ArchivDeutsches Ärzteblatt42/1998Therapie des Vorhofflimmerns: Bewährte Wirkstoffe auf dem Prüfstand

POLITIK: Medizinreport

Therapie des Vorhofflimmerns: Bewährte Wirkstoffe auf dem Prüfstand

Dtsch Arztebl 1998; 95(42): A-2618 / B-2248 / C-2091

Blaeser-Kiel, Gabriele

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LNSLNS Zwei deutsche Studien untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit der Primär- und Sekundärprophylaxe. Trotz innovativer elektrophysiologischer Behandlungsmöglichkeiten wird für die Mehrzahl der Patienten mit Vorhofflimmern die medikamentöse Prophylaxe/Therapie zum Erhalt des Sinusrhythmus Methode der Wahl bleiben. In zwei großen deutschen Studien wird zur Zeit Nutzen und Sicherheit dieser Strategie überprüft. In Gesprächen am Rande des Europäischen Kongresses für Kardiologie in Wien gaben Prof. Günter Breithardt (Münster) und Prof. Thomas Meinertz (Hamburg), unter deren wissenschaftlicher Leitung zwei Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der medikamentösen Primär- und Sekundärprophylaxe von Vorhofflimmern angelaufen sind, Entscheidungshilfen für den klinischen Alltag. Als praktikable Richtschnur für Therapieaspekte hat sich die formale Einteilung in paroxysmales, persistierendes und permanentes Vorhofflimmern erwiesen (Tabelle 1), die natürlich nicht der Suche nach möglichen - eventuell kurativ behandelbaren - Grunderkrankungen enthebt. Diese Klassifizierung spiegelt auch in etwa die Progression im Verlauf der Rhythmusstörung wider. Die Entwicklung ist zwar nicht zwangsläufig, aber in der Regel beginnt das Vorhofflimmern mit seltenen kurzen, manchmal vom Patienten nicht registrierten, paroxysmalen Anfällen, die immer häufiger werden beziehungsweise länger anhalten und schließlich nicht mehr spontan terminieren.
Meinertz beschrieb das elektrophysiologische Geschehen beim Vorhofflimmern anschaulich als "einen sich selbst unterhaltenden Prozeß; als ein Rad, das immer schneller rollt". Durch die dauerhaft gestörte Vorhofdynamik werden myokardiale Umbauprozesse zunächst der Vorhöfe, später auch der Ventrikel - besonders bei rascher Kammerüberleitung - induziert. Die Konsequenz dieses elektrophysiologischen Remodelings könnte man salopp als "Tachymyopathie" beschreiben. Trotz Kenntnis dieser pathophysiologischen Zusammenhänge weiß man bisher noch nicht, ob sich die Regularisierung des Vorhofrhythmus mit anschließender medikamentöser Rezidivprophylaxe günstiger auf die langfristige Prognose auswirkt als die alleinige Kammerfrequenzkontrolle mit optimaler Langzeitantikoagulation. Aufschluß erhofft man sich von den Ergebnissen der AFFIRM-Studie (Atrial Fibrillation Follow-up: Investigation of Rhythm Management). In dieser US-amerikanischen Studie werden beide Strategien zur Zeit bei 5 300 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von im Mittel dreieinhalb Jahren prospektiv verglichen.
"Wir streben eigentlich in der Regel Sinusrhythmus an, nicht umsonst sind diese Herzkontraktionen von der Natur vorgegeben", beschrieb Breithardt die gegenwärtige Praxis. Für die Therapieentscheidung spielen aber nicht nur prognostische und physiologische Gesichtspunkte eine Rolle, sondern auch die Interessen des Patienten. Eingeschränkte Lebensqualität aufgrund der zum Teil als unerträglich oder beängstigend empfundenen Symptomatik (vor allen bei häufigen Attacken von paroxysmalem Vorhofflimmern) und/oder aufgrund der verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit (vorwiegend bei persistierendem Vorhofflimmern) müssen abgewogen werden gegen das potentielle Risiko beim Dauereinsatz von Antiarrhythmika. Das Ausloten der Nutzen-Risiko-Relation einer primären beziehungsweise sekundären Prophylaxe von Vorhofflimmern unter den Bedingungen des täglichen Praxisalltags steht auch im Mittelpunkt von SOPAT und PAFAC (Tabelle 2). Beiden Studien ist gemeinsam, daß in den Verumarmen nicht neue Antiarrhythmika erprobt, sondern langbewährte Medikamente eingesetzt werden. Das Hauptaugenmerk liegt auf Chinidin/Verapamil (Cordichin®). Referenzsubstanz ist Sotalol (Darob®), dessen Einsatz bei Vorhofflimmern heute mit gewissen Einschränkungen als Standard gilt. Die Anwendung der fixen Kombination eines Klasse-IA-Antiarrhythmikums mit einem Kalziumantagonisten war 1995 im Rahmen des Stufenplanverfahrens vom BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) mit erheblichen Restriktionen belegt worden. Zur Ausräumung der Verdachtsmomente eines erhöhten Proarrhythmierisikos wurde der Hersteller, die Knoll Deutschland GmbH, verpflichtet, aussagefähige klinische Studien durchzuführen, um die langjährigen empirischen Erfahrungen zu belegen. Die wissenschaftliche Datenlage, sowohl im Positiven als auch im Negativen, ist bisher unzureichend. Die Warnung vor potentiellen proarrhythmischen Effekten beruhte vorwiegend auf Spontanmeldungen. Zusätzlich wurde das Ergebnis einer inzwischen auch vom Design her umstrittenen Metaanalyse von Studien mit unüblich hohen Dosen von Chinidin in Monotherapie auf die Kombination extrapoliert. "Die postulierte hohe Inzidenz von proarrhythmischen Effekten entspricht gar nicht dem klinischen Eindruck, obwohl wir aus theoretischen Gründen einer fixen Kombination auch eher skeptisch gegenüberstehen", gab Meinertz den weitgehenden Konsens der rhythmologischen Experten wieder. "In der letzten Zeit gibt es vermehrt Beobachtungen, die dafür sprechen, daß Verapamil offensichtlich die durch das Vorhofflimmern bedingten Umbauvorgänge an den Vorhöfen verzögert oder vielleicht sogar verhindert. Damit hat man möglicherweise auch elektrophysiologisch eine Erklärung für eine erhöhte Wirksamkeit der Kombination, die wir aufgrund eigener Untersuchungen postulieren", nannte Breithardt weitere Argumente. Er betonte aber: "Es ist nicht Ziel dieser Studien, nachzuweisen, daß die Kombination besser ist als Chinidin allein, sondern es sollen Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener etablierter medikamentöser Strategien gegenüber Plazebo verglichen werden." Damit erhoffe man sich auch grundsätzliche Erkenntnisse zum Spontanverlauf beziehungsweise zur Rezidivinzidenz des Vorhofflimmerns.
Kontrolle per Tele-EKG
Einmalig in diesen Studien ist eine neue Form der Sicherheits- und Wirksamkeitskontrolle. Alle Patienten erhalten ein Tele-EKG-Gerät, mit dem sie einmal täglich eine Minute lang ihren Herzrhythmus aufzeichnen. Das Mini-Aggregat wird auf die Herzregion gedrückt und per "Record-Taste" aktiviert. Unterschiedliche Kontrolltöne signalisieren die richtige oder falsche Plazierung. Wann immer sie Gelegenheit dazu haben, wählen die Patienten über eine kostenfreie Telefonnummer eine der computergestützten Empfangsstationen (24Stunden-Service) an und übermitteln die gespeicherte EKG-Registrierung vollautomatisch mit persönlicher Identifikationsnummer und Datum/Uhrzeit. Mit Hilfe von Sprachmodulen werden Symptome und Befindlichkeit abgefragt.
An Zentralcomputern in Hamburg und Münster werden die Informationen tagesaktuell ausgewertet; bei Bedarf informiert der Prüfarzt über Vorhofflimmern-Episoden/-Rezidive, die der Patient möglichweise selber gar nicht bemerkt hat, damit eine weiterreichende Diagnostik zur Verifizierung der Rhythmusstörung durchgeführt werden kann. Noch wichtiger ist der Sicherheitsaspekt.
Zwar ist es relativ unwahrscheinlich, daß ein durch die Medikation ausgelöster akuter proarrhythmischer Effekt gerade im Moment der Aufzeichnung auftritt, aber die Verlängerung der QT-Zeit, als wichtigstes Prodromalzeichen, wird rechtzeitig erkannt. Aufgrund dieser hohen Sicherheitskautelen werden auch Patienten in die Studien aufgenommen, die nach den gegenwärtigen Empfehlungen nicht mit Klasse-I-Substanzen behandelt werden sollten. Eine stabile koronare Herzkrankheit oder ein zurückliegender Myokardinfarkt sowie eine Herzinsuffizienz bis einschließlich NYHA-Stadium-III gelten beispielsweise nicht als Ausschlußkriterien. Gabriele Blaeser-Kiel


