Kardiovaskuläre Erkrankungen des Marfan-Syndroms: Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung

Z Das Marfan-Syndrom ist eine Bindegewebserkankung, deren klassische klinische Zeichen Arachnodaktylie mit Überstreckbarkeit der Gelenke und Hochwuchs erstmals 1896 von Marfan in Paris beschrieben wurden. Erst der modernen Humangenetik gelang unlängst der Nachweis, daß dem Syndrom ein autosomal-dominant vererbter Defekt eines Gens zugrundeliegt, welches die Synthese von Fibrillin kodiert (8, 17). Dieses ist Hauptbestandteil der Mikrofibrillen, die zum einen in den elastischen Fasern gefunden werden, zum anderen auch wichtige Ankerfunktionen für das Kollagen des Bindegewebes besitzen. Je nach Art der Mutation kann die phänotypische Ausprägung variieren, zum Beispiel mit und ohne okuläre (Linsenschlottern/-luxation) oder skeletale Beteiligung (Skoliose, Trichterbrust, Knickfußbildung). 90 Prozent der Patienten weisen jedoch eine oder mehrere kardiovaskuläre Manifestationen auf, die für die begrenzte Lebenserwartung bei unterlassener Therapie verantwortlich sind (18, 23, 26).
Durch die pathologische Struktur der elastischen Fasern der Gefäßwand kommt es, vor allem im Hochdrucksystem des Kreislaufs, zu Brüchen in der Mediaschicht und damit zu ihrer fortschreitenden Degeneration (20). Die Folge ist eine aneurysmatische Erweiterung der Gefäße, deren Wand gemäß dem Laplaceschen Gesetz außerdem einer erhöhten Spannung unterliegt. Die häufigste kardiovaskuläre Manifestation des Marfan-Syndroms ist die aneurysmatische Erweiterung der proximalen Aorta ascendens, die im natürlichen Verlauf der Erkrankung zum Auftreten einer Aortendissektion und/oder zur Ruptur führt. Die einzige Überlebenschance besteht dann in einer Notoperation. Wird rechtzeitig, das heißt vor Erreichen eines kritischen Aortendurchmessers von fünf bis sechs Zentimeter, ein Aortenersatz durchgeführt, so kann diese katastrophale Komplikation vermieden und die Lebenserwartung der Patienten deutlich erhöht werden (12, 13). Das Risiko der notfallmäßigen gegenüber der elektiven Operation bei Erkrankungen der Aorta ascendens zeigt die Tabelle.
Ein großes Dilemma für den Marfan-Patienten besteht darin, daß die Erkrankung als solche noch zu wenig bekannt ist und die Diagnose nicht selten erst beim Auftreten einer lebensbedrohlichen Aortenkomplikation seitens der notfallmäßig behandelnden Kardiologen oder Herzchirurgen gestellt wird. Aber auch bei bekannter Bindegewebserkrankung fehlen dem Hausarzt oft Richtlinien zur Einschätzung des kardiovaskulären Risikos. Überragende Bedeutung hat zweifellos die Echokardiographie, die nichtinvasiv und beliebig oft wiederholbar eine zuverlässige Beurteilung der Aortenwurzel sowie der Morphologie und Funktion von Aorten- und Mitralklappe erlaubt. Bei Verdacht auf eine Aortenektasie ist die Durchführung einer Kernspintomographie oder Computertomographie indiziert. Diese bildgebenden Verfahren erlauben eine genaue Vermessung der Aortendurchmesser und damit eine untersucherunabhängige, objektive Verlaufsbeurteilung. Der wesentliche Vorteil der Kernspintomographie besteht in der nicht notwendigen Kontrastmittelapplikation. Dem stehen eine begrenzte Verfügbarkeit und verhältnismäßig hohe Kosten gegenüber. Hochauflösende Computertomographiegeräte sind inzwischen weit verbreitet. Die neue Technik der Spiral-Computertomographie erfaßt den Körper lückenlos, also schichtfrei. Entsprechende Software ermöglicht beliebige Bildrekonstruktionen, auch dreidimensional. Zur postoperativen Nachsorge sind derartige Kontrolluntersuchungen in ein- bis zweijährigen Abständen lebenslang indiziert, um sekundäre Veränderungen, wie etwa die Größenzunahme einer dissezierten Restaorta, rechtzeitig erkennen zu können (2, 12, 13, 18). Im folgenden werden die einzelnen kardiovaskulären Manifestationen mit ihrer chirurgischen Therapie erläutert.

Anuloektasie der Aortenwurzel
Die häufigste und bedrohlichste kardiovaskuläre Beteiligung beim Marfan-Syndrom ist die Anuloektasie der Aortenwurzel. Im Aortenbulbus kommt es zur pathologischen Erweiterung, die "zwiebelförmig" auf die Aorta ascendens übergreift (Abbildung 1 und 2). Dieser Prozeß ist nicht selten bereits im Kindes- und Jugendalter festzustellen. Die Erweiterung der Aortenwurzel führt durch mangelnde Koaptation der Segel zu einer Aortenklappeninsuffizienz. Bei Erreichen eines Durchmessers von fünf Zentimeter im Aortenbulbus ist in der Regel die Indikation zur prophylaktischen Operation gegeben, da oberhalb dieses Wertes die Inzidenz von Komplikationen wie Dissektion und/ oder Ruptur deutlich ansteigt (12, 13, 23). Für Kinder liegen entsprechende Normogramme für Aortendurchmesser vor (10, 24). Die Indikation zur Operation ist stets individuell zu stellen, besonders unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufes der Aortendilatation. Dissektionen in der Familienanamnese erhöhen das Risiko, auch bei geringgradiger Dilatation diese Komplikationen zu erleiden (22).
Die herkömmliche Standardtherapie ist ein gemeinsamer Ersatz der Wurzel und des aszendierenden Teils der Aorta mitsamt der Klappe. Dafür stehen kombinierte Klappen-Gefäßprothesen (sogenannte "CompositeProthesen") zur Verfügung. Nach Exzision der nativen Aortenklappe wird die Prothese im Klappenring verankert und distal mit der Aorta ascendens oder im Aortenbogen anastomosiert. Die Koronarostien werden dabei in die Gefäßprothese neu implantiert (Abbildung 3). Postoperativ ist wegen des mechanischen Klappenventils eine lebenslange Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten erforderlich. Bei Kindern oder Jugendlichen, besonders auch bei Frauen mit Kinderwunsch, kann als Prothese ein homologes AortenwurzelTransplantat verwandt werden (Abbildung 4). Diese Techniken des Aorta-ascendens-Ersatzes besitzen in erfahrenen Händen eine geringe Morbidität und Letalität (12, 13, 26). In den letzten Jahren wurden zunehmend Erfahrungen mit klappenerhaltenden Operationsverfahren gesammelt. Ihr Prinzip besteht in der weitgehenden Elimination des pathologischen Aortengewebes im Sinne einer Aortenwurzelskelettierung. Bei der von David beschriebenen Technik erfolgt eine Wiederaufhängung der Aortenklappe in einer am Aortenanulus verankerten Gefäßprothese (7). Diese fixiert den Durchmesser des Klappenringes und beugt so dessen Dilatation vor (Abbildung 5 a bis c). Die Koronarostien werden exzidiert und neu in die Prothese implantiert. Es muß an dieser Stelle betont werden, daß ultrastrukturelle Untersuchungen inzwischen auch in den Aortenklappensegeln und nicht nur in der Aortenwand von Marfan-Patienten degenerative Prozesse durch Fibrillinfehlsynthese nachweisen konnten. Langzeitergebnisse mit klappenerhaltenden Operationen gerade vor diesem Hintergrund sind noch begrenzt. Die Indikation zu einem derartigen Verfahren bedarf daher reiflicher Abwägung. Dem Patienten muß die Wahrscheinlichkeit einer fortschreitenden Degeneration der nativen Klappe bewußt gemacht werden. Unter dem Aspekt einer nicht notwendigen Antikoagulation erscheint eine klappenerhaltende Operation zumindest als Überbrückungsmaßnahme dennoch als eine sinnvolle Alternative zum primären herkömmlichen Compositeersatz, insbesondere beim Jugendlichen. Eigene Erfahrungen zeigten, daß ein Klappenersatz in einer nach David rekonstruierten Wurzel keine schwerwiegenden technischen Probleme mit sich bringt.

Aortendissektion
Unter Aortendissektion versteht man eine Spaltbildung in der Media der Hauptschlagader, die begrenzte Abschnitte der Gefäßwand betrifft oder zur Ausbildung eines zweiten Lumens über weite Strecken führt. Den Ort, an dem die beiden Lumina kommunizieren, bezeichnet man als Entry, die Verbindungen distal der am weitesten proximal gelegenen als Re-entries. Die "Stanford Klassifikation" der Dissektionen unterteilt in eine Dissektion Typ A und Typ B (6). Bei Typ A besteht ein Doppellumen im Bereich der Aorta ascendens, welches dort begrenzt, aber auch auf die gesamte Aorta ausgedehnt sein kann. Die Dissektion Typ B beginnt erst distal der linken Arteria subclavia; die Ascendens ist nicht betroffen. Dieser Typ ist beim Marfan-Syndrom seltener. Innerhalb der ersten zwei wochen nach Krankheitsbeginn spricht man von einer akuten, danach von einer chronischen Dissektion.

Akute Aortendissektion Typ A
Die akute Aortendissektion Typ A stellt immer eine Indikation zur notfallmäßigen Operation dar, da sie ohne oder bei nur konservativer Therapie mit einer extrem hohen Sterblichkeit belastet ist (2). Das Prinzip der chirurgischen Behandlung ist der Ersatz der dissezierten und rupturgefährdeten Aorta ascendens, beim MarfanPatienten in der Regel zusammen mit der Aortenklappe. Hierzu wird, wie beim anuloektatischen Aneurysma, eine kombinierte Aorta-ascendens- und Aortenklappen-Prothese verwandt. Da die Dissektion fast stets über die Aorta ascendens hinaus zumindest auf den Aortenbogen übergreift, wird die distale Anastomose der Prothese zum Bogen im Kreislaufstillstand unter tiefer Hypothermie "offen" gefertigt, wobei man die dissezierten Wandschichten der distalen Aorta rekonstruiert. Hierzu hat sich der Gelatin - Resorcin - Formalin - Gefäßkleber bewährt. Er festigt die Wandschichten der Aorta und erleichtert so technisch deren Readaptation (3). Liegt das Entry der Dissektion im Aortenbogen, ist dieser aneurysmatisch erweitert oder besteht ein Ausriß der supraaortalen Äste, so muß er gegebenenfalls durch eine Prothese ersetzt werden, wobei man die Bogenäste in die Prothese implantiert. Zur Hirnprotektion wird hier ebenfalls Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie eingesetzt. Die retrograde Hirnperfusion mittels Herz-LungenMaschine über die obere Hohlvene für die Dauer der Zirkulationsunterbrechung scheint neurologische Komplikationen zu vermindern (27). Ob dieser zusätzliche protektive Effekt rein durch ein retrogrades "Auswaschen" der Karotiden zustandekommt oder ob außerdem eine Sauerstoffversorgung des Gehirnes stattfindet, wird derzeit noch kontrovers diskutiert.

Akute Aortendissektion Typ B
Die akute Aortendissektion Typ B ist primär die Domäne der konservativ-antihypertensiven Therapie. Deren Ziel ist die Überführung in ein chronisches Stadium mit festen Aortenwandverhältnissen. Notfallmäßige Operationsindikationen bestehen bei (drohender) Ruptur, Malperfusionssymptomen aortaler Äste oder fortschreitender Dilatation unter medikamentöser Therapie. Über eine linksseitige Thorakotomie wird die Aorta descendens mittels Gefäßprothese ersetzt (Abbildung 6). Zur Verringerung des Risikos einer Querschnittslähmung durch Unterbrechung der spinalen Blutversorgung während der Aortenabklemmung wird dieser Eingriff unter partiellem Linksherzbypass (linkes Atrium – Arteria femoralis retrograd) durchgeführt.

Chronische Aortendissektion
Die Prinzipien der chirurgischen Therapie bei chronischer Aortendissektion entsprechen denen der akuten. Meistens liegt jedoch bei länger bestehender Dissektion gerade beim Marfan-Patienten eine generalisierte Ektasie der weiterhin dissezierten Aorta vor, so daß häufig ein schrittweiser Ersatz mehrerer Aortenabschnitte bis zum totalen Aortenersatz (Aortenklappe bis Aa. iliacae) erforderlich wird. Ein Verfahren, das sich zur Erleichterung der Folgeoperationen durchgesetzt hat, ist die sogenannte "Elefantenrüssel-Technik". Dabei wird bei der distalen Anastomose eines Aortenersatzes ein Prothesenüberstand in der nativen, erweiterten distalen Aorta belassen. Die nächste Prothese kann dann an diesen angeschlossen werden, ohne daß eine extensive und riskante Freipräparation der alten, stromaufwärts gelegenen Anastomose erfolgen muß. Diese Methode wird bei einem Ersatz des Aortenbogens (mit Überstand in der Aorta descendens) und bei Descendensersatz (Überstand in der thorakoabdominellen Aorta) angewandt (14, 15).

Mitralklappenprolaps
Eine myxoide Degeneration des Corpus fibrosum der Mitralklappe kann zu einem Vorfall (Prolaps) mit Insuffizienz der Klappe führen. Hämodynamische Belastung des Herzens und Rhythmusstörungen sind die Folge. Aufgrund der veränderten Morphologie der Klappenstruktur galt lange Zeit der Mitralklappenersatz durch eine mechanische Klappenprothese als Therapie der Wahl (5). Neuere Techniken der Mitralklappenrekonstruktion mit kombinierter Ringraffung und Segelplastik sind aber auch beim MarfanPatienten vielversprechend (11). Falls erforderlich, wird ein Mitralklappeneingriff meist zusammen mit einem elektiven Aortenersatz erfolgen. Eine therapiebedürftige Mitralklappeninsuffizienz kann bereits im Kindesalter auftreten (9, 10, 19).

Manifestationen im rechten Herzen
Eine Erweiterung der Arteria pulmonalis kann beim Marfan-Syndrom ebenfalls beobachtet werden. Dissektionen oder Rupturen kommen aufgrund des niedrigen Druckes im kleinen Kreislauf nicht vor. Eine chirurgische Therapie dieser Dilatation oder einer Pulmonalklappeninsuffizienz ist in der Regel nicht erforderlich (4, 23). Der gleiche Mechanismus wie bei der Mitralklappe kann auch zu einer Insuffizienz der Tricuspidalklappe führen. Eine Indikation zur operativen Rekonstruktion ist nur selten, im allgemeinen vergesellschaftet mit einem Mitralklappeneingriff, gegeben.

Konservative Therapie
Die Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel und damit die Spitzen-Druckbelastung der Aorta, besonders im Ascendensbereich, wird durch Betablocker, zum Beispiel Atenolol, gesenkt. Es gilt als bewiesen, daß dadurch die Progredienz einer Aortendilatation verzögert werden kann (1, 21, 25). Der frühzeitige Beginn einer solchen Therapie und deren konsequente Durchführung sind essentiell. Auch bei normalkalibriger Aorta sollte eine Prophylaxe mit kardioselektiver Betablockade erfolgen, sofern keine Kontraindikationen wie Asthma oder AV-Block bestehen. Bei mehreren Leistungssportlern mit Marfan-Syndrom kam es während der Sportausübung von Volleyball und Basketball zu dramatischen Aortenkomplikationen mit Todesfolge. Patienten mit Marfan-Syndrom sollten daher keinen Hochleistungssport mit Spitzen-Druckbelastung betreiben. Ausdauersport ist hingegen erlaubt und wünschenswert.

Strategie
Wegen der autosomal-dominanten Vererbung des Marfan-Syndroms haben die Kinder und Geschwister eines Patienten ein 50prozentiges Risiko, ebenfalls Anlageträger zu sein. Aufgrund der großen phänotypischen Variabilität kommt der Familienuntersuchung eine bedeutende Rolle zu. Regelmäßige echokardiographische Untersuchungen sind bereits im Kindesalter indiziert, um das Auftreten und die Dynamik einer Aortendilatation so früh wie möglich zu erkennen. Das gleiche gilt für Nachkommen von Patienten mit klinischem Verdacht auf Marfan-Syndrom, bei denen die Erkrankung erstmalig in der Familie aufgetreten ist, denn 15 bis 30 Prozent der Erkrankungen sind durch Neumutationen bedingt. Wegen des protektiven Effektes muß eine Therapie mit Betablockern unbedingt empfohlen werden (1, 21, 25). Außerdem ist auf eine sorgsame Endokarditisprophylaxe zu achten. Ein prophylaktischer Aortenersatz, der als Elektiveingriff mit einem geringen Risiko behaftet ist, verhindert das Entstehen einer Dissektion mit allen ihren Komplikationen auch im Langzeitverlauf. Die durch eine akute Exazerbation kardiovaskulärer Manifestationen des Marfans-Syndroms bedingte Mortalität kann so entscheidend gesenkt werden (12, 13, 26).
Bei elektiv durchzuführendem intrathorakalem Eingriff und gleichzeitig bestehender Thoraxwanddeformität, meist im Sinne einer Trichterbrust, empfiehlt sich ein zweizeitiges Vorgehen mit primärer Korrektur des Pectus excavatum und späterer Herzoperation (16).

Ausblick
Das für die Fibrillinfehlsynthese verantwortliche Gen ist auf dem Chromosom 15 lokalisiert und in seiner DNA-Sequenz bekannt (8, 17, 22). Damit ist eine direkte DNA-Diagnostik durch Identifizierung der zugrundeliegenden Mutation möglich. Wegen der Vielzahl denkbarer Mutationen ist diese Diagnostik gegenwärtig aber noch sehr aufwendig und führt auch nicht in allen Fällen zur Identifizierung der verantwortlichen Mutation.
Die Fortschritte der kardiovaskulären Chirurgie haben das Risiko des Patienten mit Marfan-Syndrom, an einer Komplikation des Herz-Kreislauf-Systems zu sterben, das bis zu 80 Prozent betrug, entscheidend verringert. Die Früherkennung der Erkrankung ist daher heute von überragender Bedeutung. Neben der kardiovaskulären Überwachung, vor allem mit Hilfe der Echokardiographie, müssen regelmäßige ophthalmologische und orthopädische Untersuchungen durchgeführt werden. Die Beratung und Behandlung von Marfan-Patienten sollte an Zentren erfolgen, die mit der Problematik dieses komplexen Krankheitsbildes vertraut sind und über die entsprechenden interdisziplinären therapeutischen Möglichkeiten verfügen. Patienten-Selbsthilfegruppen sind für die Betroffenen eine wertvolle Anlauf- und Koordinationsstelle.
Internationaler Datenaustausch sowie gemeinsame Forschungsbemühungen auf den Gebieten der Molekularbiologie, der Genetik und klinisch besonders der Kardiologie und kardiovaskulären Chirurgie werden in Zukunft zu weiteren Verbesserungen der Prognose und Lebensqualität der Patienten mit Marfan-Syndrom führen.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1182–1189
[Heft 18]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Markus Heinemann,
Oberarzt,
Abteilung für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie
Chirurgische Klinik der Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen

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