ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2013Bevacizumab versus Ranibizumab: Ist off-label use geboten ?

THEMEN DER ZEIT

Bevacizumab versus Ranibizumab: Ist off-label use geboten ?

Dtsch Arztebl 2013; 110(15): A-708 / B-619 / C-619

Kirchhof, Bernd; Lehmacher, Walter; Thomas, Sascha

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Avastin und Lucentis sind zwei Präparate zur Therapie der altersbedingten feuchten Makuladegeneration. Das wesentlich billigere Avastin ist allerdings nur für die Krebstherapie zugelassen, obwohl Studien belegen, dass es Lucentis nicht unterlegen ist.

Mit dem Amsler-Gitter-Test können Patienten selbst testen, ob Störungen im zentralen Gesichtsfeldbereich des Auges vorliegen. Es ist die einfachste Methode zur Früherkennung der altersbedingten Makuladegeneration. Foto: Your Photo Today
Mit dem Amsler-Gitter-Test können Patienten selbst testen, ob Störungen im zentralen Gesichtsfeldbereich des Auges vorliegen. Es ist die einfachste Methode zur Früherkennung der altersbedingten Makuladegeneration. Foto: Your Photo Today

Das Wirtschaftlichkeitsgebot, wie es in § 12 Sozialgesetzbuch (SGB) V für Ärzte, Patienten und Krankenkassen gilt, verlangt bezogen auf die Medikamentenverordnung unter anderem, dass bei gleicher Wirksamkeit und Sicherheit die preiswertere Substanz verordnet wird. Für die Behandlung der exsudativen altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) stehen zurzeit vor allem zwei Blocker des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) zur Verfügung: Bevacizumab (Avastin) und Ranibizumab (Lucentis).

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Beide Präparate unterscheiden sich im Preis in den USA um den Faktor 40, in Deutschland unter Berücksichtigung der den Krankenkassen eingeräumten Rabatte immer noch etwa um den Faktor 17 (850 Euro für Ranibizumab gegenüber 50 Euro für Bevacizumab). Obwohl in den USA mehr als 50 Prozent der Augenärzte Bevacizumab verordnen (1), stellte Ranibizumab im Jahr 2010 den größten Einzelposten bei den Medicare-Ausgaben dar (2). Übertragen auf Deutschland lautet die Frage, welches der beiden Präparate im Sinne des SGB V als ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich gilt. Eine Antwort setzt voraus, dass Wirksamkeit und Sicherheit beider Präparate bewertet werden. Hinzu kommen Haftungsaspekte bei der Verordnung von Medikamenten außerhalb ihrer zugelassenen Indikation (off label).

Einer der wichtigsten Fortschritte in der Medizin

Die intravitreale Behandlung der exsudativen AMD mittels VEGF-Blockade hat die Zeitschrift „Science“ 2006 als einen der zehn wichtigsten Fortschritte in der Medizin eingestuft (3). Nach einem mathematischen Modell (4) verringert diese Therapie die Erblindungsrate durch feuchte Makuladegeneration in zwei Jahren um 72 Prozent. Dabei ist Ranibizumab für die intravitreale Anwendung am Auge zugelassen. Bevacizumab hingegen ist zur intravenösen Behandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Intravitreal kann das Präparat bisher nur off label angewendet werden. Die Entwicklung eines kleineren Antikörpers speziell für die intravitreale Anwendung am Auge wurde mit der besseren Permeabilität der Netzhaut begründet, da die pathologische Gefäßneubildung subretinal abläuft, das Medikament aber präretinal (intravitreal) injiziert wird. Inzwischen ist aber akzeptiert, dass die Netzhautpermeabilität für beide Präparate gleichermaßen ausreichend ist (5).

Teurer Streitfall: Das für die Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration zugelassene Lucentis kostet ein Vielfaches des off label eingesetzten Avastin. Fotos: Novartis, Roche
Teurer Streitfall: Das für die Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration zugelassene Lucentis kostet ein Vielfaches des off label eingesetzten Avastin. Fotos: Novartis, Roche

Sowohl Bevacizumab als auch Ranibizumab werden von der Firma Genentech hergestellt. Das US-amerikanische Unternehmen ist eine Tochtergesellschaft des Schweizer Pharmakonzerns Hoffman-La Roche, der Bevacizumab in Deutschland vertreibt. Genentech entschied sich nach der Entwicklung und Zulassung von Ranibizumab im Jahr 2006 dagegen, für den älteren Wirkstoff Bevacizumab eine Zulassung im selben Anwendungsgebiet zu beantragen. Dennoch blieb dieser nicht nur in den USA das meistgebrauchte Medikament gegen feuchte AMD. Noch immer bevorzugen mehr als 50 Prozent der amerikanischen Augenärzte Bevacizumab vor Ranibizumab (1).

