ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2013Prostatakarzinom: Klarheit für Wahl der geeigneten Therapie schaffen

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Prostatakarzinom: Klarheit für Wahl der geeigneten Therapie schaffen

Dtsch Arztebl 2013; 110(18): A-877 / B-764 / C-760

Gottberg, Antje; Wiegel, Thomas; Stöckle, Michael

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Das Ziel der PREFERE-Studie ist es, Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aller vier derzeit beim lokal begrenzten Prostatakarzinom angewendeten Behandlungen zu gewinnen.

Foto: Your Photo Today
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Die PREFERE-Studie (Präferenzbasierte randomisierte Studie zur Evaluation von vier Behandlungsmodalitäten bei Prostatakarzinom mit niedrigem und „frühem intermediärem“ Risiko) wurde im Januar 2013 gestartet. Sie richtet sich an Patienten mit einem Prostatakarzinom niedrigen oder frühen intermediären Risikos. Dabei werden die vier nach der deutschen S3-Leitlinie und den internationalen Leitlinien empfohlenen Behandlungsoptionen auf ihre Effektivität, aber auch ihre potenziellen Nebenwirkungen geprüft und verglichen. In vier Jahren sollen 7 600 Patienten für die Teilnahme gewonnen werden. Nach einer standardisierten Aufklärung wird ihnen nach dem Zufallsprinzip eine der oben genannten Therapieformen zugeteilt. Dabei hat der Patient die Möglichkeit, vor der Randomisierung bis zu zwei für ihn inakzeptable Verfahren auszuschließen. Mehr als 100 Prüfzentren, die alle vier Therapieformen qualitätsgesichert anbieten und circa 700 niedergelassene Urologen haben Interesse an der Beteiligung.

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Die S3-Leitlinie nennt vier mögliche Behandlungsarten

Bei der Diagnosestellung einer malignen Erkrankung ist es allgemeine Annahme, dass der Patient umso bessere Heilungschancen hat, je früher die Krankheit erkannt wird. Tatsächlich trifft dies auch auf viele Krebsarten zu, und mit dem Ziel der verbesserten Früherkennung wird die Entwicklung von Biomarkern und Bildgebungsverfahren vorangetrieben. Beim Prostatakarzinom hat die Diagnosehäufigkeit früher Stadien in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen. Die breite Anwendung des PSA-Tests hat daran einen großen Anteil. Der Nutzen dieser Tatsache ist jedoch nicht unumstritten. Es gibt berechtigte Gründe für die Annahme, dass als Folge der Diagnosestellung viele Männer behandelt werden, die auch ohne Therapie nicht am Prostatakrebs gestorben wären.

Die S3-Leitlinie (1) nennt für das lokal begrenzte Prostatakarzinom vier mögliche Behandlungsarten, über die die Patienten aufgeklärt werden sollen: radikale Prostatektomie, perkutane Bestrahlung, Low-dose-rate(LDR)-Brachytherapie und die aktive Überwachung. Von diesen hat die Operation das höchste Evidenzniveau im Hinblick auf Progression und Mortalität. Derzeit wird in Deutschland etwa die Hälfte aller Betroffenen radikal operiert. Methodisch hochwertige Studien zum Vergleich der drei anderen Verfahren mit der Prostatektomie stehen jedoch nach wie vor aus. Diese Lücke soll mit der PREFERE-Studie geschlossen werden.

Gesundheitspolitischer Auslöser der Studie war eine Entscheidung des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA) im Jahr 2009 (2). Damit wurde die Beschlussfassung zur Einführung der LDR-Brachytherapie in die ambulante Versorgung unter der Maßgabe ausgesetzt, aussagekräftige wissenschaftliche Daten zum Nutzen der Methode zu gewinnen. Anforderungen an eine zu konzipierende Studie waren unter anderem die Einbeziehung aller vier in der Leitlinie genannten Behandlungsarten, eine zufällige Zuteilung der Patienten zu den Behandlungsarten mit Berücksichtigung von Patientenpräferenzen sowie eine neutrale, standardisierte Patientenaufklärung. Der GKV-Spitzenverband war primärer Adressat dieser Aufforderung und entwickelte in Kooperation mit dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen und weiteren Partnern das erste Studienkonzept, das in Zusammenarbeit zahlreicher Experten und Gutachter weiterentwickelt und vom G-BA angenommen wurde.

Eine der größten Herausforderungen an die Studie ist die geforderte Randomisierung. In der Vergangenheit wurde das Fehlen wissenschaftlicher Nachweise für verschiedene Fragestellungen häufig damit begründet, dass eine Randomisierung bei Patienten keine Akzeptanz finde oder sogar unethisch sei. Die vier möglichen Behandlungsarten bei Prostatakrebs sind in der Tat so unterschiedlich, dass man davon ausgehen muss, dass die betroffenen Männer nicht gleichermaßen offen für alle sind. Daher räumt das Studienprotokoll die Möglichkeit ein, bis zu maximal zwei Behandlungsarten vor der Randomisierung auszuschließen. Damit wird der Forderung des präferenzbasierten Designs nachgekommen, das der Studie auch ihren Namen verleiht.

Spezieller Aufklärungsbedarf der Patienten

Die Patienten sind dann in einer Teilstudie mit zwei, drei oder vier Zufallsoptionen. Davon gibt es rechnerisch elf. Die Beschreibung als „elf Teilstudien“ ist jedoch eher ein theoretisch-statistisches Konstrukt, welches das Studiendesign komplizierter klingen lässt, als es ist. Der eigentliche statistische Vergleich findet unter den vier Behandlungsarten statt, und zwar jeweils zwischen der Operation und einem der drei anderen Verfahren.

Es liegt auf der Hand, dass die Aufklärung der Patienten über den aktuellen Wissensstand zur Behandlung der Erkrankung und über das Design der Studie komplex und aufwendig ist. Die im G-BA-Beschluss geforderte standardisierte, neutrale Aufklärung wird durch ein Set verschiedener Materialien ermöglicht, die den Arzt unterstützen und auch vom Patienten allein verwendet werden können. Das Infomaterial wurde unter der Leitung des Instituts für medizinische Psychologie der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf entwickelt. Herzstück des Sets ist ein spezielles Aufklärungsvideo. Patientenbroschüre, Entscheidungshilfe und das Video können auf www.prefere.de eingesehen werden; dort stehen auch weitere Informationen für Ärzte und Patienten bereit.

Valide Wissensgrundlage für die Entscheidung

Seit Januar 2013 können Patienten an der Studie teilnehmen. Wenn PREFERE gelingt, so wird endlich eine valide Wissensgrundlage vorhanden sein, die es ermöglicht, Männern mit Prostatakarzinom eine geeignete Behandlung zu empfehlen. Damit bliebe den Betroffenen die häufig als schwer erträglich empfundene Last der Entscheidungsfindung erspart. Die Studie könnte aber auch zeigen, dass es sehr wohl möglich ist, hochwertige Studiendesigns einzusetzen, die bisher als nicht praktikabel abgelehnt wurden.

Dr. med. Antje Gottberg
GKV-Spitzenverband, Abteilung Medizin

Prof. Dr. med. Thomas Wiegel
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Ulm

Prof. Dr. med. Michael Stöckle
Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes

Finanzierung

Die Deutsche Krebshilfe (DKH) trägt die forschungsbezogenen Kosten der Studie. Die hierfür veranschlagten 13,5 Millionen Euro sind die größte Fördersumme, die von der DKH jemals für ein Einzelprojekt bereitgestellt wurde. Die gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen beteiligen sich mit 11,5 Millionen Euro. Sie finanzieren den Aufwand, der durch die standardisierte Patientenaufklärung und die sektorübergreifende Dokumentation entsteht, sowie die LDR-Brachytherapie, sofern sie ambulant durchgeführt wird. Ein Vertrag zur integrierten Versorgung nach § 140 Sozialgesetzbuch V bildet hierfür die sozialrechtliche Grundlage. Die Kosten der sonstigen Studienbehandlung werden im Rahmen der Regelversorgung von den Krankenkassen getragen, ebenso die der Nachsorge.

Die PREFERE-Studie wird inhaltlich mitgetragen von der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Urologie, dem Berufsverband Deutscher Urologen, der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie und dem Bundesverband Prostatakrebs Selbsthilfe e.V.

Studiendesign

  • PREFERE ist eine vierarmige randomisierte kontrollierte Studie.
  • Teilnehmen können Männer, deren Prostatakarzinom durch eine lokale Begrenzung und niedrigen oder frühintermediären Malignitätsgrad der Tumorzellen charakterisiert ist.
  • Alle vier in der S3-Leitlinie genannten Verfahren (radikale Prostatektomie, perkutane Bestrahlung, Low-dose-rate-Brachytherapie, aktive Überwachung) werden vergleichend untersucht.
  • 7 600 Männer sollen in vier Jahren Rekrutierungszeit für die Teilnahme gewonnen werden.
  • Die Nachbeobachtungsdauer beträgt mindestens 13 Jahre.
  • Primärer Endpunkt ist das krankheitsspezifische Überleben, dargestellt als Zeit bis zum Versterben des Patienten am Prostatakarzinom.
  • Das Gesamtüberleben, die Lebensqualität, PSA-Anstieg und spezifische therapieassoziierte Nebenwirkungen gehören zu den sekundären Zielkriterien.
  • Die eigentliche Studienbehandlung findet an bundesweit etwa 90 Studienzentren statt, für die das Studienprotokoll hohe Qualitätsanforderungen definiert.
  • Die potenziellen Studienteilnehmer werden durch niedergelassene Urologen überwiesen, die anschließend auch die leitliniengerechte Nachsorge durchführen.
1.
Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V.(Hrsg.): S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 2.0, 1. Aktualisierung 2011 (AWMF-Registrierungsnummer: 043–022OL).
2.
BAnz. Nr. 34 (S. 870) vom 3. 3. 2010.
1.Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V.(Hrsg.): S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 2.0, 1. Aktualisierung 2011 (AWMF-Registrierungsnummer: 043–022OL).
2.BAnz. Nr. 34 (S. 870) vom 3. 3. 2010.

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