ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2013Psoriasis: Systemerkrankung mit hohem Leidensdruck

MEDIZINREPORT

Psoriasis: Systemerkrankung mit hohem Leidensdruck

Dtsch Arztebl 2013; 110(19): A-938 / B-819 / C-814

Grübler, Beate

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Psoriasis: Läsionen an den Händen sind häufig schmerzhaft, da sie sehr trocken, oft infiziert und rissig sind. Foto: Fotolia/Farina3000
Psoriasis: Läsionen an den Händen sind häufig schmerzhaft, da sie sehr trocken, oft infiziert und rissig sind. Foto: Fotolia/Farina3000

Die Molekulargenetik und das Wissen um die immunologischen Zusammenhänge legten den Grundstein für die Entwicklung spezifischer Therapien.

Die Psoriasis gehört zu den häufigsten chronischen Hauterkrankungen und betrifft in Deutschland geschätzte zwei bis drei Prozent der Bevölkerung, also etwa 1,6 Millionen Menschen. Der Begriff Psoriasis leitet sich ab vom griechischen Wort πσoρα (psora) für „ich kratze“ und wurde früher recht großzügig im medizinischen Alltag verwendet. Lange Zeit wurde nicht zwischen Psoriasis und der durch Milben verursachten Krätze unterschieden; auch eine Verwechslung mit Lepra soll häufig gewesen sein. Das Wissen um Psoriasis als eine nicht-ansteckende Dermatose scheint bis heute in der Bevölkerung nicht verankert zu sein, und der deutsche Krankheitsname „Schuppenflechte“ macht die Sache nicht einfacher.

Patienten mit Psoriasis haben aus vielerlei Gründen eine erhebliche Krankheitslast zu tragen. Bei etwa 80 Prozent von ihnen besteht eine Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris). Die erkrankten Hautbereiche sind fleckenhaft gerötet und mit silbrig-glänzenden Hautschuppen bedeckt. Etwa jeder fünfte Betroffene entwickelt im weiteren Verlauf eine schmerzhafte Psoriasis-Arthritis. Bei Psoriasis können viele Aspekte des täglichen Lebens beeinträchtigt sein, die Krankheit erfordert eine kosten- und zeitaufwendige Hautpflege und ist verbunden mit teilweise erheblicher Stigmatisierung und sozialer Ausgrenzung (1).

Überlappende Mechanismen

Zu den Begleiterkrankungen bei Psoriasis zählen andere chronisch entzündliche Erkrankungen mit möglicherweise überlappenden Krankheitsmechanismen, wie rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen und metabolische Veränderungen wie Fettstoffwechselstörungen, Diabetesneigung, Adipositas und arterielle Hypertonie. Ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall sowie eine erhöhte Mortalität mit einer um drei bis vier Jahre verkürzten Lebenserwartung wird vor allem für jüngere Patienten mit schwerer Schuppenflechte angenommen (2).

Trotz ihrer relativ hohen Prävalenz und der erheblichen Komorbidität wurde die Psoriasis eher wenig beforscht. Die genetische Komponente der multifaktoriellen Krankheit ist komplex und der Krankheitsverlauf nur schwer einzuschätzen. Bis vor etwa 20 Jahren wurde davon ausgegangen, dass sich die psoriatrische Haut aufgrund der genetisch bedingten Zellteilungsstörung in Schuppen ablöst und diese Zellabschilferungen zu entzündlichen Reaktionen führen.

Heute weiß man, dass das Immunsystem eine wesentliche Rolle in Krankheitsgeschehen spielt. An der Pathogenese sind sowohl Komponenten des angeborenen Immunsystems (Keratinozyten, dendritische Zellen) beteiligt als auch spezifische T-Zellen, die entzündungsfördernde Zytokine freisetzen. Unter dem Einfluss von Botenstoffen wie IL-12 und -23 wird die Expansion bestimmter T-Zell-Subpopulationen forciert, die wiederum bevorzugt Botenstoffe mit proentzündlichen Eigenschaften wie TNF-α, IL-17 und IL-22 sezernieren. Der sich aufschaukelnde Prozess begünstigt die Einwanderung neutrophiler Granulozyten, die in der Epidermis zu typischen sterilen Mikroabszