ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2013Hodgkin-Lymphom beim erwachsenen Patienten

MEDIZIN: Klinische Leitlinie

Hodgkin-Lymphom beim erwachsenen Patienten

Diagnostik, Therapie und Nachsorge

Hodgkin’s lymphoma in adults—diagnosis, treatment and follow-up

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(11): 177-83; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0177

Rancea, Michaela; Engert, Andreas; Tresckow, Bastian von; Halbsguth, Teresa; Behringer, Karolin; Skoetz, Nicole

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Hintergrund: Das Hodgkin-Lymphom ist mit einer Inzidenz von 2 bis 3 pro 100 000 Einwohnern selten, jedoch eine der häufigsten malignen Erkrankungen junger Erwachsener. Optimierte Therapieverfahren führen sogar im fortgeschrittenen Stadium zur Heilung, dennoch werden diverse Fragestellungen in der Patientenversorgung kontrovers diskutiert. Ein Forschungsschwerpunkt ist die Vermeidung von Spätnebenwirkungen und Sekundärneoplasien.

Methoden: Systematische Literaturrecherchen wurden in medizinischen Datenbanken (Medline, Central) und Leitliniendatenbanken (GIN) durchgeführt. Zwei voneinander unabhängig tätige Mitarbeiter sichteten die Ergebnisse auf ihre Bedeutsamkeit und extrahierten potenziell relevante Metaanalysen, randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und Kohortenstudien in Evidenztabellen.

Ergebnisse: Mit Hilfe von 43 RCTs, 21 Metaanalysen und 119 Kohortenstudien wurden 32 Schlüsselfragen in 160 Empfehlungen beantwortet. Patienten im frühen Stadium sollen zwei Zyklen ABVD gefolgt von einer 20 Gy involved-field-Strahlentherapie (IF-RT) erhalten (5-Jahres-Gesamtüberleben: 94 %); Patienten im intermediären Stadium sollten mit zwei Zyklen BEACOPP-eskaliert gefolgt von zwei Zyklen ABVD und einer IF-RT mit 30 Gy therapiert werden (5-Jahres-Gesamtüberleben: 97,2 %). Im fortgeschrittenen Stadium sollen Patienten mit sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert behandelt werden (5-Jahres-Gesamtüberleben: 95,3 %), und die Entscheidung über eine konsolidierende Strahlentherapie (30 Gy) soll PET-basiert erfolgen. In Abhängigkeit vom Therapieregime muss unter anderem mit Infektionen, Leukopenien, Anämie, Thrombopenie, Sekundärneoplasien und Fertilitätsstörungen gerechnet werden.

Schlussfolgerung: Lediglich in einigen Teilbereichen ist die Evidenz momentan noch gering. Dies betrifft den möglichen Zusatznutzen von PET, die Nachsorge und Verhaltensempfehlungen für die Patienten.

LNSLNS

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems mit möglichem Befall weiterer Organe. In den Industrieländern liegt die jährliche Inzidenz bei zwei bis drei Fällen pro 100 000 Einwohner (1). Es bestimmen zwei Häufigkeitsgipfel das Erkrankungsalter der Patienten: der erste zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr und der zweite nach dem 65. Lebensjahr. Heutzutage gilt das Hodgkin-Lymphom als eine heilbare Erkrankung, weil mit einer Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 % erzielt wird (2).

Weltweit ist bislang keine S3-Leitlinie publiziert worden, die evidenz- und konsensbasierte Handlungsempfehlungen für Diagnose, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms gibt. Derzeit werden circa 50 % aller HL-Patienten in Deutschland in klinischen Studien behandelt. Brilliant et al. konnten zeigen, dass HL-Patienten, die innerhalb klinischer Studien therapiert werden, ein verbessertes progressionsfreies Überleben zu erwarten haben (Brilliant C, Terschueren C, Franklin J, et al.: Differences in survival rates for patients with Hodgkin lymphoma, who were treated inside versus outside therapy optimisation protocols in Germany. ASH annual Meeting Abstracts 2007; 110 [2321]). Ziel der hier dargestellten S3-Leitlinie ist die Standardisierung und Optimierung von Diagnostik und Therapie, um sowohl bei der Ersterkrankung als auch im Rezidiv und in der Nachsorge ein qualitätsgesichertes Therapiekonzept für alle erwachsenen HL-Patienten zu gewährleisten.

Methodik Leitlinienkonzept- und entwicklung

Die federführende Fachgesellschaft der Leitlinie ist die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V. Die Projektkoordination und Evidenzaufbereitung übernahm die Cochrane Haematological Malignancies Group (CHMG). Von November 2010 bis März 2012 erarbeiteten die im eKasten 1 aufgeführten Mandatsträger und Vertreter aus 19 Fachgesellschaften, der German Hodgkin Study Group (GHSG) und der CHMG interdisziplinär diese S3-Leitlinie. Während des Kick-off-Treffens wurden zu den a priori festgelegten Themenkomplexen (Diagnostik/Staging, Therapie der Ersterkrankung, Rezidivtherapie, Nachsorge) Schlüsselfragen formuliert. In der Datenbank des Guideline International Networks (www.g-i-n.net) wurde nach relevanten Leitlinien gesucht, um diese gegebenenfalls zu adaptieren. Da keine evidenzbasierten Leitlinien identifiziert werden konnten, erstellte eine Bibliothekarin eine komplexe und spezifische systematische Literaturrecherche (Suche von 1980 bis 1. 12. 2011) in Medline und Central. Zwei Methodiker der CHMG kategorisierten die Treffer und bereiteten die relevante Literatur nach klinischen und methodischen Kriterien der evidenzbasierten Medizin in Tabellen auf. Anschließend bewerteten sie die Qualität der Evidenz zu der jeweiligen Schlüsselfrage mit einem adaptierten „Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation“ Verfahren (eTabelle 1). Auf Grundlage dieser Tabellen formulierten die Arbeitsgruppen Textentwürfe und Empfehlungen, die während der Konsensuskonferenz in einem nominalen Gruppenprozess von den Mandatsträgern aller Fachgesellschaften im Konsens verabschiedet wurden.

Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Kasten
Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
eKasten
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz
eTabelle
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz

Gemäß einem standardisierten, methodischen Prozess leiteten Stakeholder der Qualitätssicherung und Repräsentanten der Leitliniengruppe von den starken Empfehlungen 12 Qualitätsindikatoren ab. Diese werden über nationale Krebsregister erfasst, so dass die krankheitsspezifische und leitliniengerechte Versorgung erwachsener HL-Patienten evaluiert werden kann.

Ergebnisse

Die systematische Literaturrecherchen führte zu 13 071 potenziell relevanten Referenzen, aus denen 43 randomisierte kontrollierte Studien, 21 systematische Reviews mit Metaanalysen und 119 Kohortenstudien zur Beantwortung der 32 Schlüsselfragen in 160 Empfehlungen identifiziert wurden (Grafik).

Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien
Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien
Grafik
Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien

Die Langfassung, die Kurzfassung und der Leitlinienreport sind unter www.awmf.org und http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html nachzulesen. Die Publikation der Patientenleitlinie ist für den Sommer 2013 avisiert.

Diagnostik/Stadieneinteilung

Im Rahmen der Diagnostik sollen durch Biopsie und histologische Untersuchung ungeklärte Lymphknotenschwellungen abgeklärt werden, die länger als vier Wochen persistieren oder eine eindeutige Progredienz zeigen (Expertenkonsens). Die Stadieneinteilung soll auf Grundlage der Ann-Arbor-Klassifikation (Kasten) unter Berücksichtigung von genau definierten Risikofaktoren erfolgen (Expertenkonsens). Kann ein Befall der Lymphknoten zu einer Änderung der Therapieentscheidung führen, sollte eine histologische Untersuchung PET-positiver Lymphknoten angestrebt werden (Expertenkonsens). Zur Überprüfung der primären histologischen Diagnose sollte eine Beurteilung durch einen Referenzpathologen angestrebt werden (Expertenkonsens).

Teilnahme an klinischen Studien

Es wurde gezeigt, dass HL-Patienten, die in Therapieoptimierungsstudien therapiert werden, ein verlängertes progressionsfreies Überleben zu erwarten haben als vergleichbare Patienten, die nicht an klinischen Studien teilnehmen (Brilliant C, Terschueren C, Franklin J, et al.: Differences in survival rates for patients with Hodgkin lymphoma, who were treated inside versus outside therapy optimisation protocols in Germany. ASH annual Meeting Abstracts 2007; 110 [2321]). Weiterhin führen klinische Studien zu kontinuierlicher Qualitätsverbesserung und zum Therapiefortschritt. Daher besteht starker Konsens darüber, dass Patienten innerhalb klinischer Studien behandelt werden sollten, sofern keine Ausschlusskriterien eine Teilnahme verhindern (Expertenkonsens).

Therapie des frühen Stadiums

Patienten mit einem HL im frühen Stadium sollen eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie erhalten (Empfehlungsgrad: A), wodurch eine hohe primäre Tumorkontrolle bei niedriger therapiebedingter Toxizität erreicht werden kann (35). Die Kombinationstherapie soll aus zwei Zyklen ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und DTIC = Dacarbacin) (Empfehlungsgrad: A) gefolgt von einer involved-field-(IF-)Strahlentherapie mit einer Strahlendosis von 20 Gy bestehen (5-Jahres-Gesamtüberleben: 94 %) (Empfehlungsgrad: A) (3, 4, 6). Mit diesem Chemotherapieregime traten 14,9 % Leukopenien und 1,7 % Infektionen (World-Health-Organization-[WHO-]Grad III/IV) auf (3). Die Endauswertung der HD10-Studie zeigte eine Nichtunterlegenheit mit 20-Gy-Bestrahlung im Vergleich zur bis dahin üblichen 30-Gy-Bestrahlung bei einer statistisch signifikant niedrigeren Toxizitätsrate (2,8 % WHO-Grad III/IV Akuttoxizität) (3).

Therapie des intermediären Stadiums

Patienten im intermediären Stadium sollen eine Kombination aus Chemotherapie gefolgt von einer 30-Gy-IF-Strahlentherapie erhalten (Empfehlungsgrad: Kombinationstherapie: A; Empfehlungsgrad: 30 Gy: B) (7, 8). Auf Grundlage der Endauswertung der HD14-Studie, in der eine statistisch signifikante Überlegenheit von zwei Zyklen BEACOPP-eskaliert (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) gefolgt von zwei Zyklen ABVD gegenüber vier Zyklen ABVD (5-Jahres-Gesamtüberleben: 97,2 % versus 96,8 %) mit vergleichbarer Toxizität (WHO-Grad-III/IV: Thrombopenie 21,9 %, Leukopenie: 79 %, Infektionen: 7,3 %, Nervensystem: 3,2 %) gezeigt wurde, sollten Patienten in intermediären Stadien bis zu einem Alter von 60 Jahren mit zwei Zyklen BEACOPP-eskaliert und zwei Zyklen ABVD therapiert werden (Empfehlungsgrad: B) (7).

Therapie des fortgeschrittenen Stadiums

Patienten bis zum Alter von 60 Jahren mit fortgeschrittenem HL sollen mit sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert behandelt werden (Empfehlungsgrad: A) (9, 10). Die folgenden Akuttoxizitäten WHO-Grad-IV traten durch sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert auf: Anämie 11,4 %, Thrombopenie 32,8 %, Leukopenie 79 %, Nervensystem 0,4 % (9, 10). Nach Abschluss der Chemotherapie soll die Entscheidung zu einer konsolidierenden Strahlentherapie von Resten mit ≥ 2,5 cm Größe PET-basiert erfolgen (Empfehlungsgrad: A) (2, 11). Ein positiver Befund soll mit einer Dosis von 30 Gy bestrahlt werden (Empfehlungsgrad: A) (12). Mit dieser Strategie ist ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 95,3 % erreicht worden, bei keinem der zusätzlich bestrahlten Patienten trat eine strahlungsbedingte WHO-Grad-IV-Toxizität auf.

Rolle der PET zur Therapieentscheidung

Der Verzicht auf eine Strahlentherapie PET-negativer Gewebereste nach Abschluss der Chemotherapie ist bislang für das fortgeschrittene Stadium etabliert (2). Hingegen liegen für frühe und intermediäre Stadien noch keine Ergebnisse aus den laufenden, randomisiert kontrollierten Studien vor. Zwischen den Chemotherapiezyklen kann bei Patienten in fortgeschrittenem Stadium das individuelle Ansprechen auf die Therapie mit Hilfe von PET frühzeitig erfasst werden (Empfehlungsgrad: 0) (13, 14). Es kann aber spezielle Gründe des behandelnden Arztes geben, eine Interim-PET-Untersuchung auch außerhalb von Studien als Hilfestellung für weitere Therapieentscheidungen einzusetzen, beispielsweise bei Besonderheiten im Krankheitsverlauf, beim individuellen Patienten oder der Toxizität.

Therapie von Subgruppen

Bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, sollte BEACOPP aufgrund hoher Akuttoxizität keinesfalls eingesetzt werden (Expertenkonsens) (15). Daher sollten Patienten, die älter sind als 60 Jahre, im intermediären Stadium vier Zyklen ABVD gefolgt von einer 30-Gy-IF-Strahlentherapie erhalten (Expertenkonsens). Patienten die älter als 60 Jahre sind und ein Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium haben, können sechs bis acht Zyklen einer Polychemotherapie (wie ABVD oder PVAG [Prednisone, Vinblastin, Adriamycin, Gemcitabin]) gefolgt von einer lokalisierten Strahlentherapie mit 30 Gy auf größere Lymphomreste (> 1,5 cm) erhalten (Expertenkonsens).

Das nodulär Lymphozyten-prädominante-Hodgkin-Lymphom (NLPHL) macht etwa 5 % aller Hodgkin- Lymphome aus. Patienten mit einem NLPHL im Stadium IA ohne klinische Risikofaktoren sollen ausschließlich mit einer 30-Gy-IF-Strahlentherapie ohne Chemotherapie behandelt werden (Gesamtüberleben nach medianen 17 Monaten: 100 %) (Expertenkonsens) (16). Patienten mit einem NLPHL in allen anderen Stadien sollen entsprechend dem jeweiligen Stadium des klassischen HL behandelt werden (Expertenkonsens).

Rezidivtherapie

Nach der Erstbehandlung kommt es bei 15 % bis 20 % der Patienten zu einem primären Progress oder Rezidiv (17). Für diese Patientengruppe gelten die folgenden Therapieempfehlungen: Patienten bis zum Alter von 60 Jahren mit rezidiviertem HL sollen eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten (3-Jahres freedom-from-treatment-failure: 55 % mit Stammzelltransplantation versus 34 % ohne Stammzelltransplantation, P = 0,019) (Empfehlungsgrad: A) (18). Zurzeit existiert kein internationaler Salvage-Therapie-Standard, es werden aber aufgrund einer effektiven Ansprechrate von 89 % sowie einer relativ niedrigen Nebenwirkungsrate von 48 % WHO-Grad-III- bis -IV-Toxizitäten, zwei Zyklen zeitintensiviertes DHAP (Dexamethason, hochdosiertes Cytosin-Arabinosid [Ara-C], Cisplatin) empfohlen (Empfehlungsgrad: B) (19).

Patienten sollen vor einer Transplantation eine Konditionierung mit BEAM (BCNU [Carmustin], Etoposid, Ara-C [Cytarabin], Melphalan) erhalten (Empfehlungsgrad: A) (18, 20). Hochrisikopatienten, insbesondere solche, die nach Reinduktionschemotherapie keine komplette Remission erreicht haben, können mit einer Doppeltransplantation mit BEAM als erstem und TAM (Total body irradiation [Ganzkörperbestrahlung], Ara-C [Cytarabin], Melphalan) oder BAM (Busulfan, Ara-C [Cytarabin], Melphalan) als zweitem Konditionierungsschema behandelt werden (Empfehlungsgrad: 0) (21). Diese Strategie basiert auf der Auswertung einer nichtrandomisierten Studie.

Die myeloablative allogene Stammzelltransplantation zeigte eine hohe behandlungsassoziierte Mortalität bei unbefriedigender Krankheitskontrolle. Daher sollen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL nicht mit einer myeloablativen Konditionierung allogen transplantiert werden (Empfehlungsgrad: A) (22). Bei Rezidiv nach einer autologen Stammzelltransplantation und gutem Allgemeinzustand können ausgewählte Patienten eine dosisreduzierte (nichtmyeloablative) Konditionierung gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation erhalten (Empfehlungsgrad: 0) (13). Alternativ kann bei spätem Rezidiv nach autologer Transplantation eine zweite autologe Transplantation erfolgen (Expertenkonsens) (23). Patienten, bei denen keine Transplantation durchgeführt werden kann, sollen mit einer palliativen Antikörpertherapie mit Brentuximab Vedotin, Chemotherapie oder Bestrahlung behandelt werden. Dies gilt insbesondere für mehrfach rezidivierte Patienten (Empfehlungsgrad: A) (24). Für diese Patientengruppe empfiehlt sich ganz besonders der Einschluss in klinische Studien.

Es gibt keine prospektiv erhoben Daten zum Einsatz des PET vor autologer Transplantation; die vorhandenen publizierten Daten sind insgesamt widersprüchlich. Ein positives PET vor der geplanten autologen Transplantation sollte weder zu einem Abbruch der Transplantationsstrategie führen, noch Grundlage für eine Verlängerung der Salvage-Therapie mit sequenzieller Hochdosistherapie oder Wechsel auf eine allogene Transplantation sein (Empfehlungsgrad: B) (25). Auch zur Bedeutung des PET nach Transplantation gibt es keine prospektiv erhobenen Daten, jedoch kann bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem HL zur Abklärung des Remissionsstatus nach der autologen Transplantation eine PET durchgeführt werden (Empfehlungsgrad: 0) (26). Die derzeitige Datenlage lässt eine abschließende Beurteilung der Rolle des PET im Rezidiv nicht zu, es besteht hier ein dringender Forschungsbedarf.

Verhalten während und nach der Erkrankung

Es besteht starker Konsens darüber, mit Patienten ergänzende und alternative Heilmethoden im Sinne einer patientenorientierten Aufklärung zu besprechen (Expertenkonsens). Mistelpräparate sollen aufgrund ihrer immunmodulatorischen Wirkung und der damit verbundenen unzureichenden Abschätzbarkeit der Risiken nicht eingenommen werden (Expertenkonsens). Aufgrund des erhöhten Risikos für sekundäre Tumore, insbesondere Bronchialkarzinome, soll dem Patienten empfohlen werden, nicht zu rauchen (Expertenkonsens). Die Überlegenheit von Bewegung bei Lymphom-Patienten im Hinblick auf die körperlichen Funktionen, die allgemeine Lebensqualität und Fitness konnte in einer randomisierten Studie gezeigt werden. Daher wird empfohlen, dass sich Patienten während und nach der Behandlung wenn möglich sportlich betätigen sollten (Empfehlungsgrad: B) (27).

Das Hodgkin-Lymphom betrifft überwiegend junge Patienten mit häufig noch nicht abgeschlossener Familienplanung. Für diese Patienten spielt das Risiko der therapiebedingten Infertilität eine bedeutende Rolle. Bei weiblichen Patienten sollen die fertilitätserhaltenden Maßnahmen unter anderem stadienadaptiert erfolgen, da die therapiebedingte Gonadotoxizität von der applizierten Dosis abhängig ist (Empfehlungsgrad: A). Die Gabe von GnRH-Analoga, die Kryokonservierung von befruchteten oder unbefruchteten Eizellen und das Einfrieren von ovarialem Gewebe können als Maßnahmen zur Protektion der Fertilität angeboten werden (Empfehlungsgrad: 0) (28, 29). Männliche Patienten sollen unabhängig vom Stadium über eine Kryokonservierung von Sperma vor Beginn der Therapie aufgeklärt werden. Können über das Ejakulat keine Spermien gewonnen werden, soll die Möglichkeit der Spermienextraktion aus dem Hodengewebe genutzt werden (Empfehlungsgrad: A) (30).

Die eingesetzten Substanzen zur Behandlung des HL können schädliche Einflüsse auf die Entwicklung eines ungeborenen Kindes haben, daher sollen Frauen im gebärfähigem Alter durch effektive Verhütungsmethoden (doppelte Verhütung mit beispielsweise Östrogen- und gestagenhaltigem Verhütungsmittel: „Pille“ und Kondom) eine Schwangerschaft während der Therapie verhindern. Männer sollten sicher die Zeugung eines Kindes verhüten (Expertenkonsens).

Nachsorge

Eine engmaschige Kontrolle zur Früherkennung eines Rezidivs ist insbesondere in den ersten fünf Jahren nach Therapieabschluss erforderlich, weil 90 % aller Rezidive innerhalb dieses Zeitraums auftreten. Für Patienten mit einer partiellen Remission sollte eine erneute Computertomographie(CT)-Bildgebung der anfänglich befallenen Regionen drei Monate nach dem Abschluss-Staging durchgeführt werden (Expertenkonsens). Bei asymptomatischen Patienten in kompletter Remission ohne klinischen Hinweis auf das Vorliegen eines Rezidivs sollte keine Routine-CT erfolgen (Empfehlungsgrad: B) (31). Wird ein Rezidiv durch die Anamnese oder Bildgebung vermutet, sollte die Diagnostik analog der Diagnostik bei der Erstdiagnose angestrebt werden (Expertenkonsens). Da sowohl die eingesetzte Chemotherapie als auch die Strahlentherapie langfristige Organschäden verursachen können, sollten bei der Nachsorge auch potenzielle Organtoxizitäten eruiert werden. Symptome einer Herzerkrankung (Empfehlungsgrad: A), einer Hypo- oder Hyperthyreose (Empfehlungsgrad: A), sowie einer Lungenerkrankung (Empfehlungsgrad: B) sollten routinemäßig erfasst werden. In Studien konnte ein bis zu 7,6-fach erhöhtes Herzinfarktrisiko gefunden werden. Störungen der Schilddrüsenfunktion sind ebenfalls häufig und können je nach Studie, Behandlungsart und verwendetem Test in bis zu 80 % der Patienten nachgewiesen werden. Auch Lungenerkrankungen konnten bei bis zu 25 % der Patienten detektiert werden (32). Sekundärneoplasien stellen für Langzeitüberlebende eines HL ein relevantes Morbiditätsrisiko dar. Insbesondere für Frauen, die vor dem 30. Lebensjahr mittels Bestrahlung behandelt wurden, ist eine deutliche Erhöhung des Mammakarzinomrisikos beschrieben, welche das Risiko einer 50-jährigen Frau der Normalbevölkerung übersteigt (33). Angesichts der Latenz bis zur Entstehung sollte ein Screening ab acht Jahre nach Primärtherapie regelmäßig erfolgen (Expertenkonsens). Zu beachten ist, dass Langzeituntersuchungen zu den Folgen der aktuellen Therapieregimen noch nicht zur Verfügung stehen.

Schlussfolgerung

Die vorliegende S3-Leitlinie stellt erstmalig evidenz- und konsensbasierte Handlungsempfehlungen für die Diagnose, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms bei erwachsenen Patienten zusammen.

Die publizierte Leitlinie soll gewährleisten, dass alle Patienten zeitgemäß nach den aktuellsten wissenschaftlichen Erkenntnissen diagnostiziert und therapiert werden, insbesondere auch diejenigen Patienten, die nicht an klinischen Studien teilnehmen. Mit Hilfe der vorliegenden, für jedermann frei zugänglichen, Therapieempfehlungen können somit alle Patienten eine individuell adaptierte und optimierte Versorgung erhalten.

Eine Limitation der Leitlinie ist, dass nicht für alle Themenbereiche qualitativ hochwertige randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen identifiziert werden konnten. Insbesondere zu aktuell kritischen Fragen, wie zum Beispiel dem Zusatznutzen von PET, Verhaltensempfehlungen für den Patienten während und nach der Therapie und Fragen zur Nachsorge des Patienten wurden Empfehlungen auf Grundlage von nichtrandomisierten Studien und Expertenmeinungen generiert. Diese aktuellen Aspekte werden in dem geplanten Update der Leitlinie in zwei Jahren erneut analysiert, in der Hoffnung, dass bis dahin auch zu diesen Themenkomplexen mehr hochwertige Evidenz zur Verfügung steht.

Interessenkonflikt
Prof. Engert ist Mitglied im Advisory Bord bei Millenium, Takeda und Seattle Genetics. Er erhielt Forschungsunterstützung von Millenium, Takeda Roche und Amgen. Er erhielt Honorare für Gutachtertätigkeiten zum Thema, sowie Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten und Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Takeda und Millenium. Des Weiteren erhielt er Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Millenium und Takeda und Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben von Millenium und Novartis.

Dr. von Tresckow erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Novartis Pharma GmbH. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise-und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt er von Takeda Pharma.

Dipl.-Ges.-Ök. Rancea, Dr. Halbsguth, Dr. Behringer und Dr. Skoetz erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 10. 2012, revidierte Fassung angenommen: 19. 12. 2012

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Nicole Skoetz
Cochrane Haematological Malignancies Group
Klinik I für Innere Medizin
Uniklinik Köln
Kerpener Straße 62
50924 Köln
nicole.skoetz@uk-koeln.de

Zitierweise
Rancea M, Engert A, von Tresckow B, Halbsguth T, Behringer K, Skoetz N: Clinical practice guideline: Hodgkin’s lymphoma in adults—diagnosis, treatment and follow-up. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(11): 177–83. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0177

@eSupplement:
www.aerzteblatt.de/13m0177

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma—diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19–26. CrossRef MEDLINE
2.
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012; 379: 1791–9. CrossRef MEDLINE
3.
Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640–52. CrossRef MEDLINE
4.
Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–502. CrossRef MEDLINE
5.
Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, et al.: Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24: 3128–35. CrossRef MEDLINE
6.
Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 1916–27. CrossRef MEDLINE
7.
von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al.: Dose-Intensification in Early Unfavorable Hodgkin’s Lymphoma: Final Analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 Trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907–13. CrossRef MEDLINE
8.
Eich HT, Diehl V, Gorgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4199–206. CrossRef MEDLINE
9.
Bauer K, Skoetz N, Monsef I, Engert A, Brillant C: Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2011(8): CD007941. MEDLINE
10.
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced intensity of chemotherapy and PET-giuded radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin lymphoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 1791–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: 3989–94. CrossRef MEDLINE
12.
Borchmann P, Haverkamp H, Diehl V, et al.: Eight Cycles of Escalated-Dose BEACOPP Compared With Four Cycles of Escalated-Dose BEACOPP Followed by Four Cycles of Baseline-Dose BEACOPP With or Without Radiotherapy in Patients With Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Final Analysis of the HD12 Trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2011; 29: 4234–42. CrossRef MEDLINE
13.
IQWiG: Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei malignen Lymphomen: Institute for Quality + Efficiency in Health Care; 2009.
14.
Terasawa T, Nagai H: Current clinical evidence on interim fluorine-18 fluorodeoxy glucose positron emission tomography for advanced-stage Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma to predict treatment outcomes. Leuk Lymphoma 2009; 50: 1750–2. CrossRef MEDLINE
15.
Engert A, Ballova V, Haverkamp H, et al.: Hodgkin’s lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 5052–60. CrossRef MEDLINE
16.
Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683–7. CrossRef MEDLINE
17.
von Tresckow B, Engert A: The role of autologous transplantation in Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: 172–9. CrossRef MEDLINE
18.
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–71. CrossRef MEDLINE
19.
Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al.: Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628–35. CrossRef MEDLINE
20.
Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051–4. CrossRef MEDLINE
21.
Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al.: Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008; 26: 5980–7. CrossRef MEDLINE
22.
Akpek G, Ambinder RF, Piantadosi S, et al.: Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 4314–21. MEDLINE
23.
Smith SM, van Besien K, Carreras J, et al.: Second autologous stem cell transplantation for relapsed lymphoma after a prior autologous transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 904–12. CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Ruffer JU, Ballova V, Glossmann J, et al.: BEACOPP and COPP/ABVD as salvage treatment after primary extended field radiation therapy of early stage Hodgkins disease – results of the German Hodgkin Study Group. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1561–7. CrossRef MEDLINE
25.
Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T, et al.: Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010; 116: 4934–7. CrossRef MEDLINE
26.
Palmer J, Goggins T, Broadwater G, et al.: Early post transplant (F-18) 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography does not predict outcome for patients undergoing auto-SCT in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 847–51. CrossRef MEDLINE
27.
Courneya KS, Sellar CM, Stevinson C, et al.: Randomized controlled trial of the effects of aerobic exercise on physical functioning and quality of life in lymphoma patients. J Clin Oncol 2009; 27: 4605–12. CrossRef MEDLINE
28.
Muller A, Keller K, Wacker J, et al.: Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(1–2): 8–13. VOLLTEXT
29.
von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): 220–6. VOLLTEXT
30.
Hsiao W, Stahl PJ, Osterberg EC, et al.: Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin Oncol 2011; 29: 1607–11. CrossRef MEDLINE
31.
Dryver ET, Jernstrom H, Tompkins K, Buckstein R, Imrie KR Follow-up of patients with Hodgkin’s disease following curative treatment: the routine CT scan is of little value. Br J Cancer 2003; 89: 482–6. CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Ng AK, Li S, Neuberg D, et al.: A prospective study of pulmonary function in Hodgkin’s lymphoma patients. Ann Oncol 2008; 19 : 1754–8. CrossRef MEDLINE
33.
Hodgson DC, Koh ES, Tran TH, et al.: Individualized estimates of second cancer risks after contemporary radiation therapy for Hodgkin lymphoma. Cancer 2007; 110: 2576–86. CrossRef MEDLINE
Cochrane Haematological Malignancies Group, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln:
Dipl.-Ges.-Ök. Rancea, Dr. med. Skoetz
Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln:
Prof. Dr. med. Engert, Dr. med. von Tresckow, Dr. med. Halbsguth, Dr. med. Behringer
Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien
Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien
Grafik
Flussdiagramm der Literatursuche, IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; RCT, randomisierte kontrollierte Studien
Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Kasten
Stadieneinteilung anhand der Ann-Abor-Klassifikation
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
eKasten
Beteiligte Fachgesellschaften, Organisationen und Experten
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz
eTabelle
Empfehlungsgrade und Qualität der Evidenz
1. Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma—diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19–26. CrossRef MEDLINE
2. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012; 379: 1791–9. CrossRef MEDLINE
3. Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640–52. CrossRef MEDLINE
4. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–502. CrossRef MEDLINE
5. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, et al.: Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24: 3128–35. CrossRef MEDLINE
6. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 1916–27. CrossRef MEDLINE
7. von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al.: Dose-Intensification in Early Unfavorable Hodgkin’s Lymphoma: Final Analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 Trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907–13. CrossRef MEDLINE
8. Eich HT, Diehl V, Gorgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4199–206. CrossRef MEDLINE
9. Bauer K, Skoetz N, Monsef I, Engert A, Brillant C: Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2011(8): CD007941. MEDLINE
10. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced intensity of chemotherapy and PET-giuded radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin lymphoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 1791–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
11. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: 3989–94. CrossRef MEDLINE
12. Borchmann P, Haverkamp H, Diehl V, et al.: Eight Cycles of Escalated-Dose BEACOPP Compared With Four Cycles of Escalated-Dose BEACOPP Followed by Four Cycles of Baseline-Dose BEACOPP With or Without Radiotherapy in Patients With Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Final Analysis of the HD12 Trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2011; 29: 4234–42. CrossRef MEDLINE
13. IQWiG: Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei malignen Lymphomen: Institute for Quality + Efficiency in Health Care; 2009.
14. Terasawa T, Nagai H: Current clinical evidence on interim fluorine-18 fluorodeoxy glucose positron emission tomography for advanced-stage Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma to predict treatment outcomes. Leuk Lymphoma 2009; 50: 1750–2. CrossRef MEDLINE
15. Engert A, Ballova V, Haverkamp H, et al.: Hodgkin’s lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 5052–60. CrossRef MEDLINE
16. Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683–7. CrossRef MEDLINE
17. von Tresckow B, Engert A: The role of autologous transplantation in Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: 172–9. CrossRef MEDLINE
18. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–71. CrossRef MEDLINE
19. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al.: Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628–35. CrossRef MEDLINE
20. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051–4. CrossRef MEDLINE
21. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al.: Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008; 26: 5980–7. CrossRef MEDLINE
22. Akpek G, Ambinder RF, Piantadosi S, et al.: Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 4314–21. MEDLINE
23. Smith SM, van Besien K, Carreras J, et al.: Second autologous stem cell transplantation for relapsed lymphoma after a prior autologous transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 904–12. CrossRef MEDLINE PubMed Central
24. Ruffer JU, Ballova V, Glossmann J, et al.: BEACOPP and COPP/ABVD as salvage treatment after primary extended field radiation therapy of early stage Hodgkins disease – results of the German Hodgkin Study Group. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1561–7. CrossRef MEDLINE
25. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T, et al.: Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010; 116: 4934–7. CrossRef MEDLINE
26. Palmer J, Goggins T, Broadwater G, et al.: Early post transplant (F-18) 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography does not predict outcome for patients undergoing auto-SCT in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 847–51. CrossRef MEDLINE
27. Courneya KS, Sellar CM, Stevinson C, et al.: Randomized controlled trial of the effects of aerobic exercise on physical functioning and quality of life in lymphoma patients. J Clin Oncol 2009; 27: 4605–12. CrossRef MEDLINE
28. Muller A, Keller K, Wacker J, et al.: Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(1–2): 8–13. VOLLTEXT
29. von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): 220–6. VOLLTEXT
30. Hsiao W, Stahl PJ, Osterberg EC, et al.: Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin Oncol 2011; 29: 1607–11. CrossRef MEDLINE
31. Dryver ET, Jernstrom H, Tompkins K, Buckstein R, Imrie KR Follow-up of patients with Hodgkin’s disease following curative treatment: the routine CT scan is of little value. Br J Cancer 2003; 89: 482–6. CrossRef MEDLINE PubMed Central
32. Ng AK, Li S, Neuberg D, et al.: A prospective study of pulmonary function in Hodgkin’s lymphoma patients. Ann Oncol 2008; 19 : 1754–8. CrossRef MEDLINE
33. Hodgson DC, Koh ES, Tran TH, et al.: Individualized estimates of second cancer risks after contemporary radiation therapy for Hodgkin lymphoma. Cancer 2007; 110: 2576–86. CrossRef MEDLINE

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