ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2013Aufklärung genetischer Faktoren bei Volkskrankheiten
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Angesichts der familiären Häufung ist jedem Arzt offensichtlich, dass genetische Faktoren, neben anderen Risikofaktoren, bei den Volkskrankheiten eine wichtige Rolle spielen. Den Stand der genetischen Befunde beim Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas fassen zwei Artikel in dieser Ausgabe des Ärzteblatts zusammen (1, 2). Dabei werden Erfolge, aber auch Enttäuschungen deutlich. Noch vor zehn Jahren waren bei den Volkskrankheiten nur wenige beitragende Gene bekannt. Was hat seitdem den Durchbruch ermöglicht? Zum einen die systematische Charakterisierung der Unterschiede der DNA-Sequenz zwischen den Menschen. Zum anderen die Entwicklung von Technologien, mit denen man diese Unterschiede genomweit darstellen kann. Mit Hilfe der „genomweiten Assoziationsuntersuchungen“ konnte seit dem Jahr 2005 eine exponenziell ansteigende Zahl von krankheitsassoziierten Stellen im menschlichen Genom identifiziert werden. Diese wurden in einer Vielzahl von Artikeln, zum großen Teil in den führenden internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht (3). Was aber bedeuten diese Erkenntnisse für die Medizin?

Bedeutung für die Medizin

Die zweifellos größte Bedeutung liegt im Hinweis auf biologische Prozesse, die für die Entwicklung einer Krankheit eine zentrale Rolle spielen. Wenn eine genetische Variante mit einer Krankheit assoziiert ist, bedeutet dies, dass diese variable Stelle im Genom biologische Funktionen in einem Ausmaß beeinträchtigt, das nicht vollständig durch andere biologische Mechanismen kompensiert werden kann. Dies trifft naturgemäß auf frühe Schritte in der Entwicklung einer Krankheit eher zu als für nachgeordnete Schritte. Auch wenn der Weg vom Assoziationsbefund bis zur Charakterisierung der Funktionsstörung zusätzliche Untersuchungen erfordert, weist die Erkennung der frühen Schritte des Krankheitsprozesses auf die besondere Stellung des genetischen Ansatzes in der Erforschung von Krankheitsursachen hin. Als ein zusätzlicher Hinweis auf eine frühe Beteiligung am Krankheitsgeschehen dient die Stärke der Assoziation zwischen genetischer Variante und Krankheit, gemessen als Höhe des relativen Risikos beziehungsweise des Odds Ratio. Dieser Zusammenhang ist aber aus verschiedenen Gründen meist nur schwach. So kann auch ein Assoziationsbefund mit einem kleinen relativen Risiko auf ein für das Krankheitsgeschehen wichtiges Gen hinweisen. Daher werden in internationalen Konsortien immer größere Zahlen von Patienten untersucht, bei vielen Krankheiten liegen die Patientenzahlen mittlerweile im fünfstelligen Bereich. Die genomweiten Assoziationsuntersuchungen stellen bei diesen Krankheiten in der Regel die größten bisher durchgeführten biologischen Untersuchungen dar.

Nutzen für den Patienten

Für die Patienten erweist sich der Wert von Ursachenforschung darin, ob aus den Erkenntnissen neue Therapien resultieren. Hier gilt für die genetische Forschung das gleiche wie für andere Forschungsansätze in der Medizin: Der Weg von einem Hinweis auf einen entscheidenden biologischen Mechanismus bis zur Entwicklung eines neuen Medikamentes ist steinig und mit hohem finanziellem Aufwand verbunden. Dass dieser Weg jedoch gegangen wird, zeigt das Beispiel der altersabhängigen Makuladegeneration, bei der die Aufmerksamkeit auf die Aktivierung des Komplementsystems gelenkt worden ist, nachdem durch eine genomweite Assoziationsuntersuchung – die erste derartige Untersuchung überhaupt – (4) die Beteiligung des Komplement-H-Gens aufgedeckt worden ist. In präklinischen und ersten klinischen Studien werden jetzt Substanzen zur Beeinflussung der Komplementaktivierung untersucht (5).

Genetische Ursachenforschung kann aber auch bedeuten, dass man Subgruppen von Krankheiten abgrenzt, bei denen unterschiedliche biologische Mechanismen im Vordergrund stehen. Die Realisierung der Vision einer personalisierten Medizin steht bei den meisten Volkskrankheiten aber noch ganz am Anfang.

Neben der unzweifelhaften Bedeutung für die Aufklärung der Ursachen wird von der genetischen Forschung auch eine Verbesserung der Krankheitsprädiktion erwartet. Hier hat die genetische Forschung die Erwartungen bisher nicht eingelöst. Die bislang identifizierten genetischen Faktoren erklären nur einen kleineren Teil der Gesamterblichkeit bei diesen Krankheiten. Warum dies so ist, dazu gibt es in den letzten Jahren eine ständig wachsende Literatur. Zum einen bedarf es noch einer sehr viel systematischeren Analyse des genetischen Beitrags. Dies betrifft sowohl seltene genetische Varianten als auch Varianten mit sehr kleinen Effekten. Zum anderen hat man bislang nur ansatzweise den Beitrag von Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen sowie von über die Generationen weitergegebenen epigenetischen Veränderungen untersucht.

Ob genetische Information zu einer klinisch relevanten Verbesserung der Prädiktion führt, hängt auch davon ab, ob für die Krankheit schon andere Risikofaktoren bekannt sind. Eine Verbesserung der Prädiktion wird nur erreicht, wenn die genetischen und nichtgenetischen Risikofaktoren ihre Effekte über zumindest zum Teil unabhängige Mechanismen vermitteln. Für Krankheiten, bei denen durch die bekannten Risikofaktoren schon große Teile der pathophysiologischen Mechanismen erfasst werden können (beispielsweise beim Herzinfarkt), wird die durch genetische Faktoren zusätzlich gewonnene Information eher geringer sein als für Krankheiten, bei denen bisher wenige Risikofaktoren bekannt sind (zum Beispiel bei psychiatrischen Krankheiten). Der erwartete Effekt auf die Prädiktion ist also von Krankheit zu Krankheit verschieden.

Entschlüsselung riesiger Datenmengen

Die Menge der erhobenen genetischen Daten wird in den nächsten Jahren weiter stark ansteigen. Während bei den genomweiten Assoziationsuntersuchungen Informationen über etwa eine Million Stellen im menschlichen Genom erhoben wurden (sogenannter SNPs), werden es bei Sequenzierungen des Gesamtgenoms über 3 Milliarden Stellen sein. Die enormen Fortschritte der Sequenzierungstechnologien lassen die Untersuchung des kompletten Genoms an großen Patientenzahlen realistisch werden. Großprojekte wie die Initiative der britischen Regierung zur Sequenzierung von 100 000 Patienten illustrieren dies eindrucksvoll (6). Das wird für viele Volkskrankheiten noch einmal einen wichtigen Schritt in der Aufklärung des genetischen Beitrags bedeuten. Angesichts der riesigen Datenmengen wird die Datenverarbeitung, zum Beispiel mit bioinformatischen Methoden, immer zentraler. Hier erwarten viele allerdings einen Flaschenhals für die Forschung, aber auch für mögliche Sequenzierungen in der Diagnostik. Nur mit bioinformatischer Hilfe wird man aus der Flut genetischer Informationen die medizinisch relevante Information herausfiltern können.

Interessenkonflikt
Prof. Nöthen hat die angemeldeten Patente „Therapeutic use of lysophosphatidic acid (LPA) and lipophilic analogues for alopecia“ (EP 08 80 2632.3, US 2010/0254946 A1) und „Androgenetic alopecia“ (EP 09 73 1128 6, US 2011/0104691 A1). Er erhielt Honorar für Artikel/Buchkapitel in Spektrum der Wissenschaft (Spezial – Gene und Umwelt 2/13), Human Genetics (4th edition, Springer Verlag) und Dialogues in Clinical Neuroscience (Vol. 12, No. 1). Des Weiteren bekam er Honorar für Gutachtertätigkeit für die Agence National de la Recherche (ANR, Frankreich) und das Rappaport Family Institute for Research in the Medical Sciences – Israel Institute of Technology. Er erhielt Honorar für den Vorsitz des International Advisory Boards des iPSYCH-Consortiums (Lundbeck-Foundation, Dänemark) sowie Förderung von Forschungsprojekten durch EU FP6, EU Marie Curie Action, BMBF NGFNplus, BMBF Netzwerke für Seltene Erkrankungen, DFG und National Institute of Mental Health (USA).

Prof. Propping erhielt Honorar für Gutachtertätigkeit für die Agence National de la Recherche (ANR, Frankreich) und die Lundbeck-Foundation (Dänemark). Er bezog Honorar für die Mitgliedschaft im Wiss. Beirat der Robert-Bosch-Stiftung für das Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart und bekam Förderung für das Projekt „Familiärer Darmkrebs“ durch die Deutsche Krebshilfe.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Markus Nöthen
Direktor des Instituts für Humangenetik der Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
markus.noethen@uni-bonn.de

Englischer Titel:
Identifying genetic factors in common diseases—more helpful in relation to etiology than prediction.

Zitierweise
Nöthen MM, Propping P: Identifying genetic factors in common diseases—more helpful in relation to etiology than prediction.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 329–30.
DOI: 10.3238/arztebl.2013.0329

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Rathmann W, Scheidt-Nave C, Roden M, Herder C: Type 2 diabetes: prevalence and relevance of genetic and acquired factors for its prediction. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 331–7. VOLLTEXT
2.
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A: Moleculargenetic aspects of weight regulation. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 338–44. VOLLTEXT
3.
National Human Genome Research Institute: A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. www.genome.gov/gwastudies. Last accessed on 19 April 2013.
4.
Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al.: Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 385–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Troutbeck R, Al-Qureshi S, Guymer RH: Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: a review. Clin Experiment Ophthalmol 2012; 40: 18–26. CrossRef MEDLINE
6.
HM Governement Industrial strategy governement and industry in partnership: Strategy for UK Life Sciences One Year On. www.bis.gov.uk/assets/biscore/innovation/docs/s/12–1346-strategy-for-uk-life-sciences-one-year-on.pdf. Last accessed on 19 April 2013.
Institut für Humangenetik, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn:
Prof. Dr. med. Nöthen, Prof. Dr. med. Propping
1.Rathmann W, Scheidt-Nave C, Roden M, Herder C: Type 2 diabetes: prevalence and relevance of genetic and acquired factors for its prediction. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 331–7. VOLLTEXT
2. Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A: Moleculargenetic aspects of weight regulation. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 338–44. VOLLTEXT
3.National Human Genome Research Institute: A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. www.genome.gov/gwastudies. Last accessed on 19 April 2013.
4. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al.: Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 385–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
5. Troutbeck R, Al-Qureshi S, Guymer RH: Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: a review. Clin Experiment Ophthalmol 2012; 40: 18–26. CrossRef MEDLINE
6.HM Governement Industrial strategy governement and industry in partnership: Strategy for UK Life Sciences One Year On. www.bis.gov.uk/assets/biscore/innovation/docs/s/12–1346-strategy-for-uk-life-sciences-one-year-on.pdf. Last accessed on 19 April 2013.

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