Hoffman-La Roche warnt in der Fachinformation vor schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen nach intravitrealer Gabe von Bevacizumab. Direkte Vergleichsstudien mit Ranibizumab gab es jedoch nicht. Diese Lücke konnte mit Hilfe eines gemeinnützigen Geldgebers geschlossen werden. Im Februar 2008 investierte das National Eye Institute, eine Abteilung der National Institutes of Health in den USA, 16 Millionen Dollar in eine Vergleichsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bevazicumab und Ranibizumab (CATT-Studie). Ziel war es, die Behandlung der feuchten Makuladegeneration durch eine Reduktion der Behandlungskosten zu verbessern. 2011 und 2012 wurden die Ein- beziehungsweise Zweijahres-resultate veröffentlicht (6, 7). Andere Länder folgten mit eigenen Studien. Die Einjahresergebnisse der englischen IVAN-Studie wurden zusammen mit den Zweijahresdaten der CATT-Studie 2013 veröffentlicht (8). Was die Sicherheit von Bevacizumab betrifft, sind die Ergebnisse vieldeutig und verlangen eine differenzierte Interpretation.

Die Lage wird zusätzlich kompliziert dadurch, dass die Krankenkassen die Erstattungspraxis bei off label verordneten Medikamenten nicht einheitlich handhaben. Die Arzneimittelrichtlinien des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses sehen die Erstattung von Off-label-Präparaten nur dann als Standard vor, wenn die Expertengruppe Off-Label beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers die Anwendung positiv bewertet. Aus wirtschaftlichen Gründen ist indes nicht damit zu rechnen, dass Hoffman-La Roche der Off-label-Anwendung von Bevazicumab am Auge zustimmen wird. Ein positives Votum der Off-label-Kommission würde Bevazicumab zur Behandlung der exsudativen Makuladegeneration den Status eines zugelassenen Medikaments verleihen und den Arzt beispielsweise von der Bürde der erweiterten Aufklärung entheben. Zurzeit werden Ärzte und Krankenkassen in eine Grauzone gezwungen, wenn sie sich wirtschaftlich verhalten wollen. Das Bundesversicherungsamt, als Aufsichtsbehörde der Kassen, verzichtet lediglich aus „Opportunitätsgründen“ auf aufsichtsrechtliche Schritte.

Will man die ärztliche Verordnungssicherheit verbessern, müssen anhand der vorliegenden wissenschaftlichen Daten folgende Fragen beantwortet werden:

Die intravitreale Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration mittels VEGFBlockade verringert die Erblindungsrate erheblich. Foto: SPL/Agentur Focus
Die intravitreale Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration mittels VEGFBlockade verringert die Erblindungsrate erheblich. Foto: SPL/Agentur Focus
  • Ist die intravitreale Gabe von Bevacizumab im Vergleich mit Ranibizumab gleichwertig hinsichtlich der Wirksamkeit?
  • Ist die intravitreale Gabe von Bevazicumab im Vergleich mit Ranibizumab gleichwertig hinsichtlich der Nebenwirkungen?
  • Haben Patienten aus der Off-label-Verordnung von Bevacizumab am Auge Nachteile zu erwarten, zum Beispiel durch eine unzureichende Produkthaftung oder systemische Nebenwirkungen?

Die CATT-Studie hat ergeben, dass sich die Visusprognose nach zwei Jahren zwischen den beiden Präparaten statistisch nicht signifikant unterscheidet. In der Hauptwirksamkeitsvariablen, der Veränderung der zentralen Sehschärfe, ergab sich ein mittlerer Anstieg in den Gruppen von etwa 8,3 Buchstaben mit einem mittleren Unterschied von –1,4 Buchstaben zugunsten von Ranibizumab (95-Prozent-Konfidenzintervall [KI] –3,7 bis 0,8; p = 0,21). Ähnlich sind die Ergebnisse für monatliche Injektionsabstände und die Gabe „bei Bedarf“ (6). Auch die Ergebnisse nach einem Jahr fallen bei der CATT- (7) und der IVAN-Studie (8) ähnlich aus .