Tabelle 1
Pragmatische Einteilung des Vorhofflimmerns (ohne Berücksichtigung von Ätiologie oder Arrhythmie-Charakteristik)
Paroxysmales Persistierendes Permanentes
Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern
Anfallsweise auftretend, Anhaltend, durch Anhaltend, selbstterminierend - elektrische/medikamen- nicht mit StandardPrimärprophylaxe töse Kardioversion behandlung abhängig von der Häu- terminierbar - Sekundär- terminierbar figkeit und dem Leidens- prophylaxe abhängig von Kammerfrequenz-
druck des Patienten; der Rezidivhäufigkeit kontrolle, eventuell eventuell interventionelle kardialer und zusätzlicher interventionelle Therapie Risikofaktoren Therapie


Tabelle 2
Suppression Of Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias (SOPAT)
Teilnehmer: 1 000 Patienten/167 Prüfärzte Haupteinschlußkriterium: mindestens drei Anfälle von paroxysmalem Vorhofflimmern innerhalb eines medikationsfreien Intervalls von vier Wochen
Studienmedikation: Chinidin plus Verapamil (zwei Dosierungen) versus Sotalol versus Plazebo (Einstellung ambulant)
Design: prospektiv, randomisiert, doppelblind, doubledummy Studienlaufzeit: zwei Jahre
Primäre Zielvariable: Zahl der Episoden Beobachtungszeitraum pro Patient: mindestens zwölf Monate bei täglicher Übermittlung eines Tele-EKGs
Prevention of Atrial Fibrillation After DC-Cardioversion (PAFAC)
Teilnehmer: 900 Patienten/50 Prüfärzte
Haupteinschlußkriterium: Sinusrhythmus nach DC-Kardioversion von dokumentiertem, permanentem Vorhofflimmern Studienmedikation: Chinidin plus Verapamil versus Sotalol versus Plazebo (Einstellung stationär vier Tage)
Design: prospektiv, randomisiert, doppelblind, doubledummy Studienlaufzeit: zwei Jahre
Primäre Zielvariable: Rezidivfreie Zeit nach Kardioversion Beobachtungszeitraum pro Patient: bis zu zwölf Monaten, bei täglicher Übermittlung eines Tele-EKGs

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