte vor und nach Einführung der therapeutischen Hypothermie miteinander verglichen wurde. So berichten Fugate et al. (15) bei 2 von 28 normothermen Patienten mit einer NSE von mehr als 33 µg/L einen günstigen Verlauf, was einer falschpositiven Rate (fpr, „false positive rate“) von 0,07 entspricht. Bei therapeutischer Hypothermie hingegen hatten 12 von 31 Patienten mit einer NSE von mehr als 33 µg/L einen günstigen Verlauf, das heißt eine fpr von 0,39 (15). Auch andere Gruppen sahen bei einem Grenzwert von 33 µg/L als Indikator einer infausten Prognose eine inakzeptabel hohe fpr von 0,10 (10 von 99 Patienten [14]) beziehungsweise 0,15 (3 von 20 Patienten [20]). Schließlich berichteten Steffen et al. für normotherme Patienten einen Grenzwert von 26,9 µg/L und für Patienten mit therapeutischer Hypothermie von 78,9 µg/L (24). Die höchste bislang berichtete NSE eines hypothermen Patienten mit günstigem Verlauf betrug 91,7 µg/L (e16).

Konsequenzen

Eine absehbar infauste Prognose – das heißt der Tod des Patienten, ein Wachkoma oder günstigstenfalls ein schweres neurologisches Defektsyndrom mit ständiger Pflege- und Hilfsbedürftigkeit – ist von erheblicher Tragweite. In solchen Fällen sollten Art und Umfang der weiteren Intensivtherapie überdacht und mit den Angehörigen und dem Team auf der Intensivstation diskutiert werden (11, 13, 40, e13, e14). Hierbei ist der Wille des Patienten entscheidend. So ist im Dritten Gesetz zur Änderung des Betreuungsrechts vom 29. Juli 2009 festgelegt, dass bei vorliegender Patientenverfügung und Bestehen der entsprechenden Behandlungssituation (e17) „der Betreuer dem Willen des Betreuten Ausdruck und Geltung zu verschaffen hat“. Wenn keine Patientenverfügung vorliegt (e17), „hat der Betreuer die Behandlungswünsche oder den mutmaßlichen Willen des Betreuten festzustellen und auf dieser Grundlage zu entscheiden, ob er in eine ärztliche Maßnahme nach Absatz 1 einwilligt“ (§1901a). Wenn klar ist, dass bei irreversibler Bewusstlosigkeit oder schwerster Dauerschädigung des Gehirns keine therapeutischen, sondern nur noch eine palliative Behandlung gewünscht worden wäre, ist dies zu respektieren und die Therapie entsprechend zu begrenzen. Hierbei ist auch die Gabe von Morphinen und Benzodiazepinen gerechtfertigt – und wird auch von den Angehörigen begrüßt –, um sicher auszuschließen, dass der Patient leidet, auch wenn eine bewusste Wahrnehmung von Schmerzen bei der bestehenden massiven Hirnschädigung nicht möglich ist.

Entscheidungen von solcher Tragweite können nicht aufgrund eines einzigen Befundes getroffen werden. Hier kann die Sicherheit der Prognosebeurteilung durch das übereinstimmende Nebeneinander mehrerer Indikatoren einer ungünstigen Prognose erhöht werden (16, 35, 36, e16). In der Praxis bedeutet dies, dass neben mindestens einem ungünstigen klinischen Zeichen noch mindestens ein infauster elektrophysiologischer Parameter oder eine signifikant erhöhte NSE, am besten beides, vorliegen sollten, ehe eine infauste Prognose als gesichert anzusehen ist.

Klinische Indikatoren einer infausten Prognose, die nach therapeutischer Hypothermie genauso verlässlich und gut belegt sind wie bei normothermen Patienten, sind:

• generalisierte Frühmyoklonien innerhalb der ersten 24–48 Stunden
• beidseitig ausgefallene Pupillenlichtreaktion am dritten Tag nach der Reanimation
• beidseits ausgefallener Kornealreflex am dritten Tag nach der Reanimation

Verlässliche elektrophysiologische Indikatoren einer infausten Prognose nach therapeutischer Hypothermie sind nach wie vor:

• beidseitig ausgefallene kortikale SEP-Komponenten nach Reizung des N. medianus
• ein isoelektrisches EEG (bei einer Verstärkung von 2 µV/mm)
• ein Burst-Suppression-EEG (bei Beachtung der gängigen Definitionen [siehe oben])
• generalisierte epileptiforme Entladungen ohne Hintergrundaktivität und fehlender Reaktivität auf Außenreize

Eine erhöhte NSE im Serum ist auch nach therapeutischer Hypothermie ein zuverlässiger Indikator einer infausten Prognose. Allerdings liegen hier die Grenzwerte höher als bei normothermen Patienten. Eine infauste Prognose ist bei der derzeitigen Studienlage mit 100-prozentiger Spezifität erst bei einem Grenzwert von 97 µg/L anzunehmen.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 6. 2012, revidierte Fassung angenommen: 6. 11. 2012

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Frank Thömke
Fachbereich Neurologie, Klinikum Worms gGmbH
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
Gabriel-von-Seidl-Straße 81
67550 Worms

Zitierweise
Thömke F: Assessing prognosis following cardiopulmonary resuscitation and therapeutic hypothermia—a critical discussion of recent studies. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(9): 137–43. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0137

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0913

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/13m0137

eTabelle 1

Studien an größeren Gruppen reanimierter Patienten, bei denen eine milde therapeutische Hypothermie durchgeführt wurde, und die hierbei untersuchten Prognoseparameter

eTabelle 2

Elektrophysiologische Indikatoren einer infausten Prognose bei größeren Gruppen reanimierter Patienten, bei denen nach der Reanimation eine milde therapeutische Hypothermie durchgeführt wurde

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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