MEDIZIN: cme

Spezifische Immuntherapie – Indikation und Wirkungsweise

Specific immunotherapy—indications and mode of action

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(9): 148-58; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0148

Brehler, Randolf; Klimek, Ludger; Kopp, Matthias Volkmar; Virchow, Johann Christian

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Hintergrund: Es wird geschätzt, dass in Deutschland bis zu 24 % der Bevölkerung unter allergischer Rhinokonjunktivitis und 5 % an allergischem Asthma leiden. Die allergische Rhinokonjunktivis steht in enger Beziehung zu anderen atopischen Erkrankungen.

Methode: Selektive Literaturrecherche in Medline, Einbeziehung nationaler und internationaler Leitlinien und Cochrane Metaanalysen.

Ergebnisse: Die spezifische Immuntherapie (SIT) ist die einzige krankheitsmodifizierende Behandlungsmöglichkeit bei Allergien. Die Effektstärke der subkutanen und sublingualen Immuntherapie auf den Symptomscore liegt bei −0,73 bzw. −0,49, auf den Medikationsscore bei −0,57 beziehungsweise −0,32. Die Therapie, die zumindest über drei Jahre durchgeführt werden soll, ist insbesondere bei ausgeprägter Symptomatik indiziert, wenn die Allergenmeidung keine ausreichende Option darstellt. Da die Wirksamkeit von der Allergendosis abhängt, sollte heute jedes Allergenpräparat einzeln, unabhängig von der Applikationsroute bewertet werden. Bei subkutaner Anwendung sind mögliche systemische Nebenwirkungen zu beachten, bei sublingualer Anwendung sind Mundschleimhautsymptome zu Beginn der Behandlung häufig.

Schlussfolgerungen: Obwohl die Wirksamkeit der SIT gut belegt ist, besteht eine Unterversorgung allergischer Patienten. Bei gegebener Indikation sollte die SIT als Standardtherapie angeboten werden.

Die Zunahme von Allergien gegen ubiquitäre Aeroallergene in den letzten Jahrzehnten ist dokumentiert (1). Weltweit liegt die Prävalenz für selbst berichtete Rhinitis-Symptome bei 13- bis 14-Jährigen im Bereich von 3,2 bis 66 % (2). Geschätzt leiden in Deutschland bis zu 24 % der Bevölkerung unter allergischer Rhinokonjunktivitis und 5 % unter allergischem Asthma (3). Unterschieden wird zwischen intermittierender (< 4 Wochen/Jahr) und persistierender (> 4 Wochen/Jahr) Symptomatik. Von moderater bis schwerer Symptomatik wird gesprochen, wenn Naselaufen, behinderte Nasenatmung und Augensymptome unbehandelte Patienten in ihren täglichen Aktivitäten und/oder im Nachtschlaf beeinträchtigen. An eine Inhalationsallergie muss immer gedacht werden, wenn die Symptomatik bevorzugt zu bestimmten Jahreszeiten oder in bestimmten Situationen auftritt. Die Allergikerkarriere beginnt häufig in der Kindheit mit atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergie, später folgen allergisches Asthma und allergische Rhinokonjunktivitis.

Allergien werden in großem Umfang bagatellisiert und oft mehr als Belästigung denn als Erkrankung deklariert (4). Eine Allergie als Ursache für Beschwerden wird oft nicht in Betracht gezogen, und andererseits suchen Patienten trotz des Wissens um ihre Allergie häufig keinen Arzt auf (3). Laut einer aktuellen Forsa-Befragung (5) geben 58 % der Allergiker an, ihre Allergie selbst mit nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Allergenmeidung zu therapieren. 28 % der Befragten erhielten eine spezifische Immuntherapie (SIT), mit deren Ergebnis 70 % zufrieden waren.

Die Allergiebehandlung zielt auf eine Reduktion der Symptomlast und Verhinderung der Krankheitsprogression. Dieses Ziel kann derzeit einzig mit der SIT als krankheitsmodifizierender Behandlung erreicht werden, die bei gegebener Indikation bereits im Kindesalter erfolgreich durchgeführt werden kann (6, 7).

Die in Europa anfallenden sozioökonomischen Kosten für Atemwegsallergien werden je nach Kalkulationsgrundlage auf 36,7 bis 385,1 Mrd. Euro/Jahr geschätzt (8). Fortgeschrittene Erkrankungen sind schwerer therapierbar und mit höheren Behandlungskosten verbunden. So liegen die jährlichen Gesamtkosten pro Patient für leichtes Asthma bei ungefähr 1670 € und für schweres Asthma bei etwa 6000 € (9).

Lernziele

Ziel der Arbeit ist Vermittlung der aktuellen Erkenntnisse über die spezifische Immuntherapie

  • Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen
  • Wirksamkeit und Grundlagen zur Auswahl von Allergenextrakten
  • Durchführung der Behandlung.

Methodik

Für die vorliegende Publikation wurden folgende Quellen herangezogen:

  • aktuelle Analysen aus der Cochrane Datenbank (1012),
  • S2-Leitlinie zur spezifischen Immuntherapie (SIT) (13),
  • Positionspapiere der:

     – European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) (7, 14, 15),

     – Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) (16),

     – der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) (17, 18),

  • Empfehlungen der British Society for Allergy and Clinical Immunology (19),
  • Richtlinien des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (20, 21) und
  • Ergebnisse selektiver Medline-Recherchen (Hauptstichwort „allergenspezifische Immuntherapie“), einbezogen wuerden insbesondere große doppelblinde placebokontrollierte (DBPC) Studien der letzten Jahre.

Therapie allergischer Erkrankungen des Atemtraktes

Allergenkarenz steht an erster Stelle der therapeutischen Bemühungen und kann bei Haustierallergie zielführend sein; bei Milbenallergen ist die Allergenmeidung oft nicht ausreichend möglich, bei Pollenallergie steht sie einem „normalen“ Leben entgegen.

Zur symptomatischen Therapie der allergischen Rhinokonjunktivitis stehen Antihistaminika zur Verfügung. Topische und systemische Kortikosteroide wie auch Leukotrienrezeptorantagonisten können auch bei allergischem Asthma eingesetzt werden. Die genannten Medikamente wirken symptomatisch und sind nicht kurativ.

Die Wirksamkeit der SIT wurde in vielen klinischen Studien belegt. Metaanalysen fassen die Ergebnisse sehr unterschiedlicher Studien (verschiedene Allergenpräparate, unterschiedliche Dosierungen) zusammen. Metaanalysenergebnisse (10, 11) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Metaanalysen zur SCIT und SLIT, Berechnung der Effektstärke
Tabelle 1
Metaanalysen zur SCIT und SLIT, Berechnung der Effektstärke

In der Metaanalyse zur Wirksamkeit der subkutanen Immuntherapie (SCIT) auf das allergische Asthma beträgt die Standard Mean Difference (SMD) für den Symptomscore −0,59 (−0,83, −0,35) und für den Medikationsscore −0,53 (−0,80, −0,27) (12).

Studien zur Wirksamkeit symptomatischer Therapeutika und der SIT unterscheiden sich im Design. Der Effekt einer SCIT ist aber schon im ersten Behandlungsjahr der Wirksamkeit einer symptomatischen, medikamentösen Therapie eher überlegen als ebenbürtig (Tabelle 2) (22).

Wirksamkeit der SCIT im Vergleich zur Wirksamkeit symptomatisch wirkender Medikamente
Tabelle 2
Wirksamkeit der SCIT im Vergleich zur Wirksamkeit symptomatisch wirkender Medikamente

Wirkungsweise der spezifischen Immuntherapie

Bis vor einigen Jahren wurde als wesentliches Wirkmodell der spezifischen Immunthrapie die Induktion „blockierender“ IgG-Antikörper postuliert. Heute wird dieses Konzept mit seinen funktionellen Konsequenzen für Antigenpräsentation und Effektorzell-Funktion durch die Regulation der allergenspezifischen Immunantwort ergänzt. Abhängig von der Allergendosis entwickelt das Immunsystem durch Konfrontation mit biologisch hohen Allergendosen Toleranz. Der exakte Wirkmechanismus der spezifischen Immuntherapie ist allerdings noch nicht abschließend aufgeklärt (23, 24).

Dosisabhängigkeit der immunologischen Wirkung – Definition einer optimalen therapeutischen Dosis

In klinischen Studien wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die SIT belegt (14). Mit einem Milbenextrakt, das 7 µg Der p 1 pro Injektion während der Erhaltungsphase enthielt (der p1 ist ein Major-Allergen der Haustaubmilbe Dermatophagoides pteronyssinus), wurde ein klinischer Effekt erzielt, der bei Steigerung auf 21 µg Der p 1 nicht deutlich zu erhöhen war, es traten aber mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf. Eine Dosis von 0,7 µg Der p 1 hatte keinen über das Placeboniveau hinausgehenden Effekt (25). Die Wirksamkeit von ~8 µg Gruppe-5-Allergen in einer Gräserpollentablette lag im Bereich von Placebo, der maximale Effekt wurde mit der dreifachen Menge (25 µg täglich) erreicht, die weitere Steigerung der Dosis hatte keinen zusätzlichen Nutzen (26). Diese Untersuchungen legen nahe, dass sich für SCIT und SLIT optimale Allergendosierungen definieren lassen.

Quantifizierung von Allergenen zur Immuntherapie

Standardisierung und Charakterisierung von Allergenextrakten erfolgten früher ausschließlich herstellerspezifisch. Die Festlegung der Extraktstärke basiert auf Proteinbestimmung, elektrochemischen Verfahren (beispielsweise Immunelektrophorese), Quaddelgröße im Pricktest und In-vitro-Inhibitionstests (RAST-Inhibition). Heute hat die Entwicklung verbindlicher, validierter Methoden zur Quantifizierung von Allergenen eine zentrale Bedeutung.

Allergenextrakte beinhalten unter anderem Proteine, Glykoproteine, Lektine, DNA und Pigmente. Das Immunsystem interagiert nur mit wenigen Allergenen, die als Major-Allergene bezeichnet werden, wenn mehr als 50 % der gegen das Allergenextrakt sensibilisierten Patienten auf dieses Protein reagieren. Gefordert wird die Angabe der Major-Allergen-Konzentration. Weist eine Allergenquelle nur ein Major-Allergen auf (beispielsweise Bet v 1 im Birkenpollenextrakt), ist dies unproblematisch. Schwieriger wird die Charakterisierung von Extrakten, in denen verschiedene Proteine als Major-Allergene fungieren, wie beispielsweise in Gräserpollenextrakten.

Kompliziert wird die Quantifizierung einzelner Proteine dadurch, dass Allergene in der Natur in unterschiedlichen Isoformen vorkommen, deren biologische Aktivität variieren kann. Dies kann die Quantifizierung der Proteine mittels immunologischer Nachweisverfahren beeinflussen.

Ein Vergleich der Major-Allergen-Konzentrationen in Extrakten setzt verbindliche, validierte Analysemethoden und Referenz-Allergene voraus. In Fortsetzung zum europäischen CREATE-Projekt (27) werden in einem Ringversuchsprogramm (BSP90) mit Unterstützung des europäischen Direktorates zur Qualitätssicherung in der Medizin (EDQM) derzeit biologische Reagenzien und standardisierte Analyseverfahren von Allergenen in Extrakten geprüft, die nach Veröffentlichung im europäischen Arzneibuch (Pharmacopoeia) verpflichtend werden.

Die von Herstellern derzeit deklarierten Allergenkonzentrationen reichen zur Bewertung von Allergenextrakten nicht aus, so dass klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit eines jeden Allergenextraktes unverzichtbar sind.

Anforderungen an Allergenextrakte für die SIT

Aktuell werden auf europäischer Ebene Qualitätsanforderungen an Allergenextrakte und deren Einordnung und Zusammensetzung in einer technischen Leitlinie erläutert. Die wichtigste Neuerung betrifft die Definition homologer Gruppen, die auf der Strukturähnlichkeit von Allergenen basiert und weniger auf der botanischen Verwandtschaft der Allergenquellen (20). Eine weitere Leitlinie der European Medicines Agency (EMA) enthält Empfehlungen zur Durchführung klinischer Studien mit Allergenpräparaten, die zukünftig grundsätzlich stufenweise mit Dosisfindungs- und doppelblinden, placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien entwickelt werden sollen (21). Vor Inkrafttreten der Therapie-Allergene-Verordnung (TAV) (11/2008) gab es auf dem deutschen Markt nach Angaben des Paul-Ehrlich-Instituts mehr als 6 000 verschiedene Allergenzusammenstellungen; der größte Teil dieser Mischungen wurde vom Markt genommen.

Bevorzugt werden damit heute unter dem Gesichtspunkt der homologen Allergengruppen Monopräparate. Aufgrund der Ähnlichkeit von Major-Allergenen handelt es sich bei „Mischungen“ aus Gräser- und Getreidepollen definitionsgemäß um das Allergen einer homologen Gruppe. Gleiches gilt für Allergene aus Birken-, Hasel-und Erlenpollen.

Bewertung des klinischen Effektes in SIT-Studien

Die Bewertung des klinischen Effektes einer SIT erfolgt durch Vergleich des Symptom- und Medikationsscores (SMS) zwischen Verum- und Placebogruppe während der Allergensaison. Ein Vergleich der Ergebnisse unterschiedlicher Studien ist nicht möglich, auch weil bis heute kein einheitlicher SMS definiert wurde.

Früher wurde eine 30-prozentige Differenz im SMS zwischen Verum- und Placebogruppe zum Nachweis eines relevanten Therapieerfolgs gefordert. Diese Forderung basierte auf der Auswertung der per Protokoll Population (PP), die den tatsächlichen Effekt der SIT misst. Heute gilt die Intention-to-treat-(ITT-)Auswertung als Standard, in die Daten aller in die Studie aufgenommenen Patienten eingehen (auch Patienten mit mangelhafter Adhärenz) und die damit eher einer Therapie unter realen Praxisbedingungen entspricht. Der Unterschied kann immens sein; so lag bei einer Baumpollen SIT die SMS-Verbesserung bei ITT-Analyse bei 11,5 %, bei PP-Analyse aber bei 38,9 % (28).

Auswahl von Allergenprodukten

Eine Empfehlung zur Bevorzugung einzelner Allergenpräparate kann nicht gegeben werden, weil die Ergebnisse für in verschiedenen klinischen Studien geprüften Produkte nicht miteinander vergleichbar sind. Grundsätzlich soll die Auswahl der relevanten Allergene von einem Arzt vorgenommen werden, der über die allergologische Weiterbildung in seinem Kerngebiet oder die Zusatzweiterbildung Allergologie verfügt. In der aktuellen Leitlinie (13) wird empfohlen:

  • Die Wirksamkeit von Allergenpräparaten einzeln und unabhängig von der Art der Applikationsweise (beispielsweise subkutan oder sublingual) zu beurteilen.
  • Qualitativ hochwertige Allergenextrakte mit gesichertem Wirksamkeitsnachweis zu verwenden.

Prinzipiell kann zwischen nichtmodifizierten (nativen) und modifizierten Allergenextrakten (Allergoiden) unterschieden werden. Allergoide sind durch Formaldehyd- oder Glutaraldehydbehandlung veränderte Proteine mit verringerter IgE-Bindungsfähigkeit.

In heute gebräuchlichen Extrakten wird überwiegend Aluminiumhydroxid als Adsorptionsmittel zur Verzögerung der Allergenfreisetzung verwendet. Manche Präparate enthalten zusätzliche Adjuvanzien zur Verstärkung der immunologischen Wirkung (Grafik).

Allergenzubereitungen für die spezifische Immuntherapie (SIT)
Grafik
Allergenzubereitungen für die spezifische Immuntherapie (SIT)

Aufgrund der Studienlage besteht die höchste Evidenz für die Wirksamkeit der SCIT und SLIT bei Rhinokonjunktivitis mit Gräserpollenextrakten. Gräserpollentabletten (SLIT) wurden aufgrund klinischer Studien für Erwachsene und Kinder offiziell zugelassen. Die pädiatrische Fachgesellschaft bewertet die SLIT zurückhaltend und begründet dies mit zu Therapiebeginn häufigen lokalen Nebenwirkungen, die an einer langfristigen Therapieadhärenz zweifeln lassen. Langzeitergebnisse, die einen nach Behandlungsende anhaltenden Effekt der SLIT für Erwachsene dokumentieren, sind publiziert (29, 30). Die Wirksamkeit bei allergischem Asthma, asthmapräventiver Effekt und präventiver Effekt hinsichtlich Neusensibilisierungen sind nicht ausreichend untersucht, Ergebnisse großer prospektiver Studien werden in den nächsten Jahren vorliegen (31). Die Studienlage für die SLIT mit anderen Allergenen wird in Deutschland überwiegend als nicht ausreichend angesehen (13). Einzelne Extrakte aus anderen Allergenquellen haben aber den Status eines Fertigarzneimittels erlangt. Der Zulassungsstatus von Allergenpräparaten ist im Internet abrufbar (32).

Derzeit obliegt es dem Arzt, die Wirksamkeit unterschiedlicher Präparate zu bewerten; zukünftig werden neu zugelassene Allergenextrakte, die der Therapieallergeneverordnung (TAV) unterliegen, in vom Paul-Ehrlich-Institut überprüften Studien ihre Wirksamkeit beweisen müssen. Noch sind Allergenextrakte erhältlich, deren Wirksamkeit aufgrund fehlender Studien überhaupt nicht abgeschätzt werden kann.

Zum jetzigen Zeitpunkt können aufgrund der Datenlage bei Gräserpollenallergie SCIT und SLIT mit den Präparaten empfohlen werden, für die entsprechende klinische Studien vorliegen. Patienten sollten nach Aufklärung über beide Therapieoptionen ein wesentliches Mitentscheidungsrecht eingeräumt werden, was auch im Sinne des neuen Patientenrechtegesetzes sein dürfte. Für andere Allergene kann aufgrund der besseren Studienlage derzeit der SCIT der Vorzug gegeben werden (Tabelle 3). Hingewiesen werden soll nochmals darauf, dass aufgrund der derzeitigen Studienlage weder die Wirksamkeit von SCIT und SLIT, noch die Wirksamkeit unterschiedlicher SCIT-Präparate miteinander verglichen werden kann.

SCIT und SLIT im Vergleich anhand der Studienlage
Tabelle 3
SCIT und SLIT im Vergleich anhand der Studienlage

Indikationen für die SIT

In der deutschen Leitlinie (13) wird formuliert, dass die Indikation zur SIT besteht, wenn das verursachende Allergen nicht gemieden werden kann, oder die Meidung nicht ausreichend wirksam ist, andere Voraussetzungen siehe Kasten 1.

Voraussetzungen für die SIT
Kasten 1
Voraussetzungen für die SIT

Als Faustregel kann die Immuntherapie empfohlen werden, wenn Symptome bereits seit mehr als zwei Jahren bestehen, Allergenkarenz nicht möglich oder nicht ausreichend ist und der Patient unter einer moderaten bis schweren Symptomatik leidet, die eine längerfristige symptomatische Therapie erfordert. Altersgrenzen (5–50 Jahre) haben ihre Gültigkeit verloren; bei Kindern muss die anzunehmende individuelle Compliance Berücksichtigung finden, die etwa ab Schulalter vorausgesetzt werden kann. In hohem Lebensalter spielen die Kontraindikationen der SIT eine zunehmend wichtige Rolle.

Kontraindikationen der SIT lassen sich insbesondere aus dem potenziellen Gefährdungspotenzial der Therapie ableiten (Kasten 2).

Kontraindikationen für die SIT
Kasten 2
Kontraindikationen für die SIT

Prinzipiell muss zwischen Nutzen und Gefährdung des Patienten durch die Therapie abgewogen werden. Unter juristischen Aspekten müssen die Formulierungen im Beipackzettel beachtet werden.

Erfolgsprädiktoren der SIT

Als besonders erfolgreich gilt die SIT bei monosensibilisierten Patienten im frühen Erkrankungsstadium. Insbesondere aus pädiatrischer Sicht wird daher der frühzeitige Beginn der SIT gefordert. Wirksam ist die Therapie aber auch bei polysensibilisierten Patienten (33). Auch für diese Patienten stellt die SIT die einzige Möglichkeit dar, die Erkrankung dauerhaft zu beeinflussen.

Laut Leitlinie kann mit bis zu drei Allergenextrakten gleichzeitig therapiert werden (13); die Auswahl richtet sich nach Ausprägung der Symptomatik, Beschwerdezeitraum, Einschränkung der Lebensqualität und Meidbarkeit der einzelnen Allergene.

Eine Vorhersage über das individuelle Ansprechen auf die SIT ist nicht möglich. In der Diskussion steht, nach Analyse von IgE-Antikörpern gegen Allergenkomponenten, die Empfehlung zur Behandlung bei Sensibilisierung gegen Major-Allergene (34, 35).

Wie lange im Einzelfall der Erfolg der SIT tatsächlich anhält, ist kaum abzuschätzen, die längste Nachbeobachtungszeit wurde für die SCIT mit einem Gräserpollenallergoid publiziert, hier war der Effekt zwölf Jahre nach Therapieende noch nachweisbar (36).

Die Empfehlung, bei Rezidiv der allergischen Rhinokonjunktivitis nach Ende einer erfolgreichen SIT die Behandlung zu wiederholen, basiert auf Erfahrungen, ausreichende Studien liegen hierzu nicht vor.

Durchführung der SIT

Empfehlungen sind in nationalen und internationalen Leitlinien publiziert. Sie stützen sich auf klinische Studien und publizierte Metaanalysen (1019).

Gestartet wird mit der Einleitungsbehandlung, während der die Dosis auf die Erhaltungsdosis gesteigert wird. Für native Allergene können dafür bis zu 20 Wochen notwendig sein, bei Allergoiden kann ein Tag ausreichen. Klinische Studien zur Wirksamkeit von Allergoiden liegen für Extrakte von Gräserpollen (3739), Baumpollen (40) und Milben (e1, e2) vor.

Je nach Präparat kann ganzjährig oder präsaisonal therapiert werden, einzelne Allergoide sind für beide Therapieschemata zugelassen. Ein ausreichender Vergleich der Wirksamkeit unterschiedlicher Therapieschemata ist nicht publiziert.

Die Nebenwirkungen der SCIT umfassen insbesondere allergische Reaktionen bis zur schwerwiegenden Anaphylaxie. Offizielle Statistiken über schwere Reaktionen sind nicht publiziert, es ist aber bekannt, dass auch in den letzten Jahren tödliche Anaphylaxien aufgetreten sind. Die Aufklärung über alle möglichen Nebenwirkungen (generalisierte Hautreaktionen und Systemreaktionen bis hin zur Anaphylaxie) ist schriftlich zu dokumentieren. Die Injektion muss prinzipiell durch den Arzt erfolgen, Erfahrungen in der Behandlung allergischer Allgemeinreaktionen sind Voraussetzung. Die Praxis muss zur Behandlung einer Anaphylaxie ausgerüstet sein, Medikamente und Geräte zur Behandlung von Anaphylaxie müssen vorgehalten werden; zur Mindestausstattung zählen:

  • Defibrillator
  • Infusion
  • Adrenalin
  • Antihistaminikum
  • Beta-2-Sympatomimetikum zur Inhalation
  • Kortikosteroid zur intravenösen Gabe.

Aktuelle Kontraindikationen müssen vor jeder Injektion erfragt werden (Kasten 3). Zwingend ist die 30-minütige Überwachung des Patienten nach jeder Injektion. Körperliche Anstrengung kurz vor und nach Injektion kann Auslöser für eine anaphylaktische Reaktion sein und ist daher strikt zu meiden.

Obligate Fragen vor jeder Injektion
Kasten 3
Obligate Fragen vor jeder Injektion

Die SLIT wird ganzjährig oder prä-/kosaisonal durchgeführt. Die erste Gabe erfolgt bei Hochdosispräparaten unter ärztlicher Überwachung. Geachtet werden muss auf eine intakte Mundschleimhaut; bei Mundschleimhautverletzungen können Nebenwirkungen verstärkt auftreten. Nach Zahnextraktion beziehungsweise Zahnfleischbehandlungen ist eine Therapiepause einzulegen. Die Therapie sollte nicht unmittelbar nach dem Zähneputzen erfolgen.

Zur Abschwächung von am Behandlungsanfang häufigen Lokalreaktionen ist die Vorbehandlung mit Antihistaminika hilfreich. Im Vergleich zur SCIT sind leichte Nebenwirkungen eher häufiger, schwerwiegende Nebenwirkungen aber seltener. Tödliche Nebenwirkungen durch die SLIT sind nach unserem Kenntnisstand bislang nicht berichtet worden.

Unabhängig von der Art der Applikation sollte die SIT über einen Zeitraum von zumindest drei Jahren durchgeführt werden. Für die SCIT konnte gezeigt werden, dass eine Verlängerung statistisch gesehen keinen Zusatznutzen hat (e3).

Für den individuellen Patienten wird empfohlen, die Therapie fortzusetzen, bis keine klinische Verbesserung mehr festzustellen ist, beziehungsweise ein Jahr über die Beschwerdefreiheit hinaus.

Kommt es nach erfolgreicher SIT später zu einem Rezidiv, wird die Wiederholung der Therapie empfohlen.

Idealer Zeitpunkt für den Beginn einer SIT

In der Vergangenheit wurde empfohlen, die SIT vor der Allergensaison zu beginnen. Dosissteigerung während der Pollensaison sollte wegen eines möglicherweise erhöhten Nebenwirkungsrisikos vermieden werden.

Studien zum Einsetzen der Wirkung der SCIT sind nicht publiziert; für die SLIT mit einer Gräserpollen- Tablette wurde eine signifikante Wirksamkeit 30 Tage nach Behandlungsbeginn belegt (e4).

Beeinflussung der Wirksamkeit der SIT durch Komedikation

Systematische Untersuchungen zur Beeinflussung der Wirksamkeit einer SIT durch die gleichzeitige Therapie mit anderen Medikamenten liegen nicht vor. Es ist anzunehmen, dass Immunsuppressiva den Erfolg verringern können, in der Regel dürfte die Grunderkrankung bei solchen Patienten eine Kontraindikation für die SIT darstellen. In einer kleinen Studie an Kindern mit Asthma und Hausstaubmilbenallergie schien die gleichzeitige Therapie mit Montelukast den Erfolg der SIT mit einem Hausstaubmilbenextrakt zu verringern (e5).

Die Studienlage reicht für weiterreichende Empfehlungen zu einer Meidung oder gezielten Addition spezieller Medikamente nicht.

Adjuvanzien

Der Zusatz von Adjuvanzien zielt auf eine Verstärkung der immunologischen Wirkung durch Modulation der allergenspezifischen T-Zell-Antwort in Richtung Toleranz ab. Unter dieser Prämisse ist auf dem deutschen Markt ein Präparat mit Monophosphoryl-Lipid-A (MPL) erhältlich. Die postulierte verstärkte immunologische Wirksamkeit durch das bakterielle Molekül ist wegen fehlender Wirksamkeitsstudien im Vergleich zu dem Allergenextrakt ohne Adjuvans aber nicht abzuschätzen.

Im Tierexperiment wirkt auch Aluminiumhydroxid als Adjuvans (e6). Ob diese Daten auf den Menschen übertragbar sind wurde bislang nicht geprüft.

Die Verwendung anderer Moleküle als Adjuvanz befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung.

Rekombinante Allergene

Major-Allergene der wichtigsten inhalativen Allergenquellen sind bekannt und können heute rekombinant hergestellt werden. Für die SIT kann damit das Problem der Standardisierung gelöst werden, weil große Mengen solcher Proteine in konstanter Qualität produziert werden können. Klinische Studien mit rekombinanten Gräserpollen-, Birkenpollen- und Katzenallergenen sind publiziert.

In einer „proof of concept“-Studie führte die SCIT mit einer Mischung aus fünf rekombinanten Gräserpollenproteinen im Vergleich zu Placebo zu einer Senkung des SMS um 38,5 % (e7).

Der Wirksamkeit eines nativen Birkenpollenextraktes, das 15 µg Bet v 1 enthielt, war rekombinantes und natürliches Bet v 1 (jeweils 15 µg) ebenbürtig (e8).

In Analogie zur Herstellung von Allergoiden kann die dreidimensionale Struktur rekombinanter Proteine verändert werden. Getestet wurde ein modifiziertes Bet v 1 Molekül (Faltungsvariante), das in hoher Dosis (80 µg) klinisch wirksam und verträglich war (e9).

Peptide, die die notwendigen T-Zell-Epitope beinhalten, versprechen ebenfalls nebenwirkungsarme Therapien, wenn die für Nebenwirkungen verantwortlichen IgE-bindenden Epitope eliminiert werden. Dieser Ansatz wird bei der Behandlung der Katzenallergie angewendet (e10).

Applikationswege

Subkutane und sublinguale Applikation von Allergenextrakten sind etabliert. Als experimentelle Alternativen wurden in den letzten Jahren intralymphatische (ILIT) und epikutane Allergenapplikation beschrieben. In einer „proof of concept“-Studie war die dreimalige Gabe einer ausgesprochen geringen Allergenmenge in einen Leistenlymphknoten erfolgreich (e11). Auch durch epikutane Allergenapplikation ließ sich eine Wirkung erzielen (e12). Ob Allergenpräparate zur intralymphatischen beziehungsweise epikutanen Applikation Marktreife erreichen werden, ist derzeit nicht abschätzbar.

Abschließende Betrachtungen

SCIT und SLIT sind heutzutage die einzigen Behandlungsmöglichkeiten, die die Beschwerden und den Verlauf allergischer Erkrankungen dauerhaft beeinflussen können. Vor dem Hintergrund des therapeutischen Potenzials der SIT und deren tatsächlicher Anwendung besteht in Deutschland eine Unterversorgung allergischer Patienten. Gefordert werden muss eine adäquate Diagnostik und eine daraus resultierende zielgerichtete Therapie. Bei klarem Bezug zwischen Allergenexposition und Krankheitssymptomen sollte die SIT als Standardtherapie angeboten werden.

Zu bevorzugen sind Allergenpräparate mit belegter Wirksamkeit und Sicherheit; die TAV wird die Auswahl geeigneter Präparate vereinfachen.

Eine erfolgreiche SIT setzt eine ausreichend lange Behandlung (über mindestens drei Jahre) voraus. Nach aktuellen Erhebungen erhalten aber weniger als 50 % der Patienten, die eine SIT beginnen, die Behandlung tatsächlich über drei Jahre (e25). Als wichtige Gründe für den Abbruch der Therapie gelten Nebenwirkungen, nicht erfüllte therapeutische Wirksamkeit und zeitliche Probleme. Es müssen daher Instrumente zur Steigerung der Compliance beziehungsweise der Therapieadhärenz entwickelt werden.

Interessenkonflikt

Prof. Brehler erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Allergopharma, Novartis und Stallergenes. Des Weiteren erhielt er Erstattung für Kongressgebühren von Allergopharma, Novartis und Stallergenes. Reise- und Übernachtungskosten wurden ihm erstattet von Allergopharma, Novartis, Stallergenes und ALK. Er bekam Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Allergopharma, Novartis, Stallergenes, Bencard und HAL. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von Allergopharma, Novartis, Leti, HAL, Stallergenes und ALK (Annahme auf ein Drittmittelkonto der Klinik).

Prof. Klimek erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von von ALK, Allergopharma, Bencard, Boehringer, Lofarma, Novartis. Teilnahmegebühren für Kongresse/Fortbildungsveranstaltungen sowie Reisegebühren wurden ihm erstattet von ALK, Allergopharma, Bencard, HAL, Novartis, Lofarma, Roxall und Stallergenes. Er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von ALK, Allergopharma, Bencard, GSK, HAL, Lofarma, Novartis, Roxall und Stallergenes. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von ALK, Allergopharma, ArtuBiologicals, Bencard, Biomay, Bionorica, BMBF, Cytos, EAACI, HAL, GSK, Leti, Lofarma, Novartis, PierreFabre, Roxall, Ursapharm, Teva, Stallergenes und Zambon. Er erhielt Gelder für ein Forschungsvorhaben von Bencard, ALK, Allergopharma und HAL.

Prof. Kopp erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bencard, ALK, Abelló, und Novartis. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Honorare von Bencard und Novartis. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von Novartis.

Prof. Virchow erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Allergopharma, ALK, Stallergenes.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 6. 2012, revidierte Fassung angenommen: 17. 1. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Randolf Brehler

Klinik für Hautkrankheiten

Ambulanz für Allergologie, Berufsdermatologie und Umweltmedizin

Universitätsklinikum Münster

Von-Esmarch-Straße 58

48149 Münster

r.brehler@uni-muenster.de

Zitierweise
Brehler R, Klimek L, Kopp MV, Virchow JC: Specific immunotherapy—indications and mode of action. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(9): 148–58.
DOI: 10.3238/arztebl.2013.0148

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0913

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Medizinische Fakultät, Zentrum für Innere Medizin, Abteilung Pneumologie/Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum Rostock: Prof. Dr. med. Virchow
Allergenzubereitungen für die spezifische Immuntherapie (SIT)
Grafik
Allergenzubereitungen für die spezifische Immuntherapie (SIT)
Voraussetzungen für die SIT
Kasten 1
Voraussetzungen für die SIT
Kontraindikationen für die SIT
Kasten 2
Kontraindikationen für die SIT
Obligate Fragen vor jeder Injektion
Kasten 3
Obligate Fragen vor jeder Injektion
Metaanalysen zur SCIT und SLIT, Berechnung der Effektstärke
Tabelle 1
Metaanalysen zur SCIT und SLIT, Berechnung der Effektstärke
Wirksamkeit der SCIT im Vergleich zur Wirksamkeit symptomatisch wirkender Medikamente
Tabelle 2
Wirksamkeit der SCIT im Vergleich zur Wirksamkeit symptomatisch wirkender Medikamente
SCIT und SLIT im Vergleich anhand der Studienlage
Tabelle 3
SCIT und SLIT im Vergleich anhand der Studienlage
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