ArchivDeutsches Ärzteblatt42/1998Praktische Hinweise zur Diagnose und Therapie generalisierter Amyloidosen

MEDIZIN: Aktuell

Praktische Hinweise zur Diagnose und Therapie generalisierter Amyloidosen

Dtsch Arztebl 1998; 95(42): A-2626 / B-2254 / C-2096

Ernst, Jutta; Saeger, Wolfgang; Linke, Reinhold P.; Altland, Klaus; Gerhard, Liselotte; Michels, Hartmut; Willig, Friedrich

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LNSLNS Die Amyloidosen gehören zu den Proteinspeicherkrankheiten. Sie stellen einen Krankheitskomplex aus einer ganzen Reihe klinisch unterschiedlicher Amyloidsyndrome dar, die eine Fülle von unterschiedlichen Krankheitsbildern hervorbringen können. Jedes Amyloidprotein definiert eine chemische Amyloid-Klasse, dem ein klinisches Amyloid-Syndrom entspricht. Jedes klinische Syndrom kann jedoch wiederum in unterschiedliche individuelle Amyloidkrankheiten zerfallen, von denen heute über einhundert bekannt sind. Negative Befunde bedürfen erhöhter Aufmerksamkeit und fachlicher Expertise, um die leider nicht seltenen Fehldiagnosen zu vermeiden. Die Übersicht stellt die Diagnostik und Therapie der wichtigsten, einer erfolgreichen Therapie zugänglichen Amyloidosen dar und verweist auf andere, wichtige Amyloidosen, die bisher therapeutisch nicht oder kaum erreichbar sind. Der Umfang der Krankheitsgruppe wird auch deutlich durch Erwähnung anderer Proteinspeicherkrankheiten, die allerdings keine Amyloidosen darstellen.
Schlüsselwörter: Amyloidose, immunhistochemische Klassifizierung, Therapie von Amyloid-Krankheiten, Proteinspeicherkrankheiten


Practical Advice in Diagnosis and Treatment of Systemic Amyloidoses
The amyloidoses belong to the protein storage diseases and are subdivided into many different amyloid syndromes which comprise clinically divergent amyloid diseases. Every clinical amyloid syndrome is further subdivided into individual amyloid diseases of which more than a hundred are known to date. In order to avoid misdiagnoses, a negative result requires special attention and professional expertise. This overview outlines the diagnosis and management of the most important amyloidoses and includes both, diseases which can be successfully treated and others which are susceptible to therapy as well as some which are hardly influenced by any treatment at present. In addition, this article also mentions other protein thesaurosis which do not represent amyloidoses.
Key words: Amyloidosis, immunohistochemical classification, therapy of amyloid diseases, protein storage diseases


Die Amyloidosen repräsentieren Proteinspeicherkrankheiten, die durch die Ablagerungen von Amyloiden entstehen. Amyloide sind abnorm gefaltete fibrilläre Proteine ganz unterschiedlicher Art, die vor allem extrazellulär in die verschiedenen Gewebe und Organe eingelagert werden. Bei steter Akkumulation können diese Proteine schwere Funktionsstörungen der Organe bis hin zum Organversagen verursachen. Eine große Fülle unterschiedlicher klinischer Syndrome sind bekannt, die durch Einlagerung chemisch unterschiedlicher Amyloid-Fibrillenproteine gekennzeichnet sind. Neue Erkenntnisse haben sowohl die Diagnostik als auch die Therapiemöglichkeiten einer ganzen Reihe dieser Krankheiten wesentlich verbessert. Daher sollen hier einige Empfehlungen zur Diagnose und Therapie der Amyloidosen gegeben werden, die dem heutigen Wissensstand entsprechen. Auch nichtamyloide Proteinspeicherkrankheiten werden hier kurz besprochen.
Diagnose von Amyloidablagerungen
Amyloid kann direkt am histologischen Schnitt in Form homogener, eosinophiler und relativ zellfreier Proteinmassen mikroskopisch erkannt werden. Wie in Tabelle 1 gezeigt, wird der Beweis für das Vorliegen von Amyloid durch die klassische Kongorotfärbung in der Modifikation von Puchtler et al. (13) erbracht. Amyloid wird mit Hilfe dieser Färbung lichtmikroskopisch rot angefärbt und leuchtet im polarisierten Licht gelbgrün auf. Diese Farbe ist pathognomonisch für Amyloid und der "Goldstandard" der Amyloiddiagnostik (5, 12). Ein assistierendes Kriterium ist die elektronenmikroskopisch erkennbare Amyloidfribrille. Daher gilt, daß Proteinfibrillen nur dann als Amyloid angesehen werden, wenn sie lichtoptisch die grüne Doppelbrechung aufweisen.
Ein weiteres Charakteristikum der Amyloidfibrille ist ihre b-Faltblattstruktur, deren Darstellung für die Routinediagnostik allerdings keine Bedeutung hat, immerhin vermittelt diese Struktur die Proteinaseresistenz und damit die Pathogenität im Organismus. Das schrittweise Vorgehen bei der Diagnose ist in der Grafik illustriert.
Verbesserung der Diagnostik
Der Amyloidnachweis wurde durch Erhöhung der Empfindlichkeit, die auf der Kombination von Immunhistochemie und Kongorot beruht, so weit verbessert, daß sogar die allerfeinsten Amyloidfädchen, die in der üblichen Kongorot-Färbung oft übersehen werden, bereits bei beginnender Amyloidose nachweisbar werden, zu einer Zeit also, in der der Kliniker vielleicht schon die ersten Symptome erkennt und den Verdacht des Vorliegens einer Amyloidose äußert (11). Diese Methode gibt dem Kliniker die Möglichkeit, ganz früh zu Beginn der Amyloidose, das heißt vor dem Auftreten irreversibler Organschädigungen, therapeutisch einzugreifen. Vor allem hilft diese Methode, die nicht selten übersehenen geringen Amyloidablagerungen sicher zu diagnostizieren und damit eine falsch-negative Diagnose zu vermeiden. Probenfehler können durch die Untersuchung einer Serie von Schnitten vom selben Paraffinblock wesentlich verringert werden (11).
Eine andere mögliche Verbesserung der Diagnostik kann über die Szintigraphie kommen, bei der im Idealfall mit einer intravenös verabreichten radioaktiven Substanz alle im Körper vorhandenen Amyloiddeposits markiert und nachgewiesen werden können (6). Dieser Nachweis ist jedoch kommerziell noch nicht erhältlich.
Die Art der Biopsie
Beim Verdacht einer generalisierten Amyloidose ist eine tiefe Rektum-Biopsie (mit Submukosa) empfohlen. Dies sichert eine hohe Treffsicherheit (um 85 Prozent). Probenentnahmen von betroffenen Organen, wie zum Beispiel Niere, Herz, Nerven, Schleimhaut verschiedener Organe und äußerer Haut können manchmal die Treffsicherheit noch erhöhen (um 95 Prozent), sind allerdings mit einem höheren Risiko behaftet. Die subkutane Fettgewebsbiopsie stellt eine preiswerte, einfache sowie stets wiederholbare Alternative dar, die überall leicht als Einstiegsdiagnostik durchführbar ist und beim Kind keine Narkose erfordert wie bei der endoskopischen Biopsieentnahme. Mit Hilfe dieser Methode können etwa 80 Prozent der generalisierten Amyloidosen, üblicherweise AA- und AL-Amyloidosen, erkannt werden. Da Amyloidosen vor allem vom AL- und Ab2m-Typ zu einem Carpal-Tunnel-Syndrom (nicht selten als Erstsymptom) führen können, sollte das bei der Operation gewonnene Exzisat in jedem Falle auf Amyloid untersucht werden.
Genanalyse
Eine Reihe autosomal vererbter Amyloidsyndrome gehen mit Aminosäureaustauschen auf Proteinebene und Punktmutationen auf Genebene einher, die mit dem Krankheitsbild segregieren und daher die Ursachen dieser Krankheiten repräsentieren. Diese Mutationen sind durch entsprechende Analysen auf Protein- oder Genebene sicher zu erkennen. Entsprechende Analysen sind unerläßlich vor einer Therapie bestimmter autosomal dominanter Transthyretin-Amyloidosen und daher als Routineservice verfügbar (1, 12). Bestimmte Aminosäureaustausche können auf Proteinebene mit der RFLP-Methode (Restriktions-Fragment-LängenPolymorphismus) dargestellt werden, wie in Abbildung 1 illustriert.
Klassifizierung von Amyloidsyndromen
Die biochemische Analyse der Amyloid-Fibrillenproteine hat ganz unterschiedliche amyloidogene Proteine identifiziert. Diese Proteine korrelieren mit den klinischen Amyloid-Syndromen. Sie wurden daher erfolgreich für die Klassifizierung der Amyloide und Amyloidosen eingesetzt (2, 4, 9, 10, 12). Ein bestimmtes Protein verursacht ein definiertes Amyloidsyndrom; allerdings kann dieses ganz unterschiedliche individuelle Amyloidkrankheiten umfassen. Häufige Amyloidsyndrome sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die chemische Amyloidklassifizierung wird wegen ihres hohen Aufwandes nur in wenigen Speziallabors - vor allem für wissenschaftliche Zwecke - durchgeführt. Die am Gewebeschnitt durchgeführte immunhistochemische Klassifizierung der verschiedenen Amyloidsyndrome steht dagegen in einigen spezialisierten Labors als Routine-Service zur Verfügung und wird üblicherweise an formalinfixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeschnitten mit Hilfe von poly- und monoklonalen Antikörpern durchgeführt, die gegen Amyloidfibrillenproteine hergestellt wurden (2, 4, 10, 12). Ein typisches Beispiel für eine immunhistochemische Klassifizierung ist in der Grafik gezeigt.
Klinische Amyloidsyndrome und Therapie
Im folgenden sollen einige wichtige Syndrome aufgeführt werden, mit denen der Arzt in der Praxis zu tun hat und die er kennen sollte (Tabelle 2). Seltenere Amyloidsyndrome können Übersichtsartikeln entnommen werden (1, 2, 4, 12).
Amyloidose vom Immunglobulin-Ursprung
Amyloidfibrillen können von monoklonalen Immunglobulin-Fragmenten gebildet werden (2, 9, 12), die von BZell-Neoplasien synthetisiert werden. Dazu gehören das Multiple Myelom, das Bence-Jones-Plasmozytom und verwandte Krankheiten, aber auch lokale Plasmozytome, Non-Hodgkin-Lymphome und die sogenannte Benigne Monoklonale Gammopathie (MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz). Etwa zehn Prozent aller Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie entwickeln eine Amyloidose vom Immunglobulin-Typ (AIg). Die Organverteilung des Amyloids ist sehr heterogen. So können lokalisierte Formen, organlimitierte, aber auch generalisierte Formen auftreten (1, 2, 12). Abgelagert werden vor allem der variable Teil der lLeichtkette, seltener der k-Leichtketten und sehr selten defekte schwere Ketten. Die Organverteilung der generalisierten Form schließt im allgemeinen Herz, Milz, Leber, Nerven, Haut und Bindegewebe ein. Die Niere kann ebenfalls befallen sein. Prognostisch besonders ungünstig ist der Befall von Herz, Nieren und Nerven. Die Krankheit wird an einer unerklärten starken Gewichtsabnahme mit starker Leistungsminderung, an einer restriktiven Kardiomyopathie, Nephropathie, Proteinurie, Blutungsneigung, Makroglossie (Abbildung 3), Polyneuropathie und manchmal teigigen, subepithelialen Amyloid-Tumoren erkannt. Die Proteine in Amyloidkonformation können bisher therapeutisch nicht beseitigt werden. Daher ist die gesamte therapeutische Aufmerksamkeit auf die Hemmung der weiteren Amyloid-Appositionen gelenkt. Es ist daher das therapeutische Ziel, die Entwicklung der monoklonalen B-Zell-Dyskrasie zu unterdrücken oder sogar auszulöschen. Dieses Ziel kann heute nur teilweise erreicht werden. Eine Stoßtherapie mit Melphalan und Prednison ist in einigen Fällen wirksam (12). Auch hat man in Einzelfällen eine Hochdosistherapie mit Melphalan i.v. und anschließender Stammzellinfusion versucht und erste ermutigende Ergebnisse erzielt, die jedoch eine weitere Bestätigung erfordern. Gelingt die Unterdrückung der B-Zell-Neoplasie, wird die weitere Apposition des Amyloid verlangsamt oder sogar verhindert. In seltenen Fällen kann es auch zu einer völligen Rückbildung des Amyloids vom Ig-Typ kommen. In neuerer Zeit konnte mit Hilfe des Jododoxorubicin, das direkt an das Amyloid bindet, in einigen Fällen sogar eine signifikante Reduktion der Amyloidsubstanz erreicht werden, vielleicht über die Hemmung der Apposition. Diese Therapie ist jedoch relativ toxisch und bei uns noch nicht allgemein verfügbar.
Amyloidose vom Serum-Amyloid-A-Ursprung
Die AA-Amyloidose ist in den meisten Fällen die Folge wiederholt akut exazerbierender chronischer Entzündungen. Diese können autoimmuner Natur sein, wie bei der Rheumatoiden Arthritis im Kindes- und Erwachsenenalter, bei der Arthritis psoriatrica oder auch beim Morbus Crohn und anderen chronischen entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED). Sie kann auch bakterieller Natur sein, wie etwa bei Bronchiektasen, Tbc, Lepra, Mukoviszidose und Decubitus. Die Entzündung kann aber auch genetisch (Familiäres Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, Periodisches Fieber und Arthritis) oder neoplastisch (Nephroides Karzinom, M. Hodgkin) bedingt sein. In seltenen Fällen tritt die AA-Amyloidose allerdings auch ohne eine bekannte Grundkrankheit auf. Bei all diesen Erkrankungen sollte auf die Proteinurie geachtet werden, um eine bioptische Diagnose nicht zu verfehlen.
Als Amyloid-A (AA) wird das N-terminale Fragment des empfindlichsten Akutphasen-Proteins SAA (SerumAmyloid-A-Protein) vor allem in die Gefäßwände von Arteriolen und Kapillaren eingelagert. Funktionelle Symptome erscheinen vor allem durch Amyloidablagerungen in den Glomerula (Abbildung 2) und im Darm mit der Folge von Proteinurie, Nephrose und Nierenversagen sowie schweren Verdauungsstörungen mit zum Teil Malabsorption. Die juvenile chronische Arthritis (JCA) und systemische Vaskulitiden sind in Deutschland heute die häufigsten Ursachen einer AA-Amyloidose im Kindesalter. Eine weitere Gruppe mit dieser Form der Amyloidose findet sich bei türkischen und ethnisch dem Mittelmeerraum zugehörigen Kindern und Erwachsenen mit episodisch auftretenden Kernsymptomen, wie Fieber, peritonitisartigen Bauchschmerzen und Arthritis. Hier muß man frühzeitig an ein familiäres Mittelmeerfieber (FMF) denken, da jedes dritte Kind mit FMF ohne Therapie an den Folgen einer progressiven AA-Amyloidose stirbt. Mit einer konsequent durchgeführten Colchizin-Prophylaxe kann das Auftreten der Amyloidose fast vollständig unterdrückt werden (15). Da bei einer JCA-bedingten Amyloidose mit einer fünfzigprozentigen Letalität bei Diagnosestellung zu rechnen ist, müssen Risikofaktoren frühzeitig identifiziert und eine Frühdiagnose angestrebt werden (11), denn eine Rückbildung der AA-Amyloidose ist nur bei konsequenter Frühtherapie zu erwarten. Allerdings sollte eine Goldtherapie bei Verdacht einer Amyloidose vermieden werden. Die aggressive Therapie der Grundkrankheit mit Chlorambucil hat zu einer deutlich besseren Überlebensrate geführt (11). Als Verlaufsparameter für das Ansprechen der Therapie dienen SAA- oder CRP-Konzentrationsbestimmungen. Das gilt auch für Erwachsene, bei denen die Rheumatoide Arthritis (RhA) neben anderen entzündlichen Erkrankungen die wesentliche Grundkrankheit der AA-Amyloidose darstellt. Die Häufigkeit der AA-Amyloidose wird für schwere Formen der RhA in unterschiedlichen Staaten verschieden angegeben, wobei Werte von fünf Prozent bis zehn Prozent beschrieben werden. Für die schweren Formen der Arthritis psoriatica werden fünf Prozent und für die schwer verlaufende Spondylitis ankylosans (SpA) werden etwa zwei Prozent angegeben. In Deutschland liegen diese Zahlen darunter, in Polen und vor allem in Finnland darüber. In den Vereinigten Staaten liegt die Prävalenz weit unter einem halben Prozent, ohne daß die Ursachen bekannt sind, die diesen Unterschied erklären könnten.
Auch die Therapie der AA-Amyloidose bei Erwachsenen besteht in einer möglichst frühen Unterdrückung der Entzündung vor dem Auftreten irreversibler Organschäden.
Da präklinische Stadien der AA-Amyloidose nur mit Hilfe von Biopsien auffindbar sind, hat die Arbeitsgruppe der Rheumaklinik in Oberammergau für die Indikation einer Biopsie einen sogenannten Aktivitätsindex unter Bündelung der folgenden Entzündungsparameter (mit den angegebenen Grenzwerten) erstellt: BSG > 45 mm n.W., CRP > 50 mg/l, Albumin < 55,7 rel%, a2-Globulin > 11,6 rel%. Anhand der gewonnenen Ergebnisse wurde eine bioptische Diagnostik beim Vorliegen von drei dieser Kriterien in die Wege geleitet (Arbeit in Vorbereitung). Mit Hilfe dieser Parameter können Biopsien gezielter vorgenommen werden.
Eine Frühtherapie der Grundkrankheit kann eine Nierenamyloidose bei noch normalem Serum-Kreatininwert deutlich bessern. Ein Serum-Kreatininwert über 1,5 mg/dl zeigt eine irreversible Nierenschädigung an. Das Ausmaß der Proteinurie spielt dabei eine untergeordnete Rolle. Nach Erfahrungen der Rheumaklinik in Oberammergau scheint Methotrexat bei der Behandlung der AA-Amyloidose im Rahmen rheumatischer Erkrankungen recht gut wirksam zu sein im Vergleich mit anderen Basistherapeutika, einschließlich von Alkylantien. Bei amyloidbedingtem Nierenversagen hat sich die Nierentransplantation bewährt. Allerdings kann bei Weiterbestehen der entzündlichen Grundkrankheit die transplantierte Niere nach Jahren erneut AA-Amyloid aufweisen. Beim M. Crohn führt offensichtlich die effektive Therapie mit antiinflammatorischen Medikamenten am ehesten zum Abfall des SAA und damit zum Rückgang der Amyloidablagerungen. Einen ähnlichen Effekt kann auch die operative Beseitigung der Crohn-Manifestation besitzen. Neben enttäuschenden Verlaufsbeobachtungen sind sogar Remissionen beschrieben worden.
Amyloidosen vom Transthyretin-Ursprung
Die generalisierten Amyloidosen von Transthyretin-(TTR-)Typ zerfallen in zwei Krankheitsgruppen, nämlich eine Gruppe mit einer Fülle unterschiedlicher Krankheiten, die autosomal dominant vererbt werden und in jüngeren Jahren auftreten, und eine nicht hereditäre Amyloidose, die vor allem im hohen Alter sporadisch auftritt und Greisenamyloidose genannt wird.
Die erblichen Amyloidosen dieses Typs sind auch als Familiäre Amyloid-Polyneuropathien bekannt. Sie werden verursacht durch bestimmte Aminosäureaustausche im Transthyretin (TTR). Die Diagnose erfolgt am besten anhand einer Haut- oder Suralisbiopsie, aber auch über eine Rektumbiopsie. Diese Krankheiten sind vor allem gekennzeichnet durch aufsteigende Polyneuropathie mit Befall zunächst der Gliedmaßen mit Muskelschwäche, dann auch des autonomen Nervensystems mit den Zeichen der Malabsorption. TTR, früher Präalbumin genannt, ist das Transportprotein des Thyroxins. Die häufigste Mutation ist der Ersatz von Valin in Position 30 durch Methionin. Diese Mutation führt zur Familiären Amyloidpolyneuropathie (FAP Typ I, Portugiesisch-Japanischer Typ). Es sind heute über 50 verschiedene Punktmutationen bekannt (1). Je nach Art der Punktmutation treten neben der Polyneuropathie auch kardiale oder renale Symptome auf. Viele der Polyneuropathien werden in der dritten bis fünften Dekade manifest und führen innerhalb von etwa 10 Jahren zum Tode. Protein- oder Genanalysen des Transthyretins sind unerläßlich für die exakte Diagnose, die auch pränatal gestellt werden kann. Die Durchführung der heute einzigen Therapie, der orthotopen Lebertransplantation, ist sehr erfolgreich, da die Leber das Hauptorgan der Synthese von amyloidogenem Transthyretin ist (1, 8). Weltweit sind über 250 Patienten und in verschiedenen Zentren in Deutschland etwa 15 Patienten (Stand: September 1998) lebertransplantiert worden. Diese Therapie verhindert die weitere Progression der Erkrankung und scheint über die Jahre auch zu einer sehr langsamen Rückbildung der Amyloid-Deposits zu führen.
Die häufige, aber wenig bekannte Greisenamyloidose (systemische senile Amyloidose) hat ihren Hauptmanifestationsort im Herzen. Im späteren Verlauf werden auch Lunge, Gelenke und viele andere Organe durch kleine Deposits befallen, die jedoch klinisch nur geringe oder keine Symptome verursachen. Das hier abgelagerte Transthyretin zeigt keine Punktmutation. Diese Form der Altersamyloidose führt zur Einschränkung der Herzfunktion. Digitalistoxizität trennt diese von anderen Formen der altersbedingten Kardiomyopathien.
Amyloidosen vom b2-Mikroglobulin-Ursprung
Bei Patienten mit Urämie, Nierenversagen und Dialysebehandlung findet sich die Amyloidose vom b2-Mikroglobulin-Ursprung. Befallen wird das Bindegewebe gelenknaher Strukturen meist großer Gelenke, auch der Sehnenscheiden (Karpaltunnelsyndrom) und des Knochenmarks. Letztere führen zu KnochenArrosionen (röntgenologisch sichtbar sind zystische Aufhellungen) mit nachfolgenden pathologischen Knochenbrüchen. Mit der Dauer der Dialysebehandlung steigt die Anzahl der Patienten mit b2m-Amyloid an. Nach etwa 20 Jahren Dialysedauer haben die meisten Patienten diese Form der Amyloidose entwickelt. Das Auftreten dieser Amyloidose hängt vom Lebensalter ab (jüngeres Lebensalter schützt vor frühem Auftreten) und vor allen Dingen auch von der Art der Membran, die für die Dialyse eingesetzt wird (7). Eine frühe Nierentransplantation und der Einsatz biokompatibler Dialysefilter verhindern oder verzögern das Auftreten dieser Erkrankung.
Andere Amyloidsyndrome
Ergänzend zu den oben besprochenen Amyloidsyndromen sollen hier andere wichtige Amyloidsyndrome erwähnt werden, die zum Teil große klinische Bedeutung haben. Allerdings ist derzeit keine Therapie bekannt.
Beim Altersdiabetes (Typ-II-Diabetes) findet sich regelmäßig, und in der Menge korreliert mit der Schwere der Krankheit, eine "Insel-Hyalinose". Diese hyaline Substanz repräsentiert Amyloid nach den oben genannten Kriterien. Das als Amyloid abgelagerte Material wird in den B-Zellen des Pankreas gebildet und zusammen mit dem Insulin sezerniert. Es wird als Inselamyloidpolypeptid (IAPP, Tabelle 3) bezeichnet und kann mit Hilfe von spezifischen Antikörpern im Paraffin-Gewebeschnitt nachgewiesen werden.
Die Krankheiten des Alzheimerschen Formenkreises sind gekennzeichnet durch plaqueförmige Ablagerungen, die in der grauen Substanz die Synapsen unterbrechen und mit zunehmender Menge die normalen intellektuellen Gehirnfunktionen so weit stören, daß im Spätstadium eine Kommunikation mit dem Patienten kaum mehr möglich ist. Abgelagert wird das sogenannte b-Protein in Amyloidkonformation (Ab, Tabelle 3). Diese Krankheit ist streng altersabhängig und kann bis zu zwei Prozent der Bevölkerung befallen. Wegen der Zunahme der Lebenserwartung wird die Prävalenz dieser Erkrankung steigen. Neben der sporadischen Alterskrankheit kommen auch erbliche Formen vor, die in der vierten und fünften Dekade einsetzen und autosomal dominant vererbt werden (3). Ablagerungen des b-Proteins in Amyloidkonformation treten bei der Alzheimerschen Krankheit regelmäßig auch in den leptomeningialen Gefäßen auf. Diese leptomeningialen Amyloidablagerungen treten auch ohne Amyloid-Plaques im Gehirn auf und sind entweder symptomlos oder führen ebenfalls zu einer Altersdemenz (3).
Unter den transmissiblen zerebralen Amyloidosen versteht man eine Reihe von Krankheiten, die auf ein anderes Individuum und sogar auf eine andere Spezies übertragen werden können. Zu diesen übertragbaren Amyloidosen gehören spongiforme Enzephalopathien, wie die Creutz-feldt-Jakob-, die Gerstmann-SträußlerScheinker-Krankheit und Kuru, eine Krankheit bei den Papuas in Neuguinea, die durch rituellen Kanibalismus hervorgerufen wurde. Vergleichbare Erkrankungen findet man auch bei Tieren, wobei die Traberkrankheit der Schafe (Scrapie) und die Bovine Rinderseuche (BSE) im letzten Jahrzehnt für vielfältige Schlagzeilen gesorgt haben (14). Die experimentelle und akzidentelle Übertragbarkeit dieser Krankheiten von Individuum zu Individuum hat eine besondere öffentliche Aufmerksamkeit hervorgerufen, wobei das pathogene Agens, soweit wir wissen, ein Protein in Amyloidkonformation (Scrapie-assoziiertes oder Prion-Protein, AScr, Tabelle 3) darstellt.
Nichtamyloide Proteinspeicherkrankheiten
Neben den Amyloidablagerungen sind auch Proteindeposits beschrieben, welche keine Amyloidcharakteristika aufweisen. Diese können lichtoptisch den Amyloiden täuschend ähnlich sehen. Elektronenoptisch findet man vor allem unstrukturierte Proteindeposits oder Fibrillen, die den Amyloidfibrillen kaum ähneln. Oft werden diese Krankheiten mit den Amyloidosen verwechselt. Ihr Verlauf und ihre Prognosen sind noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Es handelt sich hier um eine relativ heterogene Gruppe von Krankheiten, deren abgelagerte Proteine erst in wenigen Fällen analysiert sind. Am häufigsten finden sich Ablagerungen vom ImmunglobulinTyp, die den Ig-Amyloiden ähneln. Die meisten dieser Ablagerungen stammen von k-Leichtketten-Aggregaten. Diese mit Nephropathie und restriktiver Kardiomyopathie einhergehenden Erkrankungen, die LCDD (light chain deposition disease) genannt werden, erfordern eine drastische Chemotherapie, wie die der AL-Amyloidosen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-2626-2636
[Heft 42]


Literatur
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Reinhold P. Linke
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 8a
82152 Martinsried


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