ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2013Valproatexposition des Fetus II: Dosisabhängige Assoziation zu kognitiven Defiziten

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Valproatexposition des Fetus II: Dosisabhängige Assoziation zu kognitiven Defiziten

Dtsch Arztebl 2013; 110(9): A-387 / B-353 / C-353

Siegmund-Schultze, Nicola

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Etwa jede fünfte schwangere Patientin erhält Valproat. Es ist vor allem bei schwer kontrollierbaren, generalisierten Anfällen das wirksamste Antikonvulsivum.

In der prospektiven multizentrischen NEAD*-Studie (3) wurden in einem Kollektiv von 305 Frauen, die während der Schwangerschaft Antiepileptika eingenommen haben, die kognitiven Fähigkeiten der Kinder im Alter bis zu sechs Jahren untersucht (n = 311, Follow-up 6 Jahre: 224 Kinder). 30 % der Mütter hatten Carbamazepin eingenommen (mediane tägliche Dosis 700 mg), 32 % erhielten Lamotrigin (median 443 mg/d), 17 % Phenytoin (median 398 mg/d) und 20 % Valproat (median 1 000 mg/d). Primärer Evaluierungsparameter war der Intelligenzquotient (IQ) des Kindes, wobei in der linearen Regressionsanalyse der IQ der Mutter, Art und Dosis der Medikation, Gestationszeit bei Geburt und eine Folateinnahme berücksichtigt wurden.

Kinder mit Valproatexposition im Alter von 6 Jahren hatten einen um 7 bis 11 Punkte statistisch signifikant geringeren IQ (durchschnittlich 97) als Kinder nach anderen Antiepileptika-Expositionen (p = 0,0015 für den Unterschied zu Carbamezepin: IQ 105; p = 0,0003 für die Differenz zu Lamotrigin: IQ 108; p = 0,0006 für die Differenz zu Phenytoin: IQ 108). Die Valproat-Exposition des Fetus war – im Gegensatz zu den anderen Medikamenten – mit schlechteren verbalen Fähigkeiten und Gedächtnisfunktionen des Kindes im Schulalter assoziiert. Dabei gab es eine Dosisabhängigkeit für Valproat mit einer negativen Assoziation für höhere Dosierungen. Höhere IQ-Werte des Kindes korrelierten mit höheren IQ-Werten der Mütter, längerer Gestationsdauer und Folateinnahme um den Konzeptionszeitpunkt in allen Gruppen. Rechtshändigkeit war im gesamten Kollektiv weniger häufig (86 %), vor allem unter Valproat (79 %). Als mögliche Mechanismen von Valproat auf die zerebrale Entwicklung werden apoptotische Effekte auf das unreife Gehirn – ohne Schwellenwert für die Dosis – diskutiert mit Folgen auch für die Entwicklung der Lateralisation.

Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat
Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat
Grafik
Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat

Fazit: Für eine Valproatexposition des Fetus ergibt sich eine dosisabhängige Assoziation zu verminderter Intelligenz im Alter von sechs Jahren. „Es ist seit langem bekannt, dass Valproat zu einem erhöhten Risiko für Spina bifida beim Kind führt, weshalb man bei Frauen mit Kinderwunsch – trotz der guten Wirksamkeit – mit der Substanz sehr zurückhaltend war“, kommentiert Prof. Dr. med. Soheyl Noachtar vom Epilepsie-Zentrum der Neurologischen Klinik an der LMU München. „Nun wird natürlich zu prüfen sein, ob der in der aktuellen Studie gefundene IQ-Unterschied im Langzeitverlauf bestehen bleibt und sich klinisch auswirkt. Es liegt jetzt ein weiterer Grund vor, Valproat bei Frauen mit Kinderwunsch nur anzuwenden, wenn keine medikamentösen Alternativen bestehen, also andere Antiepileptika nicht zum gewünschten Erfolg führen.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Meador KJ, Baker GA, Cohen MJ, et al.: Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective oberservational study. Lancet Neurology 2013; e-pub before print http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70323-X

*NEAD: Neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs

Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat
Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat
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Intelligenzquotient (IQ) des Kindes im Alter von 6 Jahren nach Antiepileptika- Exposition durch die Mutter mit und ohne Einnahme von Folat

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