ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2013Blutungskomplikationen und Leberschädigungen unter Phenprocoumon

MEDIZIN: Originalarbeit

Blutungskomplikationen und Leberschädigungen unter Phenprocoumon

Eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie in Abteilungen für Innere Medizin

Bleeding complications and liver injuries during phenprocoumon treatment—a multicentre prospective observational study in internal medicine departments

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(14): 244-52; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0244

Schmiedl, Sven; Rottenkolber, Marietta; Szymanski, Jacek; Siegmund, Werner; Hippius, Marion; Farker, Katrin; Drewelow, Bernd; Hasford, Joerg; Thürmann, Petra

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Hintergrund: Phenprocoumon wird – trotz Zulassung neuer oraler Antikoagulanzien – eine wichtige therapeutische Option für viele Patienten bleiben. Um einen Überblick über bisher akzeptierte Risiken von Phenprocoumon zu erhalten, wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) analysiert, die eine Krankenhausaufnahme bedingten.

Methode: Prospektiv wurden UAW erfasst, die zur stationären Aufnahme in internistische Abteilungen der Kliniken des Netzwerkes Regionaler Pharmakovigilanzzentren geführt haben (Rostock, Greifswald und Jena, Sophien- und Hufeland-Klinik Weimar).

Ergebnisse: Zwischen 01/2000 und 12/2008 wurden die Daten von insgesamt 6 887 Patienten mit UAW dokumentiert. 851 dieser Patienten (12,4 %) wurden aufgrund einer Phenprocoumon-assoziierter UAW stationär aufgenommen, 723 dieser Patienten (85 %) erlitten vor allem gastrointestinale Blutungen (n = 482). 8 Patienten starben infolge Phenprocoumon-assoziierter Blutungen. Bezogen auf Arzneimittelverbrauchsdaten entsprach dies 5 bis 7 Blutungen je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten pro Jahr, die in internistischen Abteilungen versorgt wurden. Bei einem Drittel der Patienten mit Blutungen lagen Wechselwirkungen vor allem mit Thrombozytenaggregationshemmern und nichtsteroidalen Antirheumatika vor. In den Indikationsgebieten „Therapie von thromboembolischen Ereignissen“ beziehungsweise „Vorhofflimmern“ lag der INR-Wert bei 60–70 % der Patienten mit Blutungen oberhalb des therapeutischen Bereiches. Mit Phenprocoumon assoziierte Leberfunktionsstörungen traten bei 23 Patienten (2,7 %) auf.

Schlussfolgerung: In dieser Studie waren etwa ein Achtel aller UAW-bedingten internistischen Krankenhausaufnahmen mit der Gabe von Phenprocoumon assoziiert. Eine vergleichende Risiko-Nutzen-Bewertung von Phenprocoumon und neuen oralen Antikoagulanzien unter Alltagsbedingungen ist erforderlich.

LNSLNS

Vitamin-K-Antagonisten – in Deutschland vor allem der Wirkstoff Phenprocoumon – werden seit vielen Jahren zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt. Laut einer aktuellen Schätzung werden in Deutschland circa eine Million Patienten mit Phenprocoumon behandelt (1). Aufgrund der geringen therapeutischen Breite, der vielfältigen Interaktionen und des damit verbundenen Blutungsrisikos zählt Phenprocoumon zu den Medikamenten, die – bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten – besonders häufig unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) verursachen, die mit schwerwiegenden Komplikationen (zum Beispiel Krankenhauseinweisungen, Tod) assoziiert sind (2). Dieses Risikoprofil führt dazu, dass bei weiteren circa 1 Million Patienten zwar eine Indikation für eine antithrombotische Therapie besteht, diese Patienten allerdings keine Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verordnet bekommen (1).

In jüngster Zeit wurden neue orale Antikoagulanzien (OAK) zugelassen, hierzu zählen die Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban sowie der Thrombin-Inhibitor Dabigatranetexilat. Neben bestehenden Vorteilen dieser Wirkstoffe im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten – zum Beispiel einer geringeren Rate an intrazerebralen Blutungen, dem Wegfall regelmäßiger Gerinnungskontrollen, nicht vorhandener Wechselwirkungen mit Vitamin-K-haltigen Lebensmitteln – sind auch kritische Aspekte zu diskutieren. Insbesondere bei lebensbedrohlichen Blutungen stellen fehlende Routine-Laborparameter zur Gerinnungskontrolle sowie die unzureichende Antagonisierbarkeit der neuen OAK relevante klinische Probleme dar (3). Vor allem aber aufgrund der begrenzten Übertragbarkeit der Zulassungsstudien (Ausschluss multimorbider Patienten, zum Teil mangelhafte INR-Einstellung bei Patienten unter der Kontrolltherapie Warfarin [4]) und fehlender Langzeitdaten sieht die Arznei­mittel­kommission der Deutschen Ärzteschaft aktuell bei Patienten, die unter Phenprocoumon-Behandlung eine gute INR-Einstellung zeigen, keinen Vorteil einer Dabigatran- oder Rivaroxaban-Therapie (5). Darüber hinaus wird Phenprocoumon auf absehbare Zeit in einigen Indikationen (zum Beispiel beim Herzklappenersatz) der einzige, zugelassene orale Gerinnungshemmer bleiben.

Vor dem Hintergrund der auch künftig wichtigen Rolle von Phenprocoumon lassen sich zwei wesentliche, praxisrelevante Fragestellungen ableiten:

  • Welches Risiko wurde und wird unter Phenprocoumon in der Praxis in Kauf genommen?
  • Welche Problemfelder, zum Beispiel pharmakodynamische Interaktionen, treten auf und müssten gegebenenfalls auch bei Anwendung neuer OAK beachtet werden?

Zur Illustrierung des bisherigen, akzeptierten Risikos einer Phenprocoumon-Behandlung sollen daher erstmals für Deutschland Daten einer multizentrischen prospektiven Langzeiterhebung genutzt werden, um die Häufigkeit und die Begleitumstände von schwerwiegenden Blutungen und Leberfunktionsstörungen einer Phenprocoumon-Therapie unter Alltagsbedingungen zu analysieren.

Methode

Datenerhebung und Bewertung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Im Rahmen des Netzwerkes der Regionalen Pharmakovigilanzzentren wurden alle Patienten, die nichtelektiv in die Abteilungen für Innere Medizin der vier erfassenden Zentren (Rostock: Universitätsklinikum und Klinikum Südstadt; Greifswald: Universitätsklinikum; Jena: Universitätsklinikum; Weimar: Sophien- und Hufeland-Klinikum) aufgenommen wurden, auf das Vorliegen einer UAW hin untersucht (2) (www.pharmacoepi.de). Zustimmende Voten der zuständigen Ethik-Kommissionen lagen vor.

Die Identifizierung von Patienten mit UAW erfolgte kontinuierlich durch regelmäßiges Befragen der Ärzte und Durchsicht von Aufnahmebüchern unter Anwendung von Screeningkriterien. Nach Sichtung der Patientenakte und Diskussion des Verdachts einer UAW mit den behandelnden Ärzten wurde der Kausalzusammenhang zwischen Medikation und UAW nach einem standardisierten Algorithmus bewertet (e1) (Details siehe eKasten). Für die vorliegende Publikation wurden alle kausal als mindestens „möglich“ bewerteten UAW-bedingten Krankenhausaufnahmen zwischen 1. Januar 2000 und 31. Dezember 2008 ausgewertet.

Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode
Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode
eKasten
Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode

Als Grundlage für Auswertungen zu Wechselwirkungen diente die Fachinformation zu Marcumar (Phenprocoumon-haltiges Referenzpräparat), präzisiert um weiterführende Recherchen (Micromedex; PubMed). Die interagierenden Wirkstoffe wurden drei Interaktions-Arten zugeordnet (Tabelle 1):

Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
Tabelle 1
Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
  • Typ I beinhaltet Wirkstoffe, die pharmakodynamisch die Gerinnung beeinträchtigen oder Schleimhautläsionen (als Prädilektionsorte für gastrointestinale Blutungen) verursachen ohne den INR zu beeinflussen,
  • Typ II nennt Wirkstoffe, die die Gerinnungsfaktoren (und damit den INR) pharmakodynamisch beeinflussen
  • Typ III umfasst pharmakokinetisch interagierende Wirkstoffe, die zum Beispiel durch Hemmung des Phenprocoumon-Abbaus den INR und resultierend das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei Vorliegen mehrerer Interaktionsmechanismen ordneten die Autoren den Wirkstoff dem relevantesten Mechanismus zu.

Die Identifizierung von Leberschäden und die Zuordnung des Schädigungstyps erfolgten unter Berücksichtigung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) und alkalischen Phosphatase (AP) gemäß einer Empfehlung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) (6) (eTabelle 1). Auch bei den Leberfunktionsstörungen wurde die Komedikation einem Kausalitätsassessment unterzogen, so dass weitere Arzneimittel als UAW-mitauslösend bewertet werden konnten.

Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen
Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen
eTabelle 1
Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen

Statistik und Schätzung der Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Metrische Variablen wurden bei Normalverteilung als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, sonst als Median (1. Quartil – 3. Quartil). Bei kategorialen Variablen wurden die absolute Häufigkeit und der Prozentwert berechnet. Für Auswertungen zum INR-Wert wurden die bei Krankenhausaufnahme bestimmten Werte genutzt. Kategorial vorliegende INR-Werte (zum Beispiel > 6) wurden bei Berechnungen numerisch berücksichtigt (zum Beispiel als 6,1).

In den genannten Städten haben die beteiligten Kliniken ein Alleinstellungsmerkmal (2). Arzneimittelverbrauchsdaten aus den jeweiligen Apothekenrechenzentren lagen nur für die Zentren Greifswald, Rostock und Weimar und die Jahre 2003, 2004, 2006 und 2008 vor, daher konnten für die Jahre 2000–2002, 2005 und 2007 keine UAW-Inzidenzen berechnet werden. Als Krankenhauseinzugsgebiet wurde das Postleitzahlenareal definiert, aus dem 70–75 % der Patienten stammten, die nichtelektiv in das jeweilige Krankenhaus aufgenommen wurden (e2). Die jährlichen Inzidenzen ergeben sich als Quotient aus der Anzahl der Patienten mit UAW und der Anzahl der mit Phenprocoumon behandelten Patienten aus den Krankenhauseinzugsgebieten der Studienzentren – getrennt nach Jahr. Für die Inzidenzen wurden zusätzlich asymmetrische 95-%-Clopper-Pearson-Konfidenzintervalle (KI) berechnet (e3). Alle Berechnungen wurden mit dem Programm SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt, die Erstellung des Venn-Diagramms erfolgte mit dem Venn Diagram Plotter (http://omics.pnl.gov/software/VennDiagramPlotter.php).

Ergebnisse

Im neunjährigen Erfassungszeitraum wurden 6 887 Patienten (circa 3,25 % aller Aufnahmen in Abteilungen für Innere Medizin [7]) wegen einer mindestens als „möglich“ bewerteten UAW auf internistische Stationen der vier erfassenden Zentren aufgenommen. Bei 851 dieser 6 887 Patienten (12,4 %) lag eine Phenprocoumon-assoziierte Nebenwirkung vor. Blutungen beziehungsweise Leberfunktionsstörungen traten bei 723 (85,0 %) beziehungsweise 23 (2,7 %) der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter UAW auf (eTabelle 2). Bezogen auf die Gesamtzahl UAW-bedingter Krankenhausaufnahmen ergab sich für Phenprocoumon-assoziierte Blutungen beziehungsweise Leberfunktionsstörungen ein Anteil von 10,5 % beziehungsweise 0,3 %.

Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Tabelle 2
Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme
eTabelle 2
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme

Bei Patienten, die an anderen Phenprocoumon-assoziierten UAW litten, lagen vor allem Anämien beziehungsweise ausgeprägte INR-Erhöhungen ohne klinisch validierte Blutung vor. Bei der Mehrzahl der Patienten (57,9 %) mit Phenprocoumon-assoziierter Nebenwirkung war Vorhofflimmern als Indikation für Phenprocoumon angegeben, während eine Thrombose beziehungsweise eine Lungenembolie bei 18,0 % vorlag (Tabelle 2, eTabelle 3).

Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Tabelle 3
Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
eTabelle 3
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung

Blutungen unter Phenprocoumon

Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung (n = 723 Patienten) waren im Durchschnitt circa 72 ± 11 Jahre alt, es bestand eine Gleichverteilung zwischen beiden Geschlechtern (eTabelle 2). Eine intensivmedizinische Behandlung war bei 13,3 % der Patienten notwendig, 8 Patienten starben aufgrund blutungsbedingter Komplikationen. Die meisten Blutungen (66,7 %) traten im Gastrointestinaltrakt auf (Grafik 1), in die Kategorie „Gefäßerkrankungen“ fielen vor allem nicht näher bezeichnete (zum Teil multiple) Blutungen (n = 84) und Hämatome (n = 23). Bei 239 Patienten (33,1 %) wurden klinisch relevante Wechselwirkungen gemäß Tabelle 1 identifiziert. Wesentlich waren pharmakodynamische Wechselwirkungen, die den INR nicht beeinflussten – vor allem Thrombozytenaggregationshemmer (TAH, meist niedrig dosierte Acetylsalicylsäure [ASS], n = 66) und nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR, meist Diclofenac, n = 39) (Grafik 2, Tabelle 3). Sieben Patienten nahmen zusätzlich zu Phenprocoumon gleichzeitig einen TAH und ein NSAR ein, 6 Patienten erhielten zusätzlich zu Phenprocoumon eine duale Plättchenhemmung (niedrig dosierte ASS plus Clopidogrel).

Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen
Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen
Grafik 2
Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen

Bei 549 Patienten (75,9 %) mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen war ein INR-Wert am Aufnahmetag dokumentiert. Bei 345 (62,8 %) dieser Patienten lag ein INR-Wert über 3,0 vor, bei 47,5 % über 4,0, bei 33,0 % über 5,0 und bei 26,0 % über 6,0 (eGrafik 1). Für die Hauptindikationen Vorhofflimmern und Thrombose/Lungenembolie betrug der Anteil der Patienten, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen, zwischen 60 % und 70 % (Tabelle 4). Bei Patienten, die pharmakokinetisch interagierende Arzneimittel einnahmen (Typ III), war der INR mit durchschnittlich 4,3 deutlich erhöht (eTabelle 4).

Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Grafik 1
Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Tabelle 4
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
eGrafik 1
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)
eTabelle 4
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)

Die Inzidenzschätzung ergab, dass mit circa 5 bis 7 Blutungsereignissen je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten pro Jahr zu rechnen ist, die in Abteilungen für Innere Medizin stationär behandelt werden müssen (Grafik 3). Bei Betrachtung unterschiedlicher Altersgruppen zeigte sich, dass jüngere Patienten (20–59 Jahre) ein niedrigeres Risiko für Phenprocoumon-bedingte Blutungen aufwiesen als die Gruppe der 60–79-Jährigen beziehungsweise der mindestens 80-Jährigen (eGrafik 2).

Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Grafik 3
Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten
eGrafik 2
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten

Leberfunktionsstörungen unter Phenprocoumon

Die 23 Patienten mit einer zur Krankenhausaufnahme führenden Phenprocoumon-assoziierten Leberfunktionsstörung waren deutlich jünger und häufiger weiblichen Geschlechts als Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen (eTabelle 2). Im Median traten die Leberfunktionsstörungen 159 Tage (Q1–Q3: 42–229 Tage, Minimum: 4 Tage, Maximum: 3 730 Tage) nach Therapiebeginn auf, bei den meisten Patienten (n = 13) lag ein hepatozelluläres (hepatitisches) Schädigungsmuster vor. Im Median zeigte sich für ALAT und alkalische Phosphatase eine maximal 15,8-fache beziehungsweise 1,3-fache Erhöhung in Bezug auf die obere Normwertgrenze (eTabelle 5). Eine intensivmedizinische Behandlung war bei einem Patienten notwendig, bei zwei Patienten traten bleibende Schäden auf. Bei insgesamt 21 Patienten wurde Phenprocoumon abgesetzt. Bei 13 Patienten wurden neben Phenprocoumon weitere Wirkstoffe als UAW-auslösend bewertet.

Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung
Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung
eTabelle 5
Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung

Dies waren:

  • Betablocker (Bisoprolol: n = 3, Metoprolol: n = 1)
  • ACE-Hemmer (Ramipril: n = 2, Enalapril: n = 1)
  • HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin: n = 2, Pravastatin: n = 1)
  • Allopurinol: n = 2
  • Diuretika (Hydrochlorothiazid: n = 1, Xipamid: n = 1, Torasemid: n = 1, Spironolacton: n = 1, Kombinationspräparat aus Hydrochlorothiazid und Triamteren: n = 1 [Mehrfachnennung möglich]).

Diskussion

Etwas mehr als 10 % aller UAW-bedingten Krankenhausaufnahmen in die Innere Medizin werden durch Phenprocoumon-assoziierte Blutungen verursacht. Die betroffenen Patienten der vorliegenden Analyse waren multimorbid und nahmen im Median sieben Arzneistoffe ein. Zwischen 60 und 70 % der gemessenen INR-Werte lagen über dem Zielbereich der jeweiligen Indikation. Dies unterstreicht das Problem der schwankenden INR-Einstellung, das von zahlreichen Faktoren – angefangen von Adhärenz und Ernährung bis hin zu Wechselwirkungen – abhängig ist.

Bei etwa 30 % der von Blutungen Betroffenen wurde eine als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung beobachtet: Auf Platz 1 standen gut bekannte pharmakodynamische Wechselwirkungen mit TAH und NSAR (810), die auch beim Einsatz der neuen OAK zu erwarten sind. In einer Auswertung von Krankenkassendaten wurden bei Phenprocoumon-einnehmenden Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Diclofenac oder Ibuprofen beziehungsweise Clopidogrel signifikant erhöhte adjustierte Odds Ratios für schwerwiegende Blutungen in Höhe von 1,60, 1,63 beziehungsweise 1,83 ermittelt (10). Auch die Interaktionen mit TAH werden bei zunehmender Verbreitung der dualen Plättchenhemmung weiter an Bedeutung gewinnen (11). Die in der Literatur kontrovers beschriebene Wechselwirkung zwischen VKA und Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (1214) spielte hingegen in der vorliegenden Analyse nur eine untergeordnete Rolle.

Die kompliziert erscheinenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen waren insgesamt nur von untergeordneter Bedeutung. Wesentlich waren zwei, bei älteren Patienten nicht selten eingenommene Arzneistoffe: Amiodaron und Allopurinol. Für Amiodaron gibt es (zumindest bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin) die Empfehlung, die Warfarin-Dosis zu Beginn der Amiodaron-Einnahme um etwa ein Drittel zu reduzieren (1516). Für Allopurinol existieren nur wenige Untersuchungen, die einen variablen Einfluss auf den VKA-Metabolismus gezeigt haben (1718). Die ausgeprägte und zu vermeidende Interaktion von VKA mit Cotrimoxazol (9, 19, 20) kam in der vorliegenden Auswertung nicht vor. Aus klinischer Sicht sollten – insbesondere nach Beginn einer Komedikation mit ausgeprägtem Interaktionspotenzial (zum Beispiel Cotrimoxazol) – kurzfristig (etwa binnen fünf Tagen) INR-Kontrollen erfolgen, um möglichst zeitnah auf steigende INR-Werte reagieren zu können. Einen Sonderfall stellt Amiodaron dar: Aufgrund der langen Halbwertszeit und langsamer Aufsättigung ist der maximale Effekt der Interaktion meist erst nach zwei Wochen erreicht. Vorbeugende Dosisreduzierungen von Phenprocoumon können erwogen werden, dies ist allerdings mit dem Risiko einer kurzzeitigen Unterdosierung verbunden.

Eine wichtige Limitation der vorliegenden (und auch anderer) Untersuchungen zu Wechselwirkungen ist die Auswahl der als interagierend betrachteten Wirkstoffe. Die beste Datenlage zu Wechselwirkungen besteht für Warfarin, aufgrund von Metabolisierungsunterschieden (CYP2C9 spielt bei Phenprocoumon eine geringere Rolle) besteht für Phenprocoumon aber ein etwas anderes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial (21). Aufgrund dieser unbefriedigenden Datenlage entschieden sich die Autoren der vorliegenden Untersuchung, die Fachinformation zu Marcumar – trotz bekannter Limitationen dieser Datenquellen (22) – als Grundlage für die Analyse zu verwenden, Spezifizierungen und Ergänzungen erfolgten mit Hilfe der Datenbank Micromedex. Auf die Berücksichtigung potenziell interagierender Wirkstoffe, für die nur eine mangelhafte beziehungsweise divergente Datenlage besteht (zum Beispiel Statine, Ginkgo biloba [10, 23–25]), wurde bewusst verzichtet.

Prinzipiell ist zu berücksichtigen, dass allen Kausalitätsüberlegungen zu UAW immer Wahrscheinlichkeiten zugrunde liegen. Während bei Patienten, die außer Phenprocoumon keine weiteren interagierenden Wirkstoffe einnehmen, die Kausalität relativ einfach zu beurteilen ist, wird bei gleichzeitiger Gabe von zum Beispiel niedrig dosiertem ASS die Kausalitätsbewertung schwieriger. Letztlich können auch andere gerinnungshemmende Wirkstoffe die Blutung (mit)ausgelöst haben, eine ursächliche Beteiligung von Phenprocoumon ist jedoch mindestens als „möglich“ einzuschätzen. Zusätzlich sind weitere Einflussfaktoren, wie zum Beispiel Begleiterkrankungen, zu berücksichtigen. Beispielsweise kann eine Helicobacter-pylori-Infektion auch ohne die Einnahme von VKA zu Magenblutungen führen, die gleichzeitige Gabe von Phenprocoumon erhöht jedoch das Risiko. Derartige Konstellationen wurden berücksichtigt.

Auf Basis der zugrundeliegenden Daten konnte gezeigt werden, dass jährlich bei 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten 5–7 Blutungsereignisse auftreten, die zu einer stationären Aufnahme in die Innere Medizin führen (entsprechend einer jährlichen Inzidenz von 0,5 bis 0,7 %). Da in dieser Untersuchung nur internistische Stationen berücksichtigt und zum Beispiel zerebrale Blutungen, die vor allem in neurologischen/neurochirurgischen Abteilungen behandelt werden, nicht erfasst wurden, liegt das tatsächliche Blutungsrisiko von Phenprocoumon höher. Beispielsweise wurde unter Nutzung von Krankenkassendaten (unabhängig von der Fachrichtung) eine jährliche Inzidenz von 2,8 % für blutungsbedingte Hospitalisationen bei Phenprocoumon-Behandelten berichtet (10). Insbesondere die ebenfalls aus Krankenkassendaten ermittelten signifikanten Risikoerhöhungen für intrazerebrale Blutungen bei mit Phenprocoumon behandelten Patienten sind erwähnenswert (26), da in klinischen Prüfungen unter Rivaroxaban beziehungsweise Dabigatran signifikant weniger intrazerebrale Blutungen auftraten als unter Warfarin (27, 28). Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass im Rahmen der vorliegenden Untersuchung nur eine begrenzte Patientenpopulation betrachtet werden konnte (Einzugsgebiet der vier Kliniken mit circa 500 000 Einwohnern) und somit möglicherweise nur eine eingeschränkte Übertragbarkeit der Ergebnisse auf ganz Deutschland möglich ist. Wichtige Einflussfaktoren sind zum Beispiel die Frequenz der INR-Kontrollen, die Güte der INR-Einstellung, der Umfang der ärztlich verordneten und auch der frei verkäuflich interagierenden Begleitmedikation. Mögliche Besonderheiten in der Altersstruktur der Einzugsgebiete der erfassenden Zentren wurden durch die Berechnung altersgruppenspezifischer Inzidenzen berücksichtigt (eGrafik 2).

Trotz der geringen Anzahl Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörungen belegen wiederkehrende Fallberichte die klinische Relevanz dieser UAW (2931). Das Überwiegen des Anteils an Frauen bei Phenprocoumon-assoziierten Leberfunktionsstörungen stimmt mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen gut überein – allerdings findet man auch konträre Ergebnisse (32). Als Ursache für die Entstehung von Phenprocoumon-bedingten Leberschädigungen konnte kürzlich ein nichtdosisabhängiger, immunologischer Mechanismus nachgewiesen werden (33), sowohl hepatozelluläre als auch cholestatische Leberfunktionsstörungen sind beschrieben (34, 35). Die Methode der Zuordnung zu den unterschiedlichen Schädigungstypen wird allerdings kontrovers diskutiert (e4). Die in der vorliegenden Arbeit als (mit)ursächlich verdächtigten Wirkstoffe wurden auch von anderen Arbeitsgruppen mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht (36). Als Limitation ist anzumerken, dass bei Leberfunktionsstörungen die Bewertung der ursächlichen Beteiligung eines Arzneimittels aufgrund der Vielzahl möglicher Alternativursachen (zum Beispiel virale Erkrankungen, Alkoholabusus) häufig zeitaufwendig ist (37, 38).

Klinisch entscheidend ist, dass Phenprocoumon-assoziierte Leberfunktionsstörungen auch noch nach längerer Einnahmedauer auftreten können und bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung möglichst viele (alle) Arzneimittel abgesetzt werden sollten. Kreuzreaktionen mit den neuen OAK sind nicht zu vermuten – diese Wirkstoffe könnten in derartigen Fällen eine geeignete Alternative darstellen.

Resümee

Circa ein Achtel aller UAW-bedingten stationären Aufnahmen in die Innere Medizin war mit der Gabe des oralen Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon assoziiert. Bei einem Drittel der Patienten mit Phenprocoumon-bedingter Blutung lagen relevante Wechselwirkungen insbesondere mit TAH und NSAR vor, die auch bei Einsatz neuerer OAK möglich wären. Bei 60–70 % der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen lagen die INR-Werte oberhalb des therapeutischen Bereichs, hier könnten die neuen OAK möglicherweise eine größere therapeutische Sicherheit bieten. Aufgrund bestehender Kontraindikationen beziehungsweise Warnhinweise der neuen OAK bezüglich Nierenfunktionsstörungen und auch anderer Wechselwirkungen hätten allerdings nicht alle betroffenen Patienten mit neuen OAK behandelt werden können.

Im Vergleich zu kontrollierten klinischen Studien mit artifiziellen Bedingungen (39) könnte der Wegfall regelmäßiger hausärztlicher Gerinnungskontrollen (beispielsweise wegen der weniger kontrollierten Einnahme von freiverkäuflichen NSAR) eventuell auch zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Eine vergleichende Betrachtung von Nutzen und Risiko von Phenprocoumon und neuen oralen Antikoagulanzien unter Alltagsbedingungen erscheint dringend notwendig.

Danksagung
Das Netzwerk der Regionalen Pharmakovigilanzzentren wurde vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte von 1996 bis 06/2011 finanziell gefördert (Fördernummer V-11337/68605). Die Autoren danken allen beteiligten Kolleginnen und Kollegen im Netzwerk der Regionalen Pharmakovigilanzzentren: Dr. Karen Saljé, Kathleen Klein, Manuela Arnold, Kathleen Wergin (Greifswald), Dr. Silke Müller, Grit Haase (Rostock), Dipl.-pharm. Astrid Scheuerlein, Dorothea Gruca (Jena), Silke Surber, Dipl.-med. Kerstin Fricke, Dr. med. Ilselore R. Günther, Prof. Dr. Reinhard Fünfstück (Weimar), Dr. med. Steffen Haffner (Wuppertal).

Interessenkonflikt

Dr. Schmiedl wurde von der Firma Rottapharm Madaus für einen Vortrag honoriert.

PD Dr. Farker hat Drittmittel für Forschungsvorhaben erhalten von den Firmen Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH und Novartis Pharma GmbH.

Prof. Thürmann bekam Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen Biotest Pharma AG, Fresenius Kabi und MYR GmbH. Sie wurde für Vorträge honoriert von den Firmen BayerVital, Biotest Pharma AG und Rottapharm Madaus GmbH sowie vom IQWiG. Drittmittel wurden ihr zur Verfügung gestellt von den Firmen Biotest Pharma AG, Stada GmbH und Bayer Schering Pharma AG.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 8. 2012, revidierte Fassung angenommen: 17. 12. 2012

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Petra Thürmann
Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie/Helios Klinikum Wuppertal
Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie/Universität Witten/Herdecke
Heusnerstraße 40, 42283 Wuppertal
petra.thuermann@helios-kliniken.de

Zitierweise
Schmiedl S, Rottenkolber M, Szymanski J, Siegmund W, Hippius M, Farker K, Drewelow B, Hasford J, Thürmann P: Bleeding complications and liver injuries during phenprocoumon treatment—a multicentre prospective observational study in internal medicine departments. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(14): 244−52. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0244

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1413

eTabellen und eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/13m244

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Schneeweiss S, Hasford J, Göttler M, Hoffmann A, Riethling AK, Avorn J: Admissions caused by adverse drug events to internal medicine and emergency departments in hospitals: a longitudinal population-based study. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 285–91. CrossRef MEDLINE
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Universität Greifswald, Institut für Pharmakologie, Abteilung Klinische Pharmakologie: Prof. Dr. med. Siegmund
Friedrich-Schiller-Universität Jena, Universitätsklinikum Jena, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie: PD Dr. rer. nat. Hippius
Sophien- und Hufeland-Klinikum Weimar/Friedrich-Schiller-Universität Jena, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie: PD Dr. med. Farker
Universität Rostock, Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie, Institut für Klinische Pharmakologie: Prof. Dr. med. Drewelow
Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Grafik 1
Lokalisation der Phenprocoumon-assoziierten Blutungen
Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen
Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen
Grafik 2
Anzahl der Patienten mit Wechselwirkungen und Verteilung der Wechselwirkungen
Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Grafik 3
Jährliche Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme in die Innere Medizin bedingen, bei je 1 000 Phenprocoumon-einnehmenden Patienten
Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
Tabelle 1
Wirkstoffe, für die eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon im Hinblick auf Blutungen als klinisch relevant eingeschätzt wurden
Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Tabelle 2
Demografische und morbiditätsbezogene Charakteristika der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Tabelle 3
Anzahl der Patienten mit relevanten Wechselwirkungen, stratifiziert nach Art der Wechselwirkung (siehe Tabelle 1) und Wirkstoffgruppe (Mehrfachnennung möglich
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Tabelle 4
Mediane INR-Werte und Anteil der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierten Blutungen, die oberhalb des INR-Zielbereiches lagen (stratifiziert nach Indikationen)
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
eGrafik 1
Verteilung der INR-Werte bei Krankenhausauf nahme bei Patienten mit Phenprocoumonassoziierten Blutungen
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten
eGrafik 2
Altersgruppenstratifizierte Darstellung der jährlichen Inzidenz von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme bedingen in die Innere Medizin je 1 000 mit Phenprocoumon behandelten Patienten
Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode
Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode
eKasten
Beschreibung des Netzwerks der Regionalen Pharmakovigilanzzentren und ausführliche Darstellung der verwendeten Methode
Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen
Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen
eTabelle 1
Verwendete Kriterien für die Einordnung von Leberfunktionsstörungen
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme
eTabelle 2
Charakteristika der Patienten mit UAW-bedingender Krankenhausaufnahme
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
eTabelle 3
Indikationen für eine Antikoagulation mit Phenprocoumon sowie weitere Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen bei n = 851 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkung
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)
eTabelle 4
INR-Werte der Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Blutung stratifiziert nach Typ der Wechselwirkung (nur als klinisch relevant eingeschätzte Wechselwirkung)
Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung
Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung
eTabelle 5
Maximale Laborwertveränderungen ausgewählter Leberfunktionsparameter der n = 23 Patienten mit Phenprocoumon-assoziierter Leberfunktionsstörung
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