ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2013Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen

Fentanyl for the treatment of tumor-related breakthrough pain

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): 271-7; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0271

Bornemann-Cimenti, Helmar; Wejbora, Mischa; Szilagyi, Istvan S.; Sandner-Kiesling, Andreas

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Hintergrund: Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, „breakthrough cancer pain“) sind ein häufiges, die Lebensqualität stark einschränkendes Symptom. Aktuelle Therapieleitlinien empfehlen retardierte Präparate in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen. In den letzten Jahren wurden verschiedene Formulierungen mit Fentanyl, einem Opioid mit sehr schnellem Wirkeintritt, für diese Indikation zugelassen. Klinische Unterschiede der Fentanyl-Galeniken und der unretardierten Opioide sind vielen Ärzten unklar.

Methode: In den Datenbanken PubMed und Embase wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gesucht, in denen bei BTCP Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik gegenübergestellt wurden.

Ergebnisse: In sechs Studien, in denen Fentanyl-Galeniken mit oralen unretardierten Opioiden bei BTCP verglichen wurden, war mit Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität assoziiert. Insbesondere nach etwa 15 Minuten wurde mit Fentanyl eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger (13 bis 57 %) oder 50-prozentiger (9 bis 38 %) Schmerzreduktion erreicht. Die Titration soll mit der kleinsten Dosis beginnen. Bei einem Wechsel der Fentanyl-Form sind unterschiedlich effektive Dosen wahrscheinlich.

Schlussfolgerung: Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern die Therapiemöglichkeiten bei BTCP. Durch die gegenüber konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP vorteilhaft zu sein. Es besteht dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien.

LNSLNS

Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, „breakthrough cancer pain“) sind ein häufiges, die Lebensqualität deutlich einschränkendes Symptom (1). Die Punktprävelanz bei Tumorpatienten liegt bei mehr als 50 % (e1). Die aktuellen Therapieleitlinien empfehlen den Einsatz von retardierten Präparaten in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen (13).

Lange standen dazu nur unretardierte Formulierungen zum Beispiel von Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon zur Verfügung, deren Wirkeintritt im Bereich einer halben Stunde liegt. Diese Substanzen sind laut einer aktuellen evidenzbasierten Behandlungsempfehlung dann angezeigt, wenn BTCP absehbar, zum Beispiel durch Bewegungen ausgelöst, auftritt oder wenn eine einzelne Attacke über eine Stunde andauert (1).

Für kürzere Attacken bietet Fentanyl als schnellwirksames Opioid potenziell ein vorteilhaftes pharmakologisches Profil; allerdings ist es nur mäßig enteral bioverfügbar. Daher wurden in den letzten Jahren verschiedene oral-mukosale und nasale Applikationsformen entwickelt.

Während es über unretardierte orale Opioide bei BTCP keine nennenswerten wissenschaftlichen Untersuchungen gibt und ihr Einsatz größtenteils auf klinischer Erfahrung beruht, erschienen in den letzten Jahren zu unterschiedlichen Fentanyl-Präparaten mehrere Studien (e2). Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 widmete sich ebenfalls diesem Thema, wurde seither allerdings leider nicht mehr überarbeitet (e3).

Ziel dieser Arbeit ist es, basierend auf Vergleichsstudien, klinische Unterschiede zwischen den einzelnen neuen Fentanyl-Galeniken beziehungsweise den bisher eingesetzten unretardierten Opioiden in der Behandlung von BTCP aufzuzeigen.

Durchbruchschmerz

Durchbruchschmerz ist definiert als plötzlich einsetzende, vorübergehende Exazerbation eines primär gut therapierten Dauerschmerzes. Er tritt häufig im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen auf. Internationale Umfragen unter Patienten, die mit Tumorschmerzen bei Ärzten vorstellig wurden, ergaben eine Inzidenz von BTCP von 65–73 % (e4, e5). Charakteristisch ist das abrupte Auftreten, wobei das Maximum oft innerhalb von Minuten erreicht wird (e6). Die Episodendauer variiert im Bereich von Sekunden bis Stunden mit einem Median zwischen 3 und 30 Minuten (e6e8). Viele Patienten durchleiden täglich mehrere Episoden (e7).

Eine adäquate Behandlung von BTCP stellt eine große Herausforderung dar (e9). In allen Therapieempfehlungen hat – neben der Optimierung der Basistherapie mit retardierten Opioiden – die Verwendung einer Bedarfsmedikation einen zentralen Stellenwert (13).

Fentanyl

Fentanyl wirkt an µ- und in geringerem Maße auch an σ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer circa 90-fach stärkeren analgetischen Potenz als Morphin (e10). Aufgrund der Lipophilie besteht eine gute Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 25–50 %.

Fentanyl wird hauptsächlich über die Leber zu inaktivem Hydroxyfentanyl und Norfentanyl metabolisiert und renal ausgeschieden. 5–10 % der Substanz werden unmetabolisiert über die Niere eliminiert (e11).

Klinisch zeichnet sich der Wirkstoff durch eine schnelle Anschlagzeit (5–8 Minuten bis zur maximalen Wirkung nach intravenöser Gabe) und kurze Wirkdauer (30–60 Minuten nach i. v. Gabe) aus (e12).

Streng abzugrenzen von den im Folgenden beschriebenen Galeniken von Fentanyl sind die seit einigen Jahren zur Verfügung stehenden und zunehmend – teils auch unkritisch – zur Therapie von chronischen Schmerzen eingesetzten transdermalen Fentanyl-Zubereitungen (e13).

Methode

In den Datenbanken PubMed (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1946 bis 05/2012) und Embase (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1988 bis 12/2012) wurden mit den Stichworten „Fentanyl“ und „breakthrough cancer pain“ randomisierte, kontrollierte Studien gesucht, in denen bei Patienten mit BTCP der Einsatz von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform mit einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik verglichen wurde. Die Literaturverzeichnisse von systematischen Reviews und Leitlinien wurden auf weitere relevante Arbeiten durchsucht. Berücksichtigt wurden alle am deutschsprachigen Markt für die Behandlung von BTCP zugelassenen fentanylhaltigen Arzneimittel.

Die ursprünglichen 215 Treffer wurden durch ein Titel- und Abstractscreening auf 8 relevante Arbeiten reduziert (Tabelle 1). Sechs davon verglichen Studien, in denen verschiedene Fentanyl-Galeniken mit anderen nichtretardierten Opioiden verglichen wurden, eine Arbeit stellte transmukosales Fentanyl intravenösem Morphin gegenüber und eine Arbeit verglich verschiedene Fentanyl-Galeniken miteinander.

Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Tabelle 1
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen

Oral-transmukosales Fentanyl-Citrat

Bei oral-transmukosalem Fentanyl-Citrat (OTFC) muss der Patient die Tablette mittels eines stäbchenförmigen Applikators 15 Minuten an seiner Mundschleimhaut reiben. Ungefähr ein Viertel des Fentanyls wird dadurch transmukosal aufgenommen, der Rest mit dem Speichel verschluckt und enteral resorbiert (e14). Diese Fraktion unterläuft eine First-pass-Metabolisierung in der Leber, weshalb nur 52 % der Gesamtdosis systemisch wirksam werden. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 22 ± 5 Minuten erreicht, die Wirkdauer beträgt circa 2 Stunden (4, 5).

Mehrere Vergleichsstudien sowie ein Cochrane-Review zeigten, dass OTFC oralem Morphin, Hydromorphon und Oxycodon in der Therapie von BTCP bezogen auf das Ausmaß der Schmerzreduktion sowie der Zeit bis zu einer spürbaren Schmerzerleichterung signifikant überlegen ist (68). Gegenüber oralem Morphin konnte eine signifikant höhere Rate an Episoden mit einer mindestens 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 15 Minuten (42,3 % versus 31,8 %) gezeigt werden. Die „number needed to treat“ (NNT) entspricht 9,5 (6).

Verglichen mit intravenösem Morphin zeigte OTFC eine signifikant geringere Schmerzreduktion nach 15 Minuten (Mittelwert [95-%-Konvidenzintervall]: 4,1 [3,5–4,7] versus 3,3 [2,7–3,8]). Nach 30 Minuten bestand kein signifikanter Unterschied mehr. Die Anzahl der Episoden, in denen eine 33-prozentige beziehungsweise 55-prozentige Schmerzreduktion erreicht werden konnte, war 57 % versus 74 % beziehungsweise 38 % versus 55 % nach 15 Minuten und 85 % versus 87 % beziehungsweise 75 % versus 75 % nach 30 Minuten (NNT für i. v. verabreichtes Morphin: 5,88 beziehungsweise 10) (9).

Der Langzeiteinsatz von OTFC wird als gut verträglich erachtet (10, 11). Allerdings existieren bereits Fallberichte über missbräuchliche Verwendung (12). Einzelberichte beschreiben auch Zahnschäden durch die zuckerhaltige Matrix (e15).

In einer prospektiven Studie schätzten wegen BTCP mit OTFC eingestellte Patienten, dass sie monatlich durchschnittlich 1,26 Ambulanzbesuche einsparen konnten (13). Eine retrospektive Fallserie ergab eine ähnliche Aussage (14). Aufgrund methodischer Limitationen sind beide Studien allerdings nicht geeignet, Schlüsse über die Kosteneffizienz zuzulassen.

Fentanyl-Bukkal-Tablette

Fentanyl wird als lipophile Substanz schwer im Speichel gelöst und transmukosal resorbiert. Bei der Fentanyl-Bukkal-Tablette (FBT) kann durch eine lokale Änderung des pH-Wertes die besser lösliche ionisierte Form leichter aufgenommen werden und dadurch die transmukosale Aufnahme auf 48 % gesteigert werden. Der Rest wird verschluckt und zum größeren Teil durch den First-pass-Mechanismus metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit entspricht insgesamt 65 % (e16). Ein Vergleich zwischen FBT und OTFC zeigte, dass die Zeit zwischen Einnahme und maximaler Plasmakonzentration signifikant kürzer ist (Median: 46,8; Range [20,0–240,0]) als bei OTFC (90,8 [35,0–240,1]) (e16).

Eine klinische Vergleichsstudie zwischen FBT und schnellwirksamem Oxycodon ergab, dass nach 15 Minuten eine durchschnittliche Schmerzreduktion von 0,82 ± 1,12 versus 0,60 ± 0,88 VAS-Einheiten erreicht werden konnte, nach 30 Minuten 1,95 ± 1,47 versus 1,60 ± 1,27. Der Anteil von Episoden mit einer 33-prozentigen beziehungsweise 50-prozentigen Schmerzreduktion betrug 13 % versus 9 % beziehungsweise 6 % versus 4 % nach 15 Minuten und 41 % versus 32 % beziehungsweise 21 % versus 16 % nach 30 Minuten (NNT zwischen 11 und 50). Es bestand kein Unterschied in Art und Ausprägung von Nebenwirkungen (15).

Fentanyl-Sublingual-Tablette

Der erste Fentanyl-Spiegel im Blut ist bei einer Fentanyl-Sublingual-Tablette (FST) nach 8–10 Minuten nachweisbar, die maximale Konzentration dosisabhängig nach 40–58 Minuten (16). Die Bioverfügbarkeit wurde bisher nicht in Studien untersucht; sie wird auf 70 % geschätzt (17).

Es konnte keine Vergleichsstudie von FST mit einem anderen Opioid bei BTCP gefunden werden.

Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette

Die Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette (FBSF) besteht aus einer mukoadhäsiven, wirkstoffhaltigen Schicht, die sich an die Schleimhaut anlegt, und einer zweiten Schicht, die die Diffusion in die Mundhöhle verhindert (18). Verglichen mit OTFC zeigte FBSF eine höhere Spitzenkonzentration und Wirkstoffaufnahme (19). Die Bioverfügbarkeit beträgt 71 %. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt 90 (45240) Minuten (20).

Obwohl FBSF im April 2011 für den europäischen Markt zugelassen wurde, ist es bisher noch nicht frei erhältlich. Es gibt keine klinische Studie, die FBSF in der Therapie von BTCP mit anderen Opioiden vergleicht.

Intranasales Fentanylspray

Die intranasale Applikation (intranasales Fentanylspray [INFS]) wird zunehmend als alternativer Weg der Medikamentenverabreichung gesehen. Sie ist dem Patienten bekannt beziehungsweise einfach erlernbar, kann selbst durchgeführt werden, ist zuverlässig und ermöglicht eine rasche Aufnahme der verabreichten Substanzen (21). Durch die Umgehung der oralen Aufnahme stellt die nasale Applikation eine gute Alternative unter anderem bei gestörter gastrointestinaler Funktion, Übelkeit oder Erbrechen, oraler Mukositis oder Xerostomie dar (22) und erleichtert die Versorgung von Patienten mit Dysphagien.

Die nasale Bioverfügbarkeit von INFS beträgt 70–90 % (23). Die maximale Plasmakonzentration wird nach 9–15 Minuten erreicht (24).

Eine Studie verglich die klinische Wirksamkeit von INFS versus OTFC bei BTCP. Nach 10 Minuten war der Schmerz dabei durchschnittlich um 2,27 (95-%-KI: 1,89–2,56) Einheiten auf der visuellen Analogskala (VAS) versus 1,08 (0,791,36) mit OTFC, nach 30 Minuten um 4,15 (3,824,48) versus 3,39 (3,064,48) gesunken. Zwischen 5 und 60 Minuten konnte ein signifikanter Unterschied in der Schmerzreduktion gezeigt werden. Der Anteil an Episoden, die nach 5 Minuten eine 33-prozentige beziehungsweise 50-prozentige Schmerzreduktion hatten, betrug 25,3 % versus 6,8 % beziehungsweise 12,8 % versus 2,1 %. Nach 10 Minuten waren es 51,0 % versus 23,6 % beziehungsweise 36,9 % versus 9,7 % (NNT 5,4 beziehungsweise 9,4 und 3,7 beziehungsweise 3,7). Die Autoren schließen, dass INFS deutliche Vorteile gegenüber anderen Therapieformen von BTCP hat (22). Nebenwirkungen traten unter INFS in 45,9 % der Fälle auf, unter OTFC in 34,7 %. Die häufigsten waren in beiden Gruppen Übelkeit, Erbrechen und Obstipation.

Eine Metaanalyse zeigte, dass INFS bei BTCP verglichen mit FBT, OTFC und oralem Morphin in den ersten 15 Minuten die größte Schmerzreduktion bewirkt (24).

Fentanyl-Pektin-Nasenspray

Die neueste Entwicklung stellt eine Kombination von INFS mit Pektin (Fentanyl-Pektin-Nasenspray [FPNS]) dar. Pektin verbessert die Absorption durch Bildung einer Gelschicht, aus der heraus Fentanyl die Mukosa durchdringt (25). Es kommt zu einem veränderten pharmakologischen Profil mit verringerter initialer Peak-Konzentration bei gleichbleibend kurzem Wirkeintritt. Dadurch sollten Nebenwirkungen verringert werden (26).

In einer Vergleichsstudie mit oralem unretardiertem Morphin zeigte FPNS am Beginn einer Attacke eine bessere Wirkung. Eine Schmerzreduktion um 2 VAS-Einheiten wurde nach 10 Minuten in 52,4 % versus 45,4 % und nach 15 Minuten in 75,5 % versus 69,3 % erreicht (NNT: 14,3 beziehungsweise 16,1) (27). In einer weiteren Studie betrug die durchschnittliche Schmerzreduktion nach 15 Minuten 3,02 ± 0,21 VAS-Einheiten (Mittelwert ± Standardfehler) nach FPNS versus 2,69 ± 0,18 nach oralem Morphin. Der signifikante Unterschied bestand bis zur 60. Minute (28).

In einer Langzeitbeobachtungsstudie waren die Patienten zu 96,9 % mit FPNS zufrieden. 24,6 % der behandelten Patienten gaben milde bis mittelgradige, opioidspezifische Nebenwirkungen an. Laut Radbruch et al. handelt es sich auch bei der Langzeitanwendung um ein sicheres und gut tolerables Arzneimittel (29).

Diskussion

In den letzten Jahren wurden mehrere schnellwirksame Fentanyl-Zubereitungen zur Behandlung von BTCP zugelassen. Von den acht klinischen Studien aus der Literatursuche verglichen sechs Studien bukkale, sublinguale oder intranasale Fentanyl-Formen mit oralen unretardierten Opioiden. In all diesen Studien konnte durch Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität beziehungsweise eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion, insbesondere bei frühen Messzeitpunkten, gezeigt werden (Tabelle 1). Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in systematischen Reviews wider (8, 30). In einer Vergleichsstudie zwischen OTFC und intravenösem Morphin war OTFC aufgrund einer längeren Anschlagzeit klinisch unterlegen (9).

Nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie verglich einzelne Fentanyl-Applikationsarten untereinander. Diese zeigte, dass INFS gegenüber OTFC eine signifikant größere Schmerzreduktion bereits nach 5 Minuten erreichen und die Anzahl der Episoden mit einer 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 10 beziehungsweise 30 Minuten verdoppeln konnte (22). Aufgrund pharmakologischer und metaanalytischer Daten erwies sich die klinische Bedeutsamkeit dieses Vorteils auch im Vergleich mit anderen schnellwirksamen Fentanyl-Formen (24).

Eine Metaanalyse von sechs Vergleichsstudien kam zum Ergebnis, dass innerhalb der ersten Stunde FBT, OTFC und INFS eine signifikant höhere Schmerzreduktion als Placebo hatten, wohingegen orales unretardiertes Morphin erst nach 45 Minuten eine gegenüber einem Placebo überlegene Wirkung zeigte. Nach 15 beziehungsweise 30 Minuten sollte INFS eine signifikant höhere Schmerzreduktion erreichen als FBT, OTFC oder orales Morphin (24). Aus wissenschaftlicher Sicht besteht aber dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien.

Die Verträglichkeit wurde – auch langfristig – als gut dargestellt (10, 11, 29). Trotzdem muss betont werden, dass Fentanyl ein hochpotentes Opioid ist, dessen Einsatz – insbesondere in galenischen Formen – die Spitzenkonzentrationen ähnlich einer i. v. Gabe bewirkt, und daher sowohl ärztlicherseits als auch vom Patienten einen verantwortungsvollen Umgang erfordert. Es existieren bereits Fallberichte über die missbräuchliche Verwendung bei Palliativpatienten (12). In einer retrospektiven, firmengesponserten Arbeit wurde das Risiko für ein aberrantes Verhalten in Bezug auf FBT-Gebrauch bei Patienten mit BTCP mit 11 % quantifiziert (31). Entsprechend sollte besonders auf die sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Überwachung der Patienten geachtet werden (30, 32).

Kritisch sei auch auf erste Versuche hingewiesen, diese Medikamente bei Schmerzen mit nichtmaligner Ursache einzusetzen (33, 34). Eine systematische Übersichtsarbeit über Durchbruchschmerz mit nichtmaligner Ursache kommt zum Schluss, dass es keinerlei Grundlagen für den Einsatz von unretardierten Opioiden gibt (35). Außerdem muss betont werden, dass die Zulassung der neuen Fentanyl-Präparate ausschließlich für die Verwendung bei tumorbedingtem Durchbruchschmerz bei Patienten mit einer retardierten Tagesdosis äquivalent zu mindestens 60 mg Morphin vorliegt.

Einen wichtigen Punkt stellen die Kosten dar. Auch wenn Fentanyl selbst sehr günstig ist, sind die neuen Galeniken wesentlich teurer als die bisherigen Alternativen. Während nichtretardiertes Hydromorphon, Oxycodon oder Morphin 0,95–1,82 € pro Einzeldosis kosten, betragen die Preise für schnellwirksame Fentanyl-Präparate 6,63–11,22 € pro Einzeldosis (Tabelle 2). Einzelne Arbeiten versuchen, diese höheren Kosteneinsparungen bei Krankenhaus- beziehungsweise Arztbesuchen einander gegenüberzustellen (13, 14, 36). Methodisch sind sie allerdings nur unzureichend geeignet, solch weitreichende Schlüsse zu erlauben.

Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
Tabelle 2
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl

Vissers et al. versuchten, die ökonomischen Auswirkungen einer Therapie von BTCP mit Fentanyl-Präparaten bei Patienten mit einer Lebenserwartung von 180 Tagen zu quantifizieren. Aufbauend auf sechs Originalarbeiten und adaptiert für das schwedische Gesundheitswesen entwickelten sie ein Modell, mit dem sie den Ressourcenverbrauch den qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) gegenübergestellten. INFS verursachte dabei die höchsten Kosten (5 534 €; OTFC: 5 708 €, FBT: 5 011 €, Placebo 877 €), konnte allerdings auch die höchsten Werte an QUALYs erreichen (0,266, OTFC: 0,220, FBT: 0,223, Placebo 0,167) (36). Relativierend sollte angeführt werden, dass diese Analyse von Nycomed finanziert wurde.

Für die klinische Anwendung ist der Befund wichtig, dass anders als bei herkömmlich benutzten Substanzen für die beschriebenen Fentanyl-Präparate kein Zusammenhang zwischen retardierter Tagesdosis und Dosierung der schnellwirksamen Bedarfsmedikation gezeigt werden konnte (37). Es empfiehlt sich eine individuell angepasste schrittweise Steigerung. Da dieser Titrationsprozess die Compliance verringert, gibt es Überlegungen, bei einer hochdosierten Opioidtherapie die niedrigsten Dosierungen zu überspringen (38). Beim Wechsel zwischen einzelnen Fentanyl-Präparaten sind die unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten zu berücksichtigen (Tabelle 2).

Limitationen

Diese Arbeit ist vor allem dadurch limitiert, dass sie auf nur acht, überwiegend nahe zur Pharmaindustrie durchgeführten Vergleichsstudien beruht, die eine große Heterogenität sowohl der Populationen als auch der Studienparameter aufweisen (Tabelle 1). Viele relevante Fragen bleiben daher ungeklärt, zum Beispiel die praktische Relevanz der beschriebenen Unterschiede, die wirtschaftliche Perspektive sowie das Abhängigkeits-/Missbrauchspotenzial. Es besteht daher dringender Bedarf nach weiteren, unabhängigen Studien.

Fazit

Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern durch ihr pharmakologisches Profil die therapeutischen Möglichkeiten bei BTCP. Durch die, verglichen mit konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Rate an signifikanter Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP von Vorteil zu sein.

Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei Mag. pharm. Andrea Viehan für ihre große Unterstützung bei der Recherche.

Interessenkonflikt
Prof. Sandner-Kiesling bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Pfizer, Mundipharma, Cephalon, Grünenthal und Fresenius.
Er erhielt Vortragshonorare von Cephalon und Grünenthal.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 2. 2012, revidierte Fassung angenommen: 17. 12. 2012

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. univ. Andreas Sandner-Kiesling
Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 29, 8036 Graz, Österreich
andreas.sandner@medunigraz.at

Zitierweise
Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagy IS, Sandner-Kiesling A:
Fentanyl for the treatment of tumor-related breakthrough pain.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): 271–7. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0271

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1613

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G: The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: 331–8. CrossRef MEDLINE
2.
Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.: Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587–93. CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al.: Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832–9. CrossRef MEDLINE
4.
Streisand JB, Varvel JR, Stanski DR, et al.: Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1991; 75: 223–9. CrossRef MEDLINE
5.
Grape S, Schug SA, Lauer S, Schug BS: Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs 2010; 70: 57–72. CrossRef MEDLINE
6.
Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al.: Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl
citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91: 123–30. CrossRef MEDLINE
7.
Zeppetella G: Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 563–7. CrossRef MEDLINE
8.
Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE
9.
Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A, Mangione S, Intravaia G: Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br J Cancer 2007; 96: 1828–33. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Hanks GW, Nugent M, Higgs CM, Busch MA: Oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliat Med 2004; 18: 698–704. CrossRef MEDLINE
11.
Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al.: Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 575–83. CrossRef MEDLINE
12.
Nunez-Olarte JM, Alvarez-Jimenez P: Emerging opioid abuse in terminal cancer patients taking oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 42: e6–8. CrossRef MEDLINE
13.
Tennant F, Hermann L: Self-treatment with oral transmucosal fentanyl citrate to prevent emergency room visits for pain crises: patient self-reports of efficacy and utility. J Pain Palliat Care Pharmacother 2002; 16: 37–44. MEDLINE
14.
Burton AW, Driver LC, Mendoza TR, Syed G: Oral transmucosal fentanyl citrate in the outpatient management of severe cancer pain crises: a retrospective case series. Clin J Pain 2004; 20: 195–7. CrossRef MEDLINE
15.
Ashburn MA, Slevin KA, Messina J, Xie F: The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate-release oxycodone for the management of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain. Anesth Analg 2011; 112: 693–702. CrossRef MEDLINE
16.
Lennernas B, Hedner T, Holmberg M, Bredenberg S, Nystrom C, Lennernas H: Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patients: a new approach to treatment of incident pain. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 249–53. CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.
Mercadante S.: Pharmacotherapy for breakthrough cancer pain. Drugs 2012; 72: 181–90. CrossRef MEDLINE
18.
Finn AL, Vasisht N, Stark JG, Gever LN, Tagarro I: Dose proportionality and pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film in healthy subjects: a phase I, open-label, three-period, crossover study. Clin Drug Investig 2012; 32: 63–71. CrossRef MEDLINE
19.
Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Formulation selection and pharmacokinetic comparison of fentanyl buccal soluble film with oral transmucosal fentanyl citrate: a randomized, open-label, single-dose, crossover study. Clin Drug Investig 2009; 29: 647–54. CrossRef MEDLINE
20.
Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Single-dose pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film. Pain Med 2010; 11: 1017–23. CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Prommer E, Thompson L: Intranasal fentanyl for pain control: current status with a focus on patient considerations. Patient Prefer Adherence 2011; 5: 157–64. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al.: A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2805–15. MEDLINE
23.
Leppert W: Role of intranasal fentanyl in breakthrough pain management in cancer patients. Cancer Manag Res 2010; 2: 225–32. MEDLINE PubMed Central
24.
Vissers D, Stam W, Nolte T, Lenre M, Jansen J: Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010; 26: 1037–45. CrossRef MEDLINE
25.
Watts P, Smith A: PecSys: in situ gelling system for optimised nasal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6: 543–52. CrossRef MEDLINE
26.
Joppich R, Poels M: Opioide – Was bringen neue Wirkstoffe und Applikationsformen? In: Daff (ed.): Refresher Course Nr. 37/2011 – Aktuelles Wissen für Anästhesisten. Ebelsbach, Deutschland: Aktiv Druck & Verlag GmbH 2001; 277–90.
27.
Davies A, Sitte T, Elsner F, et al.: Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358–66. CrossRef MEDLINE
28.
Fallon M, Reale C, Davies A, et al.: Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossover study. J Support Oncol 2011; 9: 224–31. CrossRef MEDLINE
29.
Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al.: Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20: 565–73. CrossRef MEDLINE
30.
Davis MP: Fentanyl for breakthrough pain: a systematic review. Expert Rev Neurother 2011; 11: 1197–216. CrossRef MEDLINE
31.
Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, Xie F: Aberrant drug-related behavior observed during clinical studies involving patients taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 116–25. CrossRef MEDLINE
32.
Fine PG, Narayana A, Passik SD: Treatment of breakthrough pain with fentanyl buccal tablet in opioid-tolerant patients with chronic pain: appropriate patient selection and management. Pain Med 2010; 11: 1024–36. CrossRef MEDLINE
33.
Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J: Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 223–33. CrossRef MEDLINE
34.
Simpson DM, Messina J, Xie F, Hale M: Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007; 29: 588–601. CrossRef MEDLINE
35.
Manchikanti L, Singh V, Caraway DL, Benyamin RM: Breakthrough pain in chronic non-cancer pain: fact, fiction, or abuse. Pain Physician 2011; 14: E103–17. MEDLINE
36.
Vissers DC, Lenre M, Tolley K, Jakobsson J, Sendersky V, Jansen JP: An economic evaluation of short-acting opioids for treatment of breakthrough pain in patients with cancer. Value Health 2011; 14: 274–81. CrossRef MEDLINE
37.
Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ: Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol 2007; 5: 327–34. MEDLINE
38.
Mercadante S: The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80: 460–5. CrossRef MEDLINE
39.
Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al.: Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: 303–12. CrossRef MEDLINE
40.
Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al.: Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3238–45. MEDLINE
e1.
Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P: Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: 129–34. CrossRef MEDLINE
e2.
Zeppetella G: Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 516–24. CrossRef MEDLINE
e3.
Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE
e4.
Caraceni A, Bertetto O, Labianca R, et al.: Episodic (Breakthrough) Pain prevalence in a population of cancer pain patients. Comparison of clinical diagnoses with the QUDEI-Italian Questionnaire for Intense Episodic Pain. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 833–41. CrossRef MEDLINE
e5.
Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al.: Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004; 18: 177–83. CrossRef MEDLINE
e6.
Hwang SS, Chang VT, Kasimis B: Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: 55–64. CrossRef MEDLINE
e7.
Portenoy RK, Hagen NA: Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: 273–81. CrossRef MEDLINE
e8.
Zeppetella G, O’Doherty CA, Collins S: Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 87–92. CrossRef MEDLINE
e9.
Kleeberg UR, Filbet M, Zeppetella G: Fentanyl buccal tablet for breakthrough cancer pain: why titrate? Pain Pract 2011; 11: 185–90. CrossRef MEDLINE
e10.
Maguire P, Tsai N, Kamal J, Cometta-Morini C, Upton C, Loew G: Pharmacological profiles of fentanyl analogs at mu, delta and kappa opiate receptors. Eur J Pharmacol 1992; 213: 219–25. MEDLINE
e11.
Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H: Opioid pharmacology. Pain Physician 2008; 11(2 Suppl): S133–53. MEDLINE
e12.
Stanley TH: Fentanyl. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5 Suppl): 67–71. CrossRef MEDLINE
e13.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Die unkritische Anwendung von Fentanylpflastern erhöht das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. Dtsch Arztebl 2012; 109(14): A 724–5. VOLLTEXT
e14.
Prommer E: The role of fentanyl in cancer-related pain. J Palliat Med 2009; 12: 947–54. CrossRef MEDLINE
e15.
Mandel L, Carunchio MJ: Rampant caries from oral transmucosal fentanyl citrate lozenge abuse. J Am Dent Assoc 2011; 142: 406–9. MEDLINE
e16.
Darwis M, Kirby M, Robertson P, Jr., Tracewell W Jr., Jiang JG: Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate. J Clin Pharmacol 2007; 47: 343–50. CrossRef MEDLINE
Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Graz, Österreich:
Dr. med. univ. et scient. med. Bornemann-Cimenti, Dr. med. univ. Wejbora, Mag. rer. nat. Dr. scient. med. Szilagyi, Prof. Dr. med. univ. Sandner-Kiesling
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Tabelle 1
Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
Tabelle 2
Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl
1. Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G: The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: 331–8. CrossRef MEDLINE
2.Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.: Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587–93. CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al.: Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832–9. CrossRef MEDLINE
4.Streisand JB, Varvel JR, Stanski DR, et al.: Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1991; 75: 223–9. CrossRef MEDLINE
5.Grape S, Schug SA, Lauer S, Schug BS: Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs 2010; 70: 57–72. CrossRef MEDLINE
6. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al.: Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl
citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91: 123–30. CrossRef MEDLINE
7.Zeppetella G: Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 563–7. CrossRef MEDLINE
8.Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE
9. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A, Mangione S, Intravaia G: Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br J Cancer 2007; 96: 1828–33. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10. Hanks GW, Nugent M, Higgs CM, Busch MA: Oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliat Med 2004; 18: 698–704. CrossRef MEDLINE
11. Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al.: Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 575–83. CrossRef MEDLINE
12.Nunez-Olarte JM, Alvarez-Jimenez P: Emerging opioid abuse in terminal cancer patients taking oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 42: e6–8. CrossRef MEDLINE
13. Tennant F, Hermann L: Self-treatment with oral transmucosal fentanyl citrate to prevent emergency room visits for pain crises: patient self-reports of efficacy and utility. J Pain Palliat Care Pharmacother 2002; 16: 37–44. MEDLINE
14. Burton AW, Driver LC, Mendoza TR, Syed G: Oral transmucosal fentanyl citrate in the outpatient management of severe cancer pain crises: a retrospective case series. Clin J Pain 2004; 20: 195–7. CrossRef MEDLINE
15.Ashburn MA, Slevin KA, Messina J, Xie F: The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate-release oxycodone for the management of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain. Anesth Analg 2011; 112: 693–702. CrossRef MEDLINE
16.Lennernas B, Hedner T, Holmberg M, Bredenberg S, Nystrom C, Lennernas H: Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patients: a new approach to treatment of incident pain. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 249–53. CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.Mercadante S.: Pharmacotherapy for breakthrough cancer pain. Drugs 2012; 72: 181–90. CrossRef MEDLINE
18.Finn AL, Vasisht N, Stark JG, Gever LN, Tagarro I: Dose proportionality and pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film in healthy subjects: a phase I, open-label, three-period, crossover study. Clin Drug Investig 2012; 32: 63–71. CrossRef MEDLINE
19.Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Formulation selection and pharmacokinetic comparison of fentanyl buccal soluble film with oral transmucosal fentanyl citrate: a randomized, open-label, single-dose, crossover study. Clin Drug Investig 2009; 29: 647–54. CrossRef MEDLINE
20.Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Single-dose pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film. Pain Med 2010; 11: 1017–23. CrossRef MEDLINE PubMed Central
21. Prommer E, Thompson L: Intranasal fentanyl for pain control: current status with a focus on patient considerations. Patient Prefer Adherence 2011; 5: 157–64. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22. Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al.: A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2805–15. MEDLINE
23.Leppert W: Role of intranasal fentanyl in breakthrough pain management in cancer patients. Cancer Manag Res 2010; 2: 225–32. MEDLINE PubMed Central
24.Vissers D, Stam W, Nolte T, Lenre M, Jansen J: Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010; 26: 1037–45. CrossRef MEDLINE
25. Watts P, Smith A: PecSys: in situ gelling system for optimised nasal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6: 543–52. CrossRef MEDLINE
26.Joppich R, Poels M: Opioide – Was bringen neue Wirkstoffe und Applikationsformen? In: Daff (ed.): Refresher Course Nr. 37/2011 – Aktuelles Wissen für Anästhesisten. Ebelsbach, Deutschland: Aktiv Druck & Verlag GmbH 2001; 277–90.
27.Davies A, Sitte T, Elsner F, et al.: Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358–66. CrossRef MEDLINE
28.Fallon M, Reale C, Davies A, et al.: Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossover study. J Support Oncol 2011; 9: 224–31. CrossRef MEDLINE
29.Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al.: Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20: 565–73. CrossRef MEDLINE
30.Davis MP: Fentanyl for breakthrough pain: a systematic review. Expert Rev Neurother 2011; 11: 1197–216. CrossRef MEDLINE
31.Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, Xie F: Aberrant drug-related behavior observed during clinical studies involving patients taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 116–25. CrossRef MEDLINE
32.Fine PG, Narayana A, Passik SD: Treatment of breakthrough pain with fentanyl buccal tablet in opioid-tolerant patients with chronic pain: appropriate patient selection and management. Pain Med 2010; 11: 1024–36. CrossRef MEDLINE
33.Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J: Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 223–33. CrossRef MEDLINE
34.Simpson DM, Messina J, Xie F, Hale M: Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007; 29: 588–601. CrossRef MEDLINE
35.Manchikanti L, Singh V, Caraway DL, Benyamin RM: Breakthrough pain in chronic non-cancer pain: fact, fiction, or abuse. Pain Physician 2011; 14: E103–17. MEDLINE
36. Vissers DC, Lenre M, Tolley K, Jakobsson J, Sendersky V, Jansen JP: An economic evaluation of short-acting opioids for treatment of breakthrough pain in patients with cancer. Value Health 2011; 14: 274–81. CrossRef MEDLINE
37.Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ: Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol 2007; 5: 327–34. MEDLINE
38.Mercadante S: The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80: 460–5. CrossRef MEDLINE
39.Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al.: Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: 303–12. CrossRef MEDLINE
40.Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al.: Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3238–45. MEDLINE
e1. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P: Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: 129–34. CrossRef MEDLINE
e2.Zeppetella G: Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 516–24. CrossRef MEDLINE
e3. Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE
e4.Caraceni A, Bertetto O, Labianca R, et al.: Episodic (Breakthrough) Pain prevalence in a population of cancer pain patients. Comparison of clinical diagnoses with the QUDEI-Italian Questionnaire for Intense Episodic Pain. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 833–41. CrossRef MEDLINE
e5.Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al.: Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004; 18: 177–83. CrossRef MEDLINE
e6.Hwang SS, Chang VT, Kasimis B: Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: 55–64. CrossRef MEDLINE
e7.Portenoy RK, Hagen NA: Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: 273–81. CrossRef MEDLINE
e8.Zeppetella G, O’Doherty CA, Collins S: Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 87–92. CrossRef MEDLINE
e9.Kleeberg UR, Filbet M, Zeppetella G: Fentanyl buccal tablet for breakthrough cancer pain: why titrate? Pain Pract 2011; 11: 185–90. CrossRef MEDLINE
e10.Maguire P, Tsai N, Kamal J, Cometta-Morini C, Upton C, Loew G: Pharmacological profiles of fentanyl analogs at mu, delta and kappa opiate receptors. Eur J Pharmacol 1992; 213: 219–25. MEDLINE
e11.Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H: Opioid pharmacology. Pain Physician 2008; 11(2 Suppl): S133–53. MEDLINE
e12.Stanley TH: Fentanyl. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5 Suppl): 67–71. CrossRef MEDLINE
e13.Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Die unkritische Anwendung von Fentanylpflastern erhöht das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. Dtsch Arztebl 2012; 109(14): A 724–5. VOLLTEXT
e14. Prommer E: The role of fentanyl in cancer-related pain. J Palliat Med 2009; 12: 947–54. CrossRef MEDLINE
e15.Mandel L, Carunchio MJ: Rampant caries from oral transmucosal fentanyl citrate lozenge abuse. J Am Dent Assoc 2011; 142: 406–9. MEDLINE
e16.Darwis M, Kirby M, Robertson P, Jr., Tracewell W Jr., Jiang JG: Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate. J Clin Pharmacol 2007; 47: 343–50. CrossRef MEDLINE

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