ArchivDeutsches Ärzteblatt17/2013Arzneimittelforschung: Eine Industrie orientiert sich neu

THEMEN DER ZEIT

Arzneimittelforschung: Eine Industrie orientiert sich neu

Dtsch Arztebl 2013; 110(17): A-820 / B-716 / C-716

Korzilius, Heike; Zylka-Menhorn, Vera

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Die Zeiten werden härter für die großen Pharmakonzerne: Blockbuster-Arzneimittel verlieren ihren Patentschutz, wenig umsatzstarker Nachschub ist in Sicht. Neue Kooperationen sollen der Suche nach innovativen Wirkstoffen wieder Schwung geben.

Fotos: Lajos Jardai
Fotos: Lajos Jardai

Das Ergebnis fällt ernüchternd aus. Die Wirtschaftsprüfungsgesellschaft Ernst & Young hat kürzlich die Bilanzen der 20 weltweit größten Pharmaunternehmen untersucht. Ihr Fazit: „Die Zeiten werden härter für Big Pharma.“ 2012 sei der Gesamtumsatz der Unternehmen um ein Prozent zurückgegangen, der Gewinn sogar um drei Prozent. Die Gründe seien vielfältig, meint Ernst & Young: veränderte gesetzliche Rahmenbedingungen, schärfere Zulassungsvorgaben für neue Wirkstoffe, sinkende Preise, eine stagnierende Nachfrage in den angestammten Märkten, fehlender Nachschub an umsatzstarken Wirkstoffen („Blockbuster“) und zunehmende Konkurrenz durch billige Nachahmerprodukte.

Anzeige

Seit Ende 2011 haben acht der weltweit umsatzstärksten Arzneimittel ihren Patentschutz verloren. Dazu gehört beispielsweise der Cholesterinsenker Atorvastatin, der dem Hersteller Pfizer zu Spitzenzeiten einen Jahresumsatz von 13 Milliarden US-Dollar bescherte. Von der sogenannten Patentklippe betroffen sind aber auch Firmen wie Merck & Co, Bristol-Myers-Squibb, Sanofi, Novartis oder Astra-Zeneca. Und ein Ende ist nicht in Sicht, denn bis 2015 laufen Patente für mehr als 40 Prozent des weltweiten Pharmaumsatzes aus.

Fester Bestandteil der Forschung: Die Genexpressionsanalyse liefert Aussagen über die Aktivität der Gene. Foto: SPL/Agentur Focus
Fester Bestandteil der Forschung: Die Genexpressionsanalyse liefert Aussagen über die Aktivität der Gene. Foto: SPL/Agentur Focus

Viele Hersteller reagieren auf die Krise mit Restrukturierungen und Kostensenkungen, unter anderem durch den Abbau von Arbeitsplätzen. Andere haben schon vor Jahren versucht, sich durch Fusionen und Akquisitionen neu aufzustellen oder sind in andere Bereiche expandiert – wie Diagnostik, Selbstmedikation, Generika, Biosimilars, Ernährung und Wellness.

Suche nach Wachstumsfeldern

„Big Pharma steht vor großen Herausforderungen. Die Branche muss Antworten auf die Frage finden, wo in Zukunft noch Wachstum herkommen soll“, urteilt Ernst & Young. Die Beratungsfirma Booz & Company geht in einer Analyse von 2012 noch einen Schritt weiter: „Die Frage ist, ob die Pharmaindustrie in ihrer jetzigen Form überhaupt überleben wird.“

Um dieses Überleben zu sichern, baut die Branche offenbar weiterhin auf Forschung und Entwicklung (F & E). Die Investitionen in diesen Bereich stiegen im vergangenen Jahr um ein Prozent auf knapp 70 Milliarden Euro. Gemessen am Umsatz liegen die Aufwendungen für F & E damit bei 14,8 Prozent.

Bisher scheint diese Strategie erfolgreich: So sind in Deutschland nach Angaben des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller (vfa) im Jahr 2012 insgesamt 24 neue Wirkstoffe auf den Markt gekommen. Nach einem Hoch von 44 Innovationen (1997) und einem Tief (2003) mit nur 17 neuen Wirkstoffen, pendelt die Zahl der Neuzulassungen seit Jahren konstant um den Wert 30. Auch für 2013 rechnet der Verband mit mehr als 25 neuen Medikamenten, insbesondere gegen Krebs, Infektionskrankheiten, multiple Sklerose und Diabetes. Von einer Produktivitätskrise der Branche kann demnach keine Rede sein.

Das räumt auch der Vorsitzende der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, ein. Aber ist auch alles Neue gut? „Wir haben eine Qualitätskrise“, erklärt der Onkologe, der im Helios-Klinikum Berlin-Buch die Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie leitet. Dort, am Stadtrand von Berlin, sitzt er in einem kleinen Büro und spart trotz seiner besonnenen Art nicht mit Kritik. Bei den neu zugelassenen Wirkstoffen fehlten die therapeutischen Durchbrüche. „Penicillin, die ersten Zytostatika, Statine – das waren echte Fortschritte für die Patienten.“ Daran mangelt es Ludwig zufolge inzwischen auch in seinem eigenen Fachbereich. Und das, obwohl nach Angaben des vfa fast ein Drittel der Forschungsprojekte von Mitgliedsunternehmen auf Verbesserungen in der Krebstherapie abzielt.

„Wir haben bei einigen wenigen Erkrankungen mit den klassischen Zytostatika sehr viel erreicht, beispielsweise bei akuten Leukämien, malignen Lymphomen oder Hodentumoren. Aber bei den häufigsten Tumorerkrankungen, den fortgeschrittenen Karzinomen von Lunge, Mamma und Prostata, gibt es einen Stillstand“, berichtet Ludwig. „Hier brauchen wir in naher Zukunft unbedingt einen echten therapeutischen Fortschritt, der beim Patienten ankommt und die Prognose der Erkrankung deutlich verbessert.“

Diese Forderung entspreche dem Selbstverständnis der Pharmaindustrie, erklärt Prof. Dr. Andreas Busch. Der Pharmazeut leitet seit 2007 die globale Arzneimittelforschung der Bayer AG, die in Deutschland Forschungszentren in Wuppertal und Berlin unterhält. Bayer habe sich nicht nur wegen des riesigen medizinischen Bedarfs (30 Prozent der Menschen in den Industriestaaten sterben an Krebserkrankungen) vor Jahren der Onkologie zugewendet. Denn: „Im Gegensatz zu Volkskrankheiten wie Hypertonie oder Diabetes sind die Therapieoptionen in der Onkologie begrenzt“, bestätigt Busch.

Molekülqualität entscheidet

Dieser Logik sei auch die Konkurrenz gefolgt, mit der Folge, dass sich inzwischen 700 onkologische Substanzen in der Entwicklung befinden. „Für den Patienten ist das eine gute Perspektive. Für die einzelne Firma kann sich diese Entwicklungsmenge unter Umständen verheerend auswirken, denn viele Mitbewerber haben womöglich auf die gleiche Karte gesetzt“, kommentiert Busch. Nun gelte es, sich in dieser Konkurrenzsituation zu differenzieren – zum Beispiel über die unterschiedlichen molekularen Ursachen der Tumorgenese verschiedener Entitäten, aber auch des einzelnen Tumors. Sei der onkogene Mechanismus entdeckt, müsse das passende Molekül entwickelt und über Biomarker müssten diejenigen Patienten herausgesucht werden, die am meisten von der Substanz profitierten. „Hierbei ist die Qualität des Moleküls entscheidend, nicht nur der Mechanismus – eine Tatsache, die gerne verkannt wird“, betont Busch.

Für den AkdÄ-Vorsitzenden Ludwig hat die zielgerichtete Therapie, auf die die Industrie setzt und die jährlich bis zu 100 000 Euro pro Patient kosten kann, bisher enttäuscht. In der Onkologie behandele man seit Jahren Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren mit neuen Wirkstoffen, obwohl klar sei, dass höchstens 20 bis 30 Prozent der Patienten auf die Therapie ansprächen. „Aber wir haben keine Mittel, um diese 20 bis 30 Prozent vor Beginn der Therapie zu erkennen. Das ist eine unbefriedigende Situation“, meint Ludwig. Denn aussagekräftige Biomarker gebe es nur für einen kleinen Prozentsatz der Tumorerkrankungen. „Wir stehen hier ganz am Anfang“, sagt Ludwig. Die Folge: Die Patienten erhielten diese hochpreisigen Präparate, nur ein Teil profitiere davon, aber alle litten unter den Nebenwirkungen.

Weil die Industrie in erster Linie gewinnorientiert arbeite, erklärt Ludwig, fehle ihr auch die Geduld, über Jahre oder Jahrzehnte in gute Grundlagenforschung zu investieren. „Die Unternehmen wollen möglichst schnell Ergebnisse sehen und neue Wirkstoffe zur Marktreife bringen.“ Damit aber in erster Linie die Patienten von der Pharmaforschung profitierten, müsse eigentlich zwischen Unternehmen, Wissenschaftlern und Ärzten ein Austausch auf Augenhöhe stattfinden. Die Kliniker müssten sagen, welche Medikamente dringend gebraucht würden. Und diese Präparate müssten dann in geeigneten Studien untersucht werden. „Die Industrie muss verpflichtet werden, nicht Masse, sondern Klasse zu produzieren“, betont Ludwig.

Zusatznutzen wird untersucht

Eine solche Pflicht gibt es zwar nicht, allerdings hat die schwarz-gelbe Bundesregierung im Dezember 2010 mit dem Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz einen starken Forschungsanreiz für tatsächliche Innovationen geschaffen. Danach müssen Arzneimittel, die in Deutschland neu auf den Markt kommen, einer Nutzenbewertung unterzogen werden. Nur ein Zusatznutzen gegenüber der bisherigen Standardtherapie rechtfertigt seither einen höheren Preis. Im Februar dieses Jahres hat der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA), der für diese Bewertung zuständig ist, eine erste Bilanz gezogen: 28 Verfahren wurden abgeschlossen, 64 Prozent der neuen Arzneimittel wurde ein Zusatznutzen bescheinigt, davon 16 Prozent sogar ein beträchtlicher.

Ein Manager und ein Kritiker der Pharmabranche: der Pharmazeut Andreas Busch, Leiter der globalen Arzneimittelforschung der Bayer AG (oben), und der Onkologe Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arzneimittel kommission der deutschen Ärzteschaft
Ein Manager und ein Kritiker der Pharmabranche: der Pharmazeut Andreas Busch, Leiter der globalen Arzneimittelforschung der Bayer AG (oben), und der Onkologe Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arzneimittel kommission der deutschen Ärzteschaft

Im Umkehrschluss bedeutet das aber, dass ein Drittel der neuen Arzneimittel nicht besser war als die bereits auf dem Markt befindlichen Konkurrenzprodukte. Glaubt man dem G-BA, entspricht das im internationalen Vergleich den Ergebnissen von Arzneimittelbewertungen in Frankreich, Großbritannien, Kanada oder Australien. Nach Ansicht des G-BA-Vorsitzenden Josef Hecken profitieren von solchen Verfahren sowohl die Krankenkassen und deren Versicherte als auch die Pharmaunternehmen, „wenn sie die Forschung auf Wirkstoffe konzentrieren, die einen wissenschaftlich messbaren Mehrwert haben“.

Grundsätzlich ist auch Pharmamanager Busch ein Befürworter der frühen Nutzenbewertung. Nur ein ordentliches Produkt rechtfertige einen hohen Preis. Das sei man der Gesellschaft schuldig. „Wichtig ist nur, dass bei dieser Bewertung alle Experten an einem Tisch sitzen – auch die aus der Industrie“, kritisiert Busch das derzeitige Verfahren. Ein Dorn im Auge ist ihm auch, dass der Ruf der Pharmabranche in Deutschland konsequent schlecht gemacht wird: „Die Mitarbeiter in den Unternehmen arbeiten hart und mit höchster Motivation an hochinnovativen Arzneimitteln, die neue Mechanismen angehen und einen relevanten Fortschritt für die Patienten darstellen.“

Als erfolgreiches Beispiel aus der Bayer-Forschung nennt Busch das neue orale Antikoagulans Rivaroxaban: „Wir waren die erste Firma, die damit einen direkten Faktor-Xa-Inhibitor auf den Markt gebracht hat, der hinsichtlich Wirkweise, Interaktion und Metabolismus für das Management der Thromboseprophylaxe einen Riesenfortschritt darstellt. Das wird von den Ärzten – und den Patienten – angenommen.“ Im Arzneiverordnungsreport 2009, der die Entwicklung der vertragsärztlichen Verordnungen analysiert, erhielt Rivaroxaban als „innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz“ die Bewertung A.

Erfolgsrate unter ein Prozent

Die Entwicklung derartiger Wirkstoffe ist jedoch aufwendig. Entsprechend dramatisch sind die Kosten, um innovative Substanzen bis zur Marktreife zu bringen, in den letzten Jahren gestiegen. Mittlerweile investierten die forschenden Pharmahersteller in die Entwicklung eines neuen Arzneimittels im Mittel drei bis fünf Milliarden Euro, sagt Busch. Denn in die Forschungskosten des Erfolgsproduktes müsse man fairerweise auch die Kosten für alle Wirkstoffkandidaten einbeziehen, die man im Entwicklungsprozess verwerfen musste.

Traditionelle Laborverfahren haben auch im 21. Jahrhundert ihren Stellenwert in der modernen Pharmaforschung.
Traditionelle Laborverfahren haben auch im 21. Jahrhundert ihren Stellenwert in der modernen Pharmaforschung.

„Die Erfolgswahrscheinlichkeit liegt bei ungefähr einem Prozent“, sagt Busch. Die Entwicklung von Rivaroxaban habe zwei Milliarden Euro gekostet. Den Mammutanteil daran hätten die klinischen Studienprogramme mit 50 000 Patienten. Man könne jedoch auch „Glück haben“ und mit Gesamtkosten von 100 Millionen Euro auskommen, wenn beispielsweise eine Substanz sehr wirksam einen schwer zu behandelnden Tumor bekämpfe, so dass bereits nach Phase II eine Zulassung erteilt werde.

Doch nach welchen Kriterien wählt „Big Pharma“ ihre Forschungsschwerpunkte überhaupt aus? „Wir wollen vorrangig Indikationen angehen, die Tausende Patienten betreffen und für die es keine oder keine ausreichende Medikation gibt“, erklärt Busch. Unter diesem Aspekt ist die Onkologie ein Volltreffer: Schätzungen gehen davon aus, dass allein für Krebsmedikamente bis 2015 weltweit circa 75 bis 80 Milliarden US-Dollar ausgegeben werden.

ZNS-Forschung ist risikoreich

Die Übersetzung des medizinischen Bedarfs in ein Business-Modell bringe es jedoch mit sich, dass man als Unternehmen nicht jede Indikation bedienen könne, betont der Pharma-manager. Aus diesem Grund konzentriere sich Bayer heute nicht mehr auf elf Forschungsfelder, sondern nur noch auf vier – bei gleichem Forschungsetat. Dem Rotstift zum Opfer gefallen ist zum Beispiel die Forschung zu Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), obwohl sie infolge des demografischen Faktors immer relevanter werden. „Alle Firmen haben sich auf diesem Gebiet massiv die Finger verbrannt, vor allem in den späten Phasen der klinischen Entwicklungen“, erläuterte Busch. Als Unternehmen stelle man sich spätestens dann die Frage nach Chancen und Risiken einer solchen Investition, wenn eine 500-Millionen-Studie negativ ausgefallen sei.

Neben Forschungslücken bei ZNS-Erkrankungen sieht der AkdÄ-Vorsitzende Ludwig großen Forschungsbedarf im Bereich der Antibiotikatherapie sowie der chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Schwierig zu behandeln seien insbesondere die zunehmenden Infektionen mit multiresistenten Keimen, die vor allem für ältere und multimorbide Patienten eine vitale Bedrohung darstellten. „In der Antibiotikatherapie gibt es aber nur wenige Innovationen, die einen therapeutischen Fortschritt bedeuten“, erklärt Ludwig. Er hoffe angesichts der Größe des Problems allerdings, dass die Industrie dieses Forschungsfeld wieder für sich entdecke.

Alltag im Forschungslabor: Pipettierroboter benetzen Mikro - titerplatten. Diese Verbindung ermöglicht ein automatisiertes Arbeiten im Hochdurchsatz mit einer enormen Datenausbeute.
Alltag im Forschungslabor: Pipettierroboter benetzen Mikro - titerplatten. Diese Verbindung ermöglicht ein automatisiertes Arbeiten im Hochdurchsatz mit einer enormen Datenausbeute.

Wie müssen sich denn die Rahmenbedingungen ändern, damit bestimmte Forschungsgebiete für die Industrie interessant werden? Als überaus wichtig wertet Busch die Forschungsfreundlichkeit eines Staates und die Flexibilität seiner Gesellschaft: „Diese Faktoren beeinflussen die Entscheidung eines Unternehmens für einen Forschungsstandort.“ Unternehmergeist und Aufbruchstimmung finde man nach wie vor in den USA, aber auch in China und Singapur: „Im Vergleich dazu liegen wir in Deutschland um Jahrzehnte zurück.“ Stärken sieht der Bayer-Manager hierzulande in der Ausbildung des technischen Personals, dem soliden Angehen von Themen sowie der Disziplin bei ihrer Umsetzung.

Längst setzen die großen pharmazeutischen Unternehmen bei Forschung und Entwicklung auf Kooperation statt auf Einzelkämpfertum. Als begehrter Partner gilt China, das auf die Biotechnologie als Wachstumsfaktor setzt. „Man trifft dort auf Forscher, die an westlichen Elitehochschulen ausgebildet wurden und die mit großer Expertise und unvorstellbarer Dynamik ans Werk gehen“, sagt Busch.

Wesentlich häufiger als früher geht „Big Pharma“ zudem Kooperationen ein mit staatlichen Großforschungseinrichtungen, mit Universitäten und – mit der Konkurrenz. Als gutes Beispiel für die „präkompetitive“ Gemeinschaftsforschung nennt Busch die Entwicklung einer „Technologieplattform Leber“ zum Studium der Hepatotoxizität von Wirkstoffkandidaten: „Das nützt allen und lässt jedem genügend Raum, die ureigenste Innovation nach vorn zu bringen.“

Darüber hinaus gebe es bei der Zusammenarbeit mit Konkurrenten klassische Win-win-Situationen. So nutzen Bayer und der britisch-schwedische Konzern Astra-Zeneca gemeinsam ihre chemischen Bibliotheken. Konkret bedeutet das: Beide Firmen stellen ihr Wirkstoffarchiv zur Verfügung (die Bayer-Bibliothek enthält drei Millionen Substanzen), um diese gegen Zielstrukturen (targets) zu untersuchen, die eines der beiden Unternehmen entdeckt hat. „Das schafft eine Testmasse, wie sie nur Großunternehmen bieten können“, meint Busch.

Public-private-Partnership

Darüber hinaus beteiligt sich Bayer als eines von sieben Pharmaunternehmen am Aufbau einer europäischen Wirkstoffbibliothek. Die „European Lead Factory“, ein Konsortium aus 30 Organisationen, dem neben der Industrie auch Universitäten und wissenschaftliche Einrichtungen angehören, ist als Public-private-Partnership mit dem Ziel gestartet, die Wirkstoffforschung in Europa maßgeblich zu beschleunigen. Für das Projekt, das von der „Innovative Medicines Initiative (IMI)“ der Europäischen Union unterstützt wird, stehen knapp 200 Millionen Euro zur Verfügung. Die Wirkstoffbibliothek wird bis zu 500 000 Verbindungen enthalten, die den Projektpartnern, aber auch öffentlichen Forschungsinstitutionen zugänglich sein wird.

Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist das Eine. Entscheidend für den weiteren Erfolg der Pharmaunternehmen sei aber die tatsächliche Wirksamkeit der Substanzen nicht nur in klinischen Studien, sondern in der praktischen Anwendung, urteilt Ernst & Young in ihrer Analyse. Unterschreiben würde das sicherlich auch der Onkologe Ludwig.

Heike Korzilius,
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Deutsches Ärzteblatt plus
zum Thema

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema