ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2013Molekulargenetische Aspekte der Körpergewichtsregulation

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Molekulargenetische Aspekte der Körpergewichtsregulation

Molecular genetic aspects of weight regulation

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 338-44; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338

Hebebrand, Johannes; Hinney, Anke; Knoll, Nadja; Volckmar, Anna-Lena; Scherag, André

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Hintergrund: Trotz der in Zwillings- und Familienstudien empirisch bestimmten hohen Erblichkeit des Body-mass-Index (BMI ) von 40 bis 70 % gelingt es bislang nur bedingt, Erbfaktoren zu identifizieren, die das Risiko für die Entstehung von Übergewicht erhöhen.

Methode: Im Rahmen einer selektiven Literaturrecherche wird der Stand der molekulargenetischen Adipositasforschung wiedergegeben.

Ergebnisse: Eine Reihe monogen-rezessiver Formen der Adipositas wurden durch die Identifikation von Mutationen bekannt; diese sind jedoch jeweils selten. Unterschiedliche dominante Mutationen im Melanokortin-4-Rezeptorgen finden sich bei etwa 1–4 % aller Personen mit starkem Übergewicht. In jüngster Vergangenheit lag der Fokus molekulargenetischer Untersuchungen auf der Erkennung von häufigen DNA-Varianten, die das Körpergewicht beeinflussen. Weltweit ist die DNA von hunderttausenden Personen in genomweiten Assoziationsstudien untersucht worden. Bisher wurden mehr als 30 Risikovarianten – meist Einzelbasenpaaraustausche (SNPs) ohne erkennbare direkte funktionelle Bedeutung – identifiziert. Diese Varianten bedingen im Durchschnitt eine Erhöhung des Körpergewichts um 500 g (Spanne von 180 bis 1 400 g). Neben SNPs sind auch Kopienzahlvariationen spezifischer DNA-Sequenzen mit Adipositas (bzw. Untergewicht) in Verbindung gebracht worden. Insgesamt erklären die identifizierten Erbfaktoren zusammen etwa 5 % der Varianz des BMI, Hochrechnungen deuten auf bis zu 10 bis 15 %.

Schlussfolgerungen: Die bislang auf der DNA-Ebene ermittelte genetische Variabilität erklärt nur einen kleineren Anteil der interindividuellen Varianz des BMI. Verschiedene genetische oder auch experimentelle Faktoren können dafür verantwortlich sein, dass die postulierte hohe Heritabilität noch nicht nachgewiesen werden konnte.

LNSLNS

Durch die Zunahme der Prävalenz von Übergewicht (BMI ≥ 25 kg/m²) einschließlich der Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) und der damit verbundenen Risiken für unter anderem Herzkreislauferkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2, verschiedene Krebsarten und Gelenkserkrankungen hat das Interesse an der Erkennung zugrundeliegender Risikofaktoren stark zugenommen (1, 2, e1). In modernen Industrieländern sind wir einer Vielzahl von Umweltfaktoren ausgesetzt, die eine positive Energiebilanz begünstigen. Hierbei ist die Energieaufnahme im Verhältnis zum Energieverbrauch zu hoch, so dass die Fettmasse überdurchschnittlich ansteigt und somit Übergewicht beziehungsweise Adipositas entstehen. Als primäre Ursachen gelten die preiswerte Verfügbarkeit einer großen Anzahl an schmackhaften und energiedichten Lebensmitteln und Bewegungsmangel durch sitzende Tätigkeiten in Beruf und Freizeit. Psychosoziale Faktoren entscheiden mit darüber, wie ein Individuum mit der adipositasfördernden Umwelt zurechtkommt oder gegenregulieren kann. Der wissenschaftliche Nachweis der kausalen Beteiligung einzelner Umweltfaktoren gestaltet sich allerdings schwierig. So ist es beispielsweise erst kürzlich gelungen in Form von randomisiert kontrollierten Studien den postulierten Einfluss von zuckerhaltigen Getränken auf die längerfristige Gewichtsentwicklung von Kindern und Jugendlichen zu untermauern (3).

Zahlreiche Zwillings-, Familien- und Adoptionsstudien geben Aufschluss über den relativen Anteil erblicher und Umweltfaktoren am Body-mass-Index (BMI) (4). Gemäß Zwillings- und Familienstudien sind 40 bis 70 % der interindividuellen Varianz des BMI durch genetische Faktoren erklärbar. Dieser Anteil wird als Erblichkeit oder Heritabilität bezeichnet. Während die Zunahme der Prävalenz von Übergewicht auf veränderte Umweltbedingungen zurückzuführen ist, entscheiden genetische Faktoren wesentlich darüber, wie sehr sich die zur Entstehung von Übergewicht prädisponierenden Umweltfaktoren individuell auswirken. So tragen interessanterweise heute wie vor 30 Jahren genetische Faktoren in einem ähnlichen Umfang zur Varianz des BMI in der Allgemeinbevölkerung bei. Wichtig ist hierbei, dass die Erblichkeitsschätzung Reaktionen der Umwelt mit umfasst: So führt beispielsweise ein genetisch bedingter übermäßiger Hunger eines Säuglings (direkter genetischer Effekt) kulturunabhängig zunächst dazu, dass dieses Kind von seiner Mutter häufig gestillt wird; dieser indirekte Effekt stellt die Reaktion der Umwelt auf das biologisch vorgegebene Verhalten dar (4).

Die hohe Korrelation des BMIs eineiiger Zwillingspaare (Intrapaar-Korrelationen um 0,7) gilt auch für Zwillingspaare, die nach der Geburt getrennt wurden. Bei diesen Zwillingskindern erklären gemeinsame Umweltfaktoren noch einen gewissen Anteil der BMI-Varianz; bei Erwachsenen sind es ausschließlich die ungeteilten Umwelterfahrungen. Gemäß empirischer Studien ist das Vorkommen einer Adipositas bei zwei erwachsenen Geschwistern primär durch erbliche Faktoren erklärbar, das gemeinsame Aufwachsen in der Herkunftsfamilie erklärt die Ähnlichkeit nicht. Möglicherweise lässt sich eine Auswirkung gemeinsamer Umweltfaktoren nicht nachweisen, da die übergewichtsfördernde Umwelt allgegenwärtig in Industriestaaten auftritt (4).

Basierend auf den empirischen Befunden, die auf eine deutliche Erblichkeit des BMI hinweisen, soll im Folgenden der aktuelle Stand der molekulargenetischen Forschung zur Gewichtsregulation beziehungsweise Entstehung von Übergewicht und Adipositas beleuchtet und diskutiert werden.

Syndromale und monogene Formen der Adipositas

Syndromale Formen der Adipositas, wie beispielsweise das Prader-Willi-Syndrom, gehen häufig mit einer Intelligenzminderung und Dysmorphien einher und sind deshalb von der nichtsyndromalen Form der Adipositas abzugrenzen; der interessierte Leser findet eine Übersicht der entsprechenden molekularen Befunde in Blüher et al. (5).

Die Entdeckung, dass die autosomal-rezessiv vererbte Leptindefizienz auch beim Menschen (6) zu extremer Adipositas führt, hat der molekularen Adipositasforschung immensen Auftrieb verliehen. Es zeigte sich, dass Mutationen in einem einzigen Gen ausreichend sind um eine Hyperphagie und eine im Säuglingsalter einsetzende extreme Adipositas bei Menschen normaler Intelligenz zu verursachen. Ferner gelang mit dem Nachweis einer erfolgreichen Behandlung Betroffener mit rekombinantem Leptin modellhaft eine personalisierte Therapie (7). Die Diagnose einer Leptindefizienz bei einem 14-jährigen Mädchen (8) – der einzig bekannte Fall mitteleuropäischer Herkunft – mit einem BMI von 31,5 kg/m² zeigt, dass extreme Adipositas nicht obligat auftreten muss. Das Mädchen hatte bis zum Alter von acht Jahren ein Körpergewicht entsprechend des „lediglich“ 97. Altersperzentils. Der Stoffwechsel bei Leptindefizienz ist in vielerlei Hinsicht vergleichbar mit dem Stoffwechsel von hungernden Personen; da das wichtige Sättigungshormon Leptin fehlt, werden zentral über den Hypothalamus verschiedene Stoffwechselvorgänge wie im Hungerzustand reguliert.

Weitere jeweils seltene monogene Formen der Adipositas sind entdeckt worden; sie gehören alle dem hypothalamischen leptinmelanokortinergen Regelkreis an.

Hauptgeneffekte

Der Melanokortin-4-Rezeptor (MC4R) ist ein wichtiger Rezeptor im Leptin-melanokortinergen Regelkreis (Grafik 1). Da Adipositas das Leitsymptom der Mc4r-Knockout-Maus darstellt, wurde 1998 erstmalig das Melanokortin-4-Rezeptorgen nach Mutationen untersucht und in zwei Familien eine gemeinsame Vererbung von Mutationen und Adipositas beschrieben (9, 10). Bindet Leptin an den entsprechenden Leptinrezeptor im Hypothalamus, wird unter anderem die Synthese von Proopiomelanocortin (POMC) gesteigert; α-Melanozyten-stimulierendes Hormon, ein Spaltprodukt des POMC, bindet an den MC4R und induziert Sättigung und einen erhöhten Energieverbrauch über einen erhöhten Sympathikotonus. Falls die Funktion des Rezeptors durch Mutationen reduziert ist, kann das Signal des α-MSH nicht entsprechend umgesetzt werden.

Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus
Grafik 1
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus

Gegenwärtig sind beim Menschen über 160 funktionell relevante Mutationen im MC4R bekannt (11). 1–4 % aller Personen mit Adipositas weisen solche Mutationen auf (12). Adulte Träger und Trägerinnen einer Mutation wiegen durchschnittlich 15 und bis zu 30 kg mehr als Familienangehörige ohne Mutation (13). Diese Hauptgeneffekte wirken sich phänotypisch demnach nicht so stark auf das Körpergewicht aus wie bei den monogen-rezessive Formen der Adipositas. Zudem entwickelt nicht jeder Träger einer funktionell relevanten MC4R-Mutation eine Adipositas (12).

Zusätzlich sind MC4R-Mutationsträger durch ein im Vergleich zu anderen Kindern mit Adipositas beschleunigtes Längenwachstum, gehäuft auftretende Hyperinsulinämie (14) und ein bei gegebenem BMI unterdurchschnittlichen Blutdruck (e2) gekennzeichnet. Weil auch die Nervenleitgeschwindigkeit bei Trägern reduziert zu sein scheint (15), könnte ein reduzierter Sympathikotonus zur Entstehung der Adipositas beitragen. Interessanterweise nahmen zwei junge Mutationsträger mit extremer Adipositas unter Behandlung mit indirekten Sympathikomimetika erheblich an Gewicht ab (16, e3). Eine spezifische Therapie mit MC4R-Agonisten erscheint aufgrund von In-vitro-Studien bei einer Untergruppe der Mutationsträger denkbar (17).

Polygene Gewichtsregulation

Parallel zur molekulargenetischen Forschung bei anderen komplexen Phänotypen lag in den letzten Jahren der Fokus molekulargenetischer Adipositasforschung auf der Identifikation prädisponierender Genvarianten, die in der Bevölkerung häufig sind. Zugrunde liegt die Hypothese, dass häufige Allele mehrerer bis zahlreicher Gene („common disease – common variant“-Hypothese) mit jeweils geringen Auswirkungen auf den BMI das Gewicht eines Menschen, als Summationseffekt der individuell vorhandenen Varianten, bestimmen (Grafik 2). Zur Entdeckung und Bestätigung solcher Varianten müssen Tausende von Personen genotypisiert werden; meist lassen sich die Effekte erst im Rahmen von Metaanalysen eindeutig absichern. Frühere Kandidatengenuntersuchungen basierten meist auf relativ kleinen Fallzahlen; ihre Ergebnisse konnten nur in Einzelfällen bestätigt werden.

Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden
Grafik 2
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden

Interessanterweise stellt eine MC4R-Variante (V103I) die erste in großen Kollektiven ermittelte und bestätigte Variante dar: Die Effektstärke stellt das oberste Ende aller seither entdeckten polygenen Varianten (18, 19, e4) dar. Heterozygote Träger wiegen durchschnittlich 1,5 kg weniger als Träger ohne I103-Rezeptorallel. Dieser Einzelbasenpaaraustausch (SNP) im MC4R kommt in Deutschland mit einer Frequenz von etwa 3 % vor. Die I103-Rezeptorvariante bedingt eine gesteigerte Funktion des MC4R (e5), so dass mutmaßlich entsprechende Träger geringfügig weniger Nahrung aufnehmen und einen minimal höheren Energieverbrauch haben als Träger ohne I103-Rezeptorvariante.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben beginnend mit der ersten Studie im Jahre 2005 die molekulargenetische Forschung komplexer Erkrankungen beziehungsweise Phänotypen revolutioniert. Diese Analysen erlauben es, jeden Probanden für über 2 Millionen SNPs zu charakterisieren, die mehr oder weniger gleichmäßig im Genom verteilt lokalisiert sind. Durch den Vergleich der Häufigkeiten von SNPs zwischen Fällen und Kontrollen können Chromosomenabschnitte identifiziert werden, die zum jeweiligen Phänotyp prädisponieren (20). Eine der bislang aufwendigsten und größten GWAS-Metaanalysen wurde zum Phänotyp BMI vom „Genetic Investigation of Anthropometric Traits“ (GIANT) Konsortium durchgeführt; insgesamt 46 Einzelstudien mit GWAS-Datensätzen von 123 865 Individuen europäischer Herkunft wurden eingeschlossen (21). Die SNPs, die die niedrigsten P-Werte ergaben, wurden in bis zu 125 931 zusätzlichen DNA-Proben unabhängiger Personen weiterverfolgt. Insgesamt wurden 14 bereits in vorangegangenen kleineren GWAS-Metaanalysen ermittelte Chromosomenabschnitte bestätigt und 18 neue identifiziert. Für die insgesamt 32 Chromosomenabschnitte lag der P-Wert jeweils unter 5 × 10–8 – dieses Kriterium wird allgemein als genomweites Signifikanzniveau verwendet. Ein derartig niedriger P-Wert muss aufgrund der hohen Anzahl getesteter SNPs für die Minimierung falschpositiver Ergebnisse gefordert werden.

Die Allelfrequenzen der zu Übergewicht prädisponierenden Allele liegen zwischen 4 und 87 %; die durchschnittliche BMI-Zunahme pro Allel reicht von 0,06 bis 0,39 kg/m² entsprechend 194 bis 1264 g für einen 1,80 m großen Mann (Grafik 3). Im Durchschnitt erhöht jedes der 32 Risikoallele den BMI um 0,17 kg/m². Die Allele der 32 Chromosomenabschnitte erklären zusammen aber lediglich 1,5 % der Gesamtvarianz des BMI. Vergleiche von GWAS-Datensätzen von Kindern und Jugendlichen mit Erwachsenen legen eine weitgehende Überlappung der Risikoallele für Übergewicht und Adipositas nahe (2123), so dass es vorläufig keine molekulargenetische Erklärung für den Unterschied zwischen einer früh- versus spätmanifesten Adipositas gibt. Zudem unterscheiden sich die identifizierten Risikoallele kaum zwischen Personen europäischer und ostasiatischer Herkunft (e6, e7) (Grafik 3).

Kombinierter, geschätzter additiver Effekt der zu Übergewicht prädisponierenden Risikoallele auf die Gewichtserhöhung [kg] für einen 1,80 m großen Erwachsenen aus der europäischen Population
Kombinierter, geschätzter additiver Effekt der zu Übergewicht prädisponierenden Risikoallele auf die Gewichtserhöhung [kg] für einen 1,80 m großen Erwachsenen aus der europäischen Population
Grafik 3
Kombinierter, geschätzter additiver Effekt der zu Übergewicht prädisponierenden Risikoallele auf die Gewichtserhöhung [kg] für einen 1,80 m großen Erwachsenen aus der europäischen Population

Zur Funktion der identifizierten Chromosomenabschnitte ist bislang wenig bekannt. Während manche SNPs direkt in Genen liegen und somit deren Beteiligung an der Gewichtsregulation nahelegen, liegen andere zwischen einzelnen Genen, so dass auf das relevante Gen nicht ohne Weiteres geschlossen werden kann (21). Zwei Chromosomenabschnitte sollen kurz beleuchtet werden:

  • SNPs, die ca. 180 Kilobasen (kb) vom 3´-Ende des MC4R entfernt liegen, ergaben eines der stärksten Assoziationssignale. Interessanterweise geht das Risikoallel auch mit einer um durchschnittlich zwei Millimeter erhöhten adulten Körperhöhe einher (24). Da kein weiteres Gen in der Nähe des Signals liegt, wird aufgrund der zuvor schon bekannten Bedeutung des MC4R für die Gewichtsregulation angenommen, dass das Risikoallel eine verringerte Expression bedingt und somit den melanokortinergen Tonus geringfügig herabsetzt.
  • Das „fat mass and obesity-associated“-Gen (FTO) wurde im Rahmen von GWAS für Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert; erst durch eine BMI-adjustierte Analyse ließ sich nachweisen, dass das erhöhte Typ-2-Diabetesrisiko ausschließlich durch den gewichtserhöhenden Effekt entsprechender Varianten im Intron 1 des Gens zu erklären ist (25). Der BMI hetero- (ca. 49 % der europäischen Bevölkerung) bzw. homozygoter (16 %) Träger ist durchschnittlich um 0,4 beziehungsweise 0,8 kg/m² erhöht. Bei Trägern mindestens eines Risikoallels ist die Expression des Gens erhöht (26). Transgene Mausmodelle haben gezeigt, dass bei Fehlen von FTO Untergewicht (27) und bei Überexpression Übergewicht (28) resultiert. Homo- beziehungsweise heterozygote humane Träger des Adipositasrisikoallels nehmen täglich 200 Kilokalorien mehr auf (29). Das Hauptsubstrat des FTO-Enzyms ist das Nukleosid N6-Methyladenosin, das eine häufig vorkommende Modifikation der RNA darstellt (30).

Copy-Number-Varianten (CNV)

CNV sind Duplikationen, Deletionen, Insertionen und andere Veränderungen, die DNA-Sequenzen von 1 kb bis zu mehreren Megabasen umfassen (e8). Eine häufig vorkommende CNV, die eine Deletion von 45 kb nichtkodierender DNA-Sequenz betrifft, ist mit Genvarianten eines SNPs am 5´-Ende des NEGR1-Gens („neuronal growth regulator 1“-Gen) korreliert. Für den SNP wurde in der GIANT GWAS-Metaanalyse für BMI eines der stärksten Signale beobachtet (21). Mutmaßlich enthält die Deletion expressionsrelevante Sequenzen des NEGR1 (31). Inwieweit andere häufig vorkommende CNV Einfluss auf das Körpergewicht nehmen, ist noch unklar (32). Ungefähr eine von 250 Personen mit extremer Adipositas haben eine 16p11.2 Deletion, die sie von einem Elternteil ererbt haben. De-novo-Deletionen dieser Region gehen häufig mit Intelligenzminderung und/oder kongenitalen Anomalien einher, wobei Adipositas assoziiert sein kann (33). Die deletierte Region umfasst etwa 30 Gene einschließlich des SH2B1, in dem durch GWAS-Metaanalysen ebenfalls bereits Adipositasrisikoallele ermittelt worden waren (Grafik 3). Duplikationen dieser Region haben hingegen gehäuft Untergewicht zur Folge (34).

„Missing“ beziehungsweise „hidden“ Heritabilität der Varianz des BMI

Die bislang aus molekulargenetischen Untersuchungen ermittelte genetische Variabilität erklärt zusammengenommen etwa 5 % der interindividuellen BMI-Varianz. Nach Hochrechnungen (21) könnten unter Einschluss von GWAS-Datensätzen von 730 000 Individuen etwa 250 weitere Chromosomenabschnitte mit Effektstärken identifiziert werden, die denen der bereits identifizierten 32 Abschnitte ähneln; hierdurch ließe sich dann insgesamt bis zu 10–15 % der genetisch bedingten BMI-Varianz aufklären. Die Ergebnisse einer erst vorläufig publizierten Metaanalyse an etwa 330 000 Individuen (Loos RJF, Vedantam S, Day F, et al.: Meta-analyses of genetic associations in up to 339,224 individuals identify 61 new loci for BMI, confirming a neuronal contribution to body weight regulation and implicating several novel pathways. 30th Annual Scientific Meeting of The Obesity Society, San Antonio, USA, 20. 9.–24. 9. 2012) scheinen diese Hochrechnung zu bestätigen. Bei Verwendung aller SNPs einer GWAS, also nicht nur der SNPs, die einen sehr kleinen P-Wert hatten, sind bereits jetzt empirisch bis zu 17 % der BMI-Varianz erklärbar (35).

Erklärungen für die fehlende („missing“) beziehungsweise noch nicht entdeckte („hidden“) molekulare Basis der empirisch postulierten hohen Heritabilität umfassen unter anderem (36):

  • Die Erblichkeit wird systematisch überschätzt.
  • Varianten in vielen hunderten Genen tragen zur BMI-Varianz bei; solche Varianten könnten das Gewicht um zum Beispiel durchschnittlich 50 g erhöhen. Millionen von DNA-Proben wären erforderlich um solche Varianten zuverlässig zu detektieren. Sowohl metabolische Faktoren als auch Verhalten tragen zum Körpergewicht bei; allein die Zusammensetzung des Körpergewichts aus Fettmasse und fettfreier Masse verdeutlicht die Komplexität der zugrunde liegenden bio-physiologischen Steuerungsprozesse und damit zusammenhängend die hohe Zahl der beteiligten Genen.
  • Ein einziger Genabschnitt könnte – ähnlich wie beim MC4R-Gen, Genvarianten mit entgegengesetztem Gewichtseffekt tragen.
  • Es könnte weitere bislang nicht identifizierte monogene Formen der Adipositas ebenso wie weitere Hauptgene geben, die schlecht durch die GWAS-Technologie erfassbar sind.
  • Genauere Phänotypisierungen könnten zur Entdeckung stärkerer Effekte beitragen.
  • Nichtadditive Effekte könnten bei der Gewichtsregulation bedeutsam sein. Die bislang identifizierten Varianten scheinen ausschließlich additiv zu wirken (Grafik 3) (21). Komplexe Gen-Gen- könnten ebenso wie Gen- bzw. Genom-Umwelt-Interaktionen das Auffinden der relevanten genetischen Variabilität erheblich erschweren.
  • Bestimmte Varianten könnten das Gewicht nur beeinflussen, wenn sie von Vater beziehungsweise Mutter ererbt wurden (Imprinting). Andere epigenetische Mechanismen sind denkbar.

Ausblick

Wie bei anderen komplexen Phänotypen/Störungen werden gegenwärtig die kodierenden DNA-Sequenzen aller Gene (Exom) ebenso wie die gesamten Genome einer Vielzahl von Personen resequenziert. Der Wellcome Trust in Großbritannien fördert beispielsweise die vollständige Genom-Resequenzierung bei 4 000 Individuen und die Exom-Sequenzierung bei weiteren 6 000 Personen mit Erkrankungen (davon 2 000 mit extremer Adipositas [37]). Entsprechende Studien werden zeigen, ob seltene Mutationen in spezifischen Genen bei Individuen mit (extremer) Adipositas gehäuft vorkommen („common disease – rare variant“-Hypothese). Zum jetzigen Zeitpunkt muss bei Personen mit extremer Adipositas an die Möglichkeit des Vorliegens solcher Mutationen gedacht werden; die Zeiten, zu denen eine extreme Adipositas ausschließlich als Folge einer Willensschwäche interpretiert werden konnte, sind vorbei. Das Wissen über vorliegende Mutationen kann auch für die Prädiktion verwendet werden, so könnten normalgewichtige Kinder identifiziert werden, deren Wahrscheinlichkeit einer späteren Adipositasentwicklung hoch ist. Diese Kinder könnten dann frühzeitig in Adipositaspräventionsprogramme eingebunden werden. Vor dem Einsatz einer solchen Strategie (im Vergleich zu allgemeiner Adipositasprävention) müsste jedoch ihre Überlegenheit prospektiv gezeigt werden.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann nicht solide abgeschätzt werden, welcher Anteil der Varianz des BMI auf der DNA-Ebene aufgeklärt werden kann. Wie bei anderen komplexen Phänotypen kann die Heritabilität mit molekulargenetischen Methoden nur zum Teil erklärt werden. Sehr viele Genvarianten beeinflussen das Körpergewicht. Beispiele für Gen-Gen- oder Gen- beziehungsweise Genom-Umwelt-Interaktionen sind bislang kaum bekannt; mit Sicherheit ist mit solchen Interaktionen aber zu rechnen. Solche Interaktionen könnten unter Umständen zur Erklärung der fehlenden Heritabilität erheblich beitragen (38, 39). Bei Trägern von MC4R-Mutationen zeichnen sich therapeutische Ansätze ab. Weitergehende diagnostische oder therapeutische Implikationen der ermittelten Erbfaktoren sind derzeit noch nicht absehbar.

Interessenkonflikt
Prof. Hebebrand hält ein Patent DE 501040234. Dieses Verfahren dient dem Auffinden von Verbindungen, die zur Behandlung und der Prophylaxe von Adipositas geeignet sind. Des Weiteren erhielt er Honorare für seine Tätigkeit als Editor in Chief für das Journal „Obesity Facts – the European Journal of Obesity“. Vom Zabert Sandmann Verlag erhält er Honorare als Autor des Buches „Irrtum Übergewicht“.

Prof. Dr. rer. nat. Hinney, Dipl. troph. Knoll, M.Sc. Biol. Volckmar und
PD Dr. rer. physiol. Scherag erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 7. 2012, revidierte Fassung angenommen: 7. 1. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Johannes Hebebrand
Kliniken/Institut der Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters
Wickenburgstraße 21, 45147 Essen
johannes.hebebrand@uni-due.de

Zitierweise
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A:
Molecular genetic aspects of weight regulation. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 338–44. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1913

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen: PD Dr. rer. physiol. Scherag
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus
Grafik 1
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden
Grafik 2
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden
Kombinierter, geschätzter additiver Effekt der zu Übergewicht prädisponierenden Risikoallele auf die Gewichtserhöhung [kg] für einen 1,80 m großen Erwachsenen aus der europäischen Population
Kombinierter, geschätzter additiver Effekt der zu Übergewicht prädisponierenden Risikoallele auf die Gewichtserhöhung [kg] für einen 1,80 m großen Erwachsenen aus der europäischen Population
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