Die durch eine Metaanalyse gepoolten Einjahresdaten aus drei Studien – Subramanian (9), CATT und IVAN – zeigen eine Mittlere Differenz von –1,06 Buchstaben, (95-Prozent-KI –2,41 bis 0,29) zugunsten von Ranibizumab (8).

Mehr Nebenwirkungen unter Bevacizumab?

Aus klinischer Sicht sind die Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten gering, weil die Patienten Sehverbesserungen erst ab einem Umfang von fünf bis neun ETDRS-Buchstaben wahrnehmen (10). Da in allen Studien die unteren Grenzwerte der 95-Prozent-Konfidenzintervalle für die Differenz der Buchstaben-Veränderungen über dem klinisch relevanten Wert von minus fünf Buchstaben liegen, ist klinisch die Nichtunterlegenheit von Bevacizumab gegenüber Ranibizumab belegt.

Was die Nebenwirkungen betrifft, bestätigt die IVAN-Studie frühere Studien an kleineren Kollektiven (11, 12), wonach intravitreal injizierte VEGF-Blocker den Serum-VEGF-Spiegel beeinflussen (8). Bevacizumab senkt den Serum-VEGF-Spiegel (vor und nach der Gabe: von median 203 auf 83 µg/ml) stärker als Ranibizumab (von median 173 auf 151 µg/ml). Ob der Unterschied klinisch bedeutsam ist, muss offenbleiben.

Mehr schwere systemische Nebenwirkungen nach der Injektion von Bevacizumab als nach Ranibizumab signalisiert die CATT-Studie: 39,9 Prozent gegenüber 31,7 Prozent (RR 1,3; 95-Prozent-KI 1,07 bis 1,57; p = 0,004). Das heißt, es sind 8,2 Prozent mehr Patienten unter Bevacizumab von Nebenwirkungen betroffen als unter Ranibizumab. Das entspricht einer „number needed to harm“ von etwa zwölf.

Nach dem Einjahresergebnis der IVAN-Studie waren 12,5 Prozent gegenüber 9,6 Prozent der Patienten von schweren systemischen Ereignissen betroffen: Odds Ratio 1,35; 95-Prozent-KI 0,80 bis 2,27; p = 0,25. Auch die Metaanalyse stützt diese Hinweise: gepooltes RR von 1,35; 95-Prozent-KI 1,05 bis 1,72; p = 0,016.

Betrachtet man jedoch die Art der Nebenwirkungen – Hernien, Erbrechen, Übelkeit, Blutungen, Kolitis, Bauchschmerzen, Obstipation, Stürze, Knochenbrüche –, ist der Zusammenhang fraglich.

  • Möglicherweise sind diese Nebenwirkungen trotz der auffälligen statistischen Daten unbedeutend, denn sie liegen außerhalb des Kernspektrums der Nebenwirkungen von Bevacizumab bei intravenöser Applikation.
  • Im Kernspektrum der Nebenwirkungen der intravenösen VEGF-Blocker, in der Mortalität oder bei atherothrombotischen Ereignissen zeigen sich keine klinisch oder statistisch auffälligen Unterschiede.
  • Es ist keine Dosis-WirkungsBeziehung erkennbar. Nach intravitrealer Gabe stehen gastrointestinale Komplikationen im Vordergrund, die bei intravenöser Gabe mit 500-fach höherer Serumkonzentration nachrangig oder gar nicht auftreten. Die meisten gastrointestinalen Nebenwirkungen haben die Patienten mit der geringsten Bevacizumab-Dosis.

Das statistisch auffällige Ungleichgewicht hinsichtlich schwerer systemischer Nebenwirkungen zuungunsten von Bevacizumab kann somit

  • ein tatsächlich höheres Risiko repräsentieren, bei noch unbekannter Pathogenese,
  • ein Zufallsergebnis sein,
  • einen unerkannten Unterschied der Patientenmerkmale vor der Gabe der Medikamente ausdrücken (13).

Um aus den vorliegenden Daten Schlussfolgerungen ziehen zu können, ist es bedeutsam, dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen nach intravitrealer Gabe von Bevacizumab reversibel sind. Außerdem lassen sich damit hohe Einsparungen erzielen. Es erscheint deshalb ethisch gerechtfertigt und wirtschaftlich gut begründet, Bevacizumab off label dem zugelassenen Ranibizumab vorzuziehen. Allerdings müssen folgende Bedingungen erfüllt werden:

  • Die Patienten müssen über mögliche schwere systemische Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Ärztinnen und Ärzte müssen zunächst sicherheitshalber von einem höheren Potenzial an Nebenwirkungen ausgehen und diese beim Patienten gezielt abfragen, so dass die Medikation gegebenenfalls abgesetzt werden kann, bevor irreversible Schäden entstehen.
  • Nebenwirkungen müssen registriert werden.
  • Die Auseinzelung von Bevacizumab für die intravitreale Injektion darf die Wirksamkeit nachweislich nicht herabsetzen.

Obwohl die Versorgung mit Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation zum ärztlichen Alltag gehört, bestehen in der Praxis viele Unsicherheiten. Nach Ansicht des Bundessozialgerichts sprechen aber weder arzneimittel- noch berufsrechtliche Normen gegen den off-label use. Beschränkt wird die ärztliche Therapiefreiheit vom medizinischen Standard des jeweiligen Fachgebiets zum Zeitpunkt der Behandlung. Dabei gilt als Standard das, was im betreffenden Fachgebiet als gesicherter Stand der medizinischen Wissenschaft und Praxis zur Behandlung der jeweiligen gesundheitlichen Störung anerkannt ist. Grundlage sind wissenschaftliche Studien, langjährige Praxiserfahrung, medizinische Leitlinien oder Therapieempfehlungen. Mit Blick auf den off-label use fordert das Bundessozialgericht, dass „außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht“. Im Fall von Bevacizumab belegt insbesondere die CATT-Studie mit höchster Evidenz den Nutzen der intravitrealen Gabe des Präparats bei exsudativer AMD.

Strenge Aufklärungspflicht bei off-label use

Sowohl für zugelassene als auch für off label eingesetzte Arzneimittel gilt, dass der Arzt nur dann für Schäden haftet, wenn er den Patienten über spezifische Risiken des verordneten Präparats nicht aufgeklärt hat. Bei Bevacizumab wären das zum Beispiel arterielle Hypertonie und Atherothrombose. Beim off-label use hat der Arzt jedoch gesteigerte Aufklärungs- und Beratungspflichten vor allem über seltene Risiken und mögliche unbekannte Nebenwirkungen. Kommt er seiner Aufklärungspflicht nach, gefährdet er seinen Haftpflichtversicherungsschutz nicht.

Das pharmazeutische Unternehmen kann nach dem Arzneimittelgesetz (§ 84) für Schäden haftbar gemacht werden, wenn

  • ein Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen, oder
  • ein Schaden infolge einer nicht den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft entsprechenden Kennzeichnung, Fachinformation oder Gebrauchsinformation eingetreten ist.

Rechtlich umstritten ist, ob ein Pharmaunternehmen auch im Fall eines wissenschaftlich anerkannten weitverbreiteten off-label use haften muss. Juristen gehen größtenteils davon aus, dass die Unternehmen durch die veröffentlichte Fachinformation den „bestimmungsgemäßen Gebrauch“ einseitig festlegen und damit einem off-label use widersprechen können. Eine höchstrichterliche Entscheidung in dieser Frage fehlt.

Werden jedoch die gesetzlich geforderten Aufklärungspflichten eingehalten und versetzen den Patienten in die Lage, eine autonome Entscheidung zu treffen, sprechen die haftungsrechtlichen Gesichtspunkte nicht gegen den Off-label-Einsatz von Bevacizumab. Voraussetzung ist, dass dies in der Patientenakte entsprechend dokumentiert wird.

Die Ergebnisse der CATT-Studie sollten den Normgeber dazu veranlassen, Instrumente zu entwickeln, die die Leistungsfähigkeit des Gesundheitssystems auch künftig sichern. Der rein formaljuristische Ansatz, wonach ein Arzneimittel nur bei einer vom pharmazeutischen Unternehmer beantragten Zulassung zulasten der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung verordnungsfähig ist, wird der Versorgungsrealität nicht gerecht.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2013; 110(15): A 708–13

Anschrift der Verfasser
Prof. Dr. med. Bernd Kirchhof
Zentrum für Augenheilkunde
Universität zu Köln
Kerpener Straße 62, 50937 Köln

@Literatur im Internet
www.aerzteblatt.de/lit1513

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