ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2013Onkologie: MET-Inhibitor mögliche neue Option

PHARMA

Onkologie: MET-Inhibitor mögliche neue Option

Dtsch Arztebl 2013; 110(11): A-517 / B-461 / C-461

Siegmund-Schultze, Nicola

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Tivantinib, der den MET-Signalweg hemmt, wird bei verschiedenen soliden Tumoren klinisch geprüft. Beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom mit MET-Überexpression ist die Wirksamkeit der Substanz belegt.

Erhöhte Aktivitäten von Tyrosinkinasen – ob durch Mutation, Amplifikation des Gens oder Überexpression des Proteins hervorgerufen – werden bei zahlreichen Tumoren beobachtet und rücken zunehmend in den Fokus neuer Therapiestrategien in der Onkologie. Bei vielen solcher tumorrelevanten Signalübertragungswege spielt die Tyrosinkinase (TKI) MET (Mesenchymal-eptihelial Transition Factor) im Zusammenwirken mit dem Hepatocyte Growth Factor (HGF) eine wichtige Rolle: Die Bindung des von Fibroblasten gebildeten HGF an seinen Rezeptor MET kurbelt Proliferation, Angiogenese und Migration an und induziert eine Umwandlung epithelialer Zellen in einen mesenchymalen Phänotyp, erläuterte Prof. Dr. med. Lukas Bubendorf vom Universitätsspital Basel bei einer Veranstaltung des Unternehmens Daiichi Sankyo während der Jahrestagung der deutschsprachigen Fachgesellschaften für Hämatologie und Onkologie in Stuttgart.

Bei MET-Überexpression im Tumor schlechtere Prognose

Anzeige

Die Transition vom epithelialen in den mesenchymalen Phänotyp hat bei der normalen Organogenese eine wichtige Funktion. Beim Karzinomwachstum aber fördert sie die Invasivität der malignen Zellen. So haben zum Beispiel Patienten mit MET-negativem hepatozellulärem Karzinom (HCC) eine bessere Prognose als Patienten mit MET-Positivität.

Zu den MET-Inhibitoren, die in der klinischen Entwicklung sind, gehört der orale, selektive MET-Inhibitor Tivantinib. Der TKI wird zum Beispiel bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Da MET unter anderem mit dem epithelialen Growth-Factor- Rezeptor EGFR in Wechselwirkung tritt, besteht die Hoffnung auf synergistische Effekte mit EGFR-Inhibitoren und die Verbesserung der Ansprechraten dieser Substanzen.

Beim HCC hatten Daten der klinischen Phase-Ib-Prüfung ergeben, dass Tivantinib als Monotherapie und in Kombination mit Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC das Tumorwachstum verzögern kann. Prof. Dr. med. Jörg Trojan, der an der Universitätsklinik Frankfurt am Main auf dem Schwerpunkt gastrointestinale Onkologie arbeitet, diskutierte nun die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology im Juni in Chicago als „ermutigend“ bewertet wurden. An der randomisierten, placebokontrollierten Studie hatten 107 Patienten mit nichtresektablem HCC teilgenommen. Sie waren systemisch vorbehandelt, davon 103 Teilnehmer mit Sorafenib. Die Teilnehmer wurden 2 : 1 in Verum versus Placebo randomisiert (Tivantinib 360 beziehungsweise 240 mg oral zweimal täglich, n = 71; Placebo oral zweimal täglich, n = 36). Es wurde bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität therapiert, bei radiologisch diagnostizierter Progression von placebobehandelten Patienten konnte in die Verumgruppe gewechselt werden.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression (TTP), sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), Stabilisierung, Gesamtüberleben (OS), Ansprechraten und Sicherheit der Substanz. In der Verumgruppe wurde nach 57 Patienten nur noch mit der niedrigeren Dosis weiterbehandelt wegen unerwartet hoher Raten von therapieassoziierten Neutropenien (Grad 3 bis 5) unter höherer Dosierung.

Bei Behandlung mit Tivantinib war die mediane TTP um eine Woche im Vergleich zu Placebo verlängert (6,9 versus 6,0 Wochen, Hazard Ratio [HR] 0,64; p = 0,04). Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht statistisch signifikant: Es betrug 6,6 Monate unter Verum und 6,2 Monate unter Placebo (HR: 0,90).

Verlängertes Überleben durch Tivantinib bei MET-Positivität

Ausgeprägter waren die Unterschiede in der Subgruppe der Patienten mit MET-Überexpression (45 Prozent im Verum- und 54 Prozent im Placebo-Arm): Die mediane TTP betrug bei Tivantinib-Therapie 11,7 Wochen und unter Placebo 6,1 Wochen (HR 0,43; p = 0,03), das mediane OS 7,2 Monate bei Verumbehandlung und 3,8 Monate unter einer Therapie mit Placebo (HR 0,38; p = 0,01).

Die Rate der höhergradigen Neutropenien sank bei einem Wechsel von der höheren zur niedrigeren Tivantinib-Dosierung von 21 auf sechs Prozent – bei erhaltener Effektivität, wie Trojan berichtete.

„Patienten mit starker MET-Expression hatten einen deutlichen Vorteil von der Tivantinib-Behandlung mit einer nahezu verdoppelten Zeit bis zur Progression und im Gesamtüberleben“, resümierte Trojan. Nun sei eine Phase-III-Studie mit Tivantinib als Zweitlinientherapie (240 mg) versus Placebo bei Patienten mit HCC und erhöhter MET-Expression geplant.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

„MET-Inhibition – eine neue Therapieoption in der Onkologie“, Veranstalter: Daiichi Sankyo Deutschland bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie in Stuttgart

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema