ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2013Autologe Zellpräparate: Wenn Ärzte „Arzneimittel“ im OP oder am Krankenbett herstellen

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Autologe Zellpräparate: Wenn Ärzte „Arzneimittel“ im OP oder am Krankenbett herstellen

Dtsch Arztebl 2013; 110(18): A-872 / B-760 / C-756

Scherer, Jürgen; Seitz, Rainer; Cichutek, Klaus

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Autologe Zellpräparationen am Point of Care: Rechtliche Verpflichtungen und notwendige Interaktionen mit den Behörden

Foto. picture alliance
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Hämatopoetische Stammzellen, unter anderem aus Knochenmark, werden seit langem zur hämatologischen Regeneration eingesetzt und werden dann als „klassische“ Gewebezubereitung (GWZ) eingeordnet. Es gibt aber auch andere Ansätze zur Verwendung hämatopoetischer Stammzellen, beispielsweise zur Behandlung von Herz- oder Gefäßerkrankungen. Während bei der etablierten hämatopoetischen Rekonstitution die Wirkung gut belegt ist, sind bei den neuartigen Therapieansätzen die für den Therapieeffekt essenziellen Zellen oder Substanzen und der jeweilige Wirkmechanismus weitgehend unklar.

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Inzwischen wurden technische Voraussetzungen geschaffen, die es dem behandelnden Arzt ermöglichen, am Point of Care (PoC) selbst Zellpräparationen aus Knochenmark oder Fettgewebe des Patienten herzustellen und im selben Behandlungsgang dem Patienten wieder zu applizieren. Die Ärzteschaft sollte daher die regulatorischen Rahmenbedingungen sowie die wissenschaftlichen und technischen Anforderungen kennen.

Eine große Herausforderung besteht aus Sicht der Arzneimittelbehörden darin, einerseits die Entwicklung fortschrittlicher Behandlungsmöglichkeiten zu unterstützen, anderseits aber im Interesse der Sicherheit der Patienten unwirksame oder zu riskante neue Ansätze zu unterbinden. Dass Letzteres erforderlich sein kann, zeigen aktuelle Beispiele von Firmen, die auf attraktiv gestalteten Internetseiten „neuartige Zelltherapien“ anboten, deren Nutzen und Risiken nicht ausreichend geprüft und belegt worden waren. Es kam zu schweren Nebenwirkungen durch intrazerebrale beziehungsweise intraventrikuläre Applikation von autologen Knochenmarkpräparationen (1), die zu einem Verbot solcher Aktivitäten führten.

Autologe Zellpräparate enthalten lebende menschliche Zellen als Wirksubstanz. § 2 Arzneimittelgesetz (AMG) definiert den Begriff „Humanarzneimittel“ anhand der Funktion beziehungsweise der Präsentation eines Präparats. Auch wenn die Erfüllung der Kriterien in jedem Einzelfall konkret zu prüfen ist, so ist grundsätzlich davon auszugehen, dass Präparate mit lebenden Zellen im Menschen angewendet werden, um entweder eine Erkrankung zu behandeln oder physiologische Funktionen zu beeinflussen. Es bleibt also festzuhalten, dass es sich bei den PoC-Stammzellpräparaten um Arzneimittel handelt. Zudem sind diese autologen Zellpräparate aus Knochenmark oder Fettgewebe Gewebezubereitungen (GWZ) und in manchen Fällen Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP).

Der ganze Vorgang unterliegt dem Arzneimittelgesetz

Die Ausnahmeregelung des § 4 a AMG Satz 1 Nr. 3 trifft auf diese Zellpräparationen in der Regel nicht zu. Die dort spezifizierte Rückübertragung innerhalb eines Behandlungsvorgangs, ohne Änderung der stofflichen Beschaffenheit liegt nicht vor, wenn zum Beispiel eine Aufreinigung von Zellen oder sogar eine bloße Volumenreduktion stattfindet. Daher unterliegen PoC-Zellpräparationen aus Knochenmark oder Fettgewebe dem AMG.

Auch wenn die Aufbereitung von Zellen beziehungsweise von Gewebe und die Anwendung in einem nicht sehr komplexen Verfahren in einem Behandlungsvorgang und „am Patientenbett“ erfolgen, so liegt aus arzneimittelrechtlicher Sicht dennoch die Herstellung eines Arzneimittels vor. Aus § 67 AMG ergibt sich für Einrichtungen, die Arzneimittel herstellen, die Verpflichtung, dies der zuständigen Behörde anzuzeigen; sie unterliegen insoweit der Überwachung gemäß § 64 AMG.

Ziel ist es, neue Wirkungen zu entfalten

Für die Herstellung eines Arzneimittels bedarf es einer Erlaubnis gemäß § 13 AMG beziehungsweise einer Genehmigung gemäß § 20 c AMG. Die im AMG hier vorgesehenen Ausnahmeregelungen (§ 13 Absatz 2 b und § 20 d) dürften für die meisten PoC-Zellpräparate nicht anwendbar sein. Beide Ausnahmen gelten nicht für ATMP, zudem wäre es erforderlich, dass der Arzt alle in § 20 b und § 20 c AMG genannten und relevanten Tätigkeiten selbst ausübt, also einschließlich der Spendertestung, was gewöhnlich nicht der Fall ist. Erfolgt eine Abgabe der Zellpräparate an andere, das heißt, die Verfügungsgewalt wechselt zum Beispiel zu einem anderen Arzt, der sie in einer zweiten Sitzung appliziert, ist ferner eine Zulassung oder Genehmigung erforderlich. Für Gewebezubereitungen, die keine ATMP sind, wird diese durch die zuständige Bundesoberbehörde, das Paul-Ehrlich-Institut, erteilt, für ATMP durch die Europäische Kommission beziehungsweise für ATMP, die nicht routinemäßig hergestellt werden, durch das Paul-Ehrlich-Institut.

Der Begriff der ATMP umfasst unter anderem somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte („tissue engineered products“, TEP). Die Legaldefinitionen dieser Begriffe findet man in der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 (2) und im Anhang I, Teil IV der Richtlinie 2001/83/EG (3). Für die Einstufung eines Zellpräparats als ATMP muss mindestens eines der zwei folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • Die Zellen sind substanziell bearbeitet, um für die klinische Verwendung benötigte Eigenschaften zu erreichen.
  • Die Zellen oder Gewebe sollen im Empfänger nicht im Wesentlichen die gleiche(n) Funktion(en) ausüben wie im Spender. Dies wird verkürzend als „nicht homologe Verwendung“ bezeichnet.

Während einige Bearbeitungsverfahren (zum Beispiel Schneiden und Zentrifugieren) als nicht substanzielle Bearbeitung definiert wurden (2), ist es häufig eine zwischen Antragsteller und Behörde zu klärende Frage, ob ein bestimmtes Verfahren mit einer substanziellen Bearbeitung einhergeht.

Bereits ein enzymatischer Verdau eines Gewebes kann zelluläre Oberflächenproteine verändern und eine substanzielle Bearbeitung darstellen, bei der strukturelle Eigenschaften der Zelle erzielt werden, die für die Verwendung relevant sind.

Auch über die Auslegung des gesetzlichen Kriteriums der „nicht homologen Verwendung“ gibt es häufig kontroverse Auffassungen. Betrachtet man eine Präparation aus Knochenmark, dann ist darin eine Vielzahl unterschiedlicher mehr oder weniger gut charakterisierter Zellen enthalten, das heißt neben den hämatopoetischen Stammzellen auch mesenchymale Stamm- und Vorläuferzellen oder Stromazellen, die ein breites Spektrum von unterschiedlichen Funktionen abdecken. Oft wird argumentiert, dass somit die im Spender ausgeübten physiologischen Funktionen kaum einzugrenzen seien und somit angenommen werden könne, dass grundsätzlich im Empfänger im Wesentlichen die gleiche(n) Funktion(en) ausgeübt würden. Ziel der Behandlung eines Patienten mit seinen eigenen Zellen ist es jedoch, gerade Wirkungen hervorzurufen, die diese Zellen ohne die Entnahme, Aufbereitung und Reapplikation im Spender offensichtlich nicht entfalten. Solche postulierten, über die Hämatopoese hinausgehenden Funktionen, auch wenn es hierauf zellbiologische oder andere experimentelle Hinweise gibt, sind nach Auffassung des Paul-Ehrlich-Instituts nicht hinreichend charakterisiert, um im Sinne des Gesetzes feststellen zu können, dass die Funktion nach Applikation identisch mit der Funktion vor der Entnahme ist. Der Funktionszustand von Zellen wird wesentlich von der Umgebung, zum Beispiel vom lokalen Milieu der Zytokine, abhängen. Andererseits könnte eine Freisetzung von Mediatoren aus den applizierten Zellen oder die Expression eines anderen Rezeptorenmusters die erwünschte Wirkung am Applikationsort bedingen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist der wissenschaftliche Nachweis, dass Stammzellen aus dem menschlichen Knochenmark nach Reapplikation über die Regeneration beziehungsweise Wiederherstellung des blutbildenden Systems hinaus weitere Funktionen ausüben, nicht erbracht.

PoC-Zellpräparationen, die substanziell bearbeitet sind beziehungsweise nicht homolog verwendet werden, sind Arzneimittel für neuartige Therapien. Für diese ATMP gelten die oben beschriebenen Anforderungen nach § 13 AMG, das heißt, es besteht eine Herstellungserlaubnispflicht. Sofern eine Abgabe an andere stattfindet, ist eine Zulassung im zentralisierten Verfahren oder eine Genehmigung nach § 4 b AMG erforderlich.

Auf Basis des Artikel 28 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 (2) sind bestimmte ATMP, die unter anderem als individuelle ärztlich verschriebene Zubereitung und nicht routinemäßig für die Anwendung in einer spezialisierten Klinik/Praxis hergestellt werden, von der zentralisierten Zulassungspflicht ausgenommen und unterliegen der nationalen Regelung. In Deutschland ist dies durch den § 4 b AMG umgesetzt worden. Erfolgt eine Abgabe solcher ATMP an andere, ist zusätzlich zur Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG eine Genehmigung durch das Paul-Ehrlich-Institut erforderlich. Diese Genehmigung erfolgt im Wesentlichen nach dem gleichen Verfahren wie dem für gerichtete hämatopoetische Stammzellen zur allogenen Transplantation nach § 21 a AMG. ATMP, die die Voraussetzungen des § 4 b Absatz 1 AMG nicht erfüllen, dürfen in Deutschland nur nach zentralisierter Zulassung durch die Europäische Kommission an andere abgegeben werden.

Ermessensspielraum und Verantwortlichkeit

Neben den geschilderten Erfordernissen für die Herstellung und das Inverkehrbringen von Arzneimitteln gibt es im AMG nur wenige Vorschriften bezüglich der Anwendung von Arzneimitteln. Eine wichtige Einschränkung erfolgt aber in § 5 AMG; dort wird die Anwendung bedenklicher Arzneimittel am Menschen verboten. Als bedenklich gelten Arzneimittel, „bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen“. Vor kurzem hat das Paul-Ehrlich-Institut die intrathekale/intrazerebrale Anwendung von Zellpräparationen aus Knochenmark für bedenklich erklärt (1).

Das Prinzip der Therapiefreiheit gibt dem Arzt grundsätzlich einen großen Ermessensspielraum bei der Wahl der Behandlung für einen Patienten. Damit einher geht die Verantwortlichkeit des Arztes für die Therapieentscheidung. Wurden die angesprochenen Zell- und Gewebepräparate weder zugelassen noch genehmigt, so ist der Arzt in der besonders arzthaftungsrechtlich relevanten Situation, eine umfassende und rechtlich überprüfbare Nutzen-Risiko-Bewertung selbst vornehmen zu müssen, die sich stets am aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse orientieren muss. Eine gegebenenfalls vorliegende Zertifizierung der zur Herstellung verwendeten Geräte nach dem Medizinprodukterecht trifft keine Aussage über Nutzen und Risiken oder die Bedenklichkeit des damit hergestellten Arzneimittels.

Dienen die Behandlungen von Patienten dazu, die Wirkungen oder Nebenwirkungen eines Arzneimittels zu untersuchen, so sind die gesetzlichen Regelungen über klinische Prüfungen (§§ 40 ff. AMG) zu beachten, und eine Zustimmung der zuständigen Ethikkommission und eine Genehmigung durch die Bundesoberbehörde sind notwendig. Die Zuwiderhandlung gegen diese Vorschriften ist strafbar.

Die Anwendung von autologen PoC-Zelltherapeutika erfolgt in sehr unterschiedlichen Indikationsgebieten, von der plastischen Chirurgie bis hin zur Therapie der Herzinsuffizienz. Aus diesem Grund kann hier kein detaillierter und umfassender Überblick über Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anwendungen gegeben werden. Da das biomedizinische Potenzial von Stamm-/Vorläuferzellen aus dem Fettgewebe („adipose derived stem cells“; ADSC) derzeit in der Wissenschaft großes und zunehmendes Interesse findet, soll an diesem Beispiel aber kurz die lückenhafte Erkenntnislage zu Sicherheit und Wirksamkeit dieser Zellpräparationen verdeutlicht werden.

Eine Suche in der weltweiten Datenbank des US National Institute of Health zu klinischen Prüfungen (4) mit dem Suchbegriff „adipose derived stem cells“ ergibt 40 Fundstellen. Davon wurden nur zehn Studien beendet. In den klinischen Prüfungen werden die verschiedensten Indikationen untersucht, mit dem Schwerpunkt der Fistelbehandlung bei Morbus Crohn. Aus der nicht vollständig öffentlich zugänglichen Datenbank EudraCT und aus der öffentlichen Europäischen Datenbank Klinischer Studien (5) ergibt sich für die Europäische Union mit insgesamt 18 Prüfungen ein etwas umfangreicheres, aber kongruentes Bild.

Therapien noch ohne Routineanwendung

Mit den Suchwörtern „clinical trial adipose derived cells“ werden in der Literaturdatenbank PubMed. gov 62 Veröffentlichungen gefunden. Während 19 dieser Publikationen Reviews mit Bezug zu ADSC sind, wird in nur zehn dieser Publikationen über klinische Prüfungen mit ADSC berichtet, in unterschiedlichen Indikationen.

Auch wenn bei dieser Suche nicht alle Publikationen zum klinischen Einsatz von ADSC gefunden wurden, wird dennoch sehr deutlich, dass die klinischen Erfahrungen mit der Anwendung dieser Zellen äußerst begrenzt sind und es sich um experimentelle Therapieformen handelt, deren Wirksamkeit und Sicherheit noch keinesfalls gezeigt werden konnten. Weder in Europa noch – nach hiesigem Kenntnisstand – in den USA, ist bisher ein Arzneimittel basierend auf ADSC zugelassen oder genehmigt worden. Interessant ist in diesem Zusammenhang ein „Warning Letter“ der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA vom 13. März 2012 (6) bezüglich der Herstellung eines Produkts aus prozessiertem Fettgewebe, aus dem sich eine arzneimittelrechtlich ähnliche Bewertung dieser Produkte in den USA entnehmen lässt.

Angesichts der nur sehr begrenzt verfügbaren klinischen Erkenntnisse erscheint es umso wichtiger, aber auch schwieriger, bei jeder Indikation eine sorgfältige und eingehende Nutzen-Risiko-Bewertung vorzunehmen und dem Patienten neben einer möglichen Wirksamkeit der Behandlung auch die möglichen Risiken und den lückenhaften aktuellen Kenntnisstand zu verdeutlichen. Als Voraussetzung für eine Routineanwendung solcher Präparate sind unbedingt aussagefähige, kontrollierte klinische Prüfungen zu fordern.

In der ärztlichen Praxis dürften sich die dargestellten regulatorischen Anforderungen als nicht einfach zu bewältigende Herausforderung erweisen. Empfehlenswert ist daher sicherlich ein frühzeitiger Kontakt und Austausch mit den zuständigen Landesbehörden. Auch das Paul-Ehrlich-Institut berät mit seinem Innovationsbüro zur Entwicklung von ATMP und Durchführung klinischer Prüfungen (7).

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2013; 110(18): A 872–6

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Jürgen Scherer
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51–59
63225 Langen
Juergen.Scherer@pei.de

KERNAUSSAGEN

  • Am Point of Care hergestellte Zellpräparationen unterliegen dem Arzneimittelgesetz.
  • Ärzte werden rechtlich zu Arzneimittelherstellern, wenn sie autologe Zellpräparate direkt am Point of Care herstellen und dem Patienten unmittelbar im Anschluss daran verabreichen. Hierfür können bestimmte Erlaubnisse oder auch Genehmigungen erforderlich sein, andernfalls unterliegen die Ärzte zumindest einer Anzeigepflicht gegenüber den zuständigen Behörden.
  • Zellpräparate werden als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) eingestuft, wenn sie substanziell bearbeitet sind oder wenn sie im Empfänger nicht im Wesentlichen die gleiche(n) Funktion(en) ausüben wie im Spender. Dies wird verkürzend als „nicht homologe Verwendung“ bezeichnet.
  • Hämatopoetische Stammzellen werden seit langem zur hämatologischen Regeneration eingesetzt; bei neuartigen Therapieansätzen sind die für den Therapieeffekt essenziellen Zellen oder Substanzen und der jeweilige Wirkmechanismus weitgehend unklar.
  • Als Voraussetzung für eine Routineanwendung solcher Präparate sind daher unbedingt aussagefähige, kontrollierte klinische Prüfungen zu fordern.
1.
Stellungnahme des Paul-Ehrlich-Instituts zur intrazerebralen/intraventrikulären Anwendung von Stammzellpräparaten durch die Firma XCell-Center vom 14. 10. 2010.
2.
Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004.
3.
Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel.
4.
U.S. National Institutes of Health. http://cli nicaltrials.gov/.
5.
European Medicines Agency: EU Clinical Trials Register. www.clinicaltrialsregister.eu.
6.
U.S. Food and Drug Administration: Inspections, Compliance, Enforcement, and Criminal Investigations: Warning Letter. www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2012/ucm297245.htm.
7.
Paul Ehrlich Institut: Innovationsbüro. http://www.pei.de/innovation.
Paul-Ehrlich-Institut: Dr. rer. nat. Scherer, Prof. Dr. med. Seitz, Prof. Dr. rer. nat. Cichutek
1. Stellungnahme des Paul-Ehrlich-Instituts zur intrazerebralen/intraventrikulären Anwendung von Stammzellpräparaten durch die Firma XCell-Center vom 14. 10. 2010.
2. Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004.
3. Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel.
4. U.S. National Institutes of Health. http://cli nicaltrials.gov/.
5. European Medicines Agency: EU Clinical Trials Register. www.clinicaltrialsregister.eu.
6. U.S. Food and Drug Administration: Inspections, Compliance, Enforcement, and Criminal Investigations: Warning Letter. www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2012/ucm297245.htm.
7. Paul Ehrlich Institut: Innovationsbüro. http://www.pei.de/innovation.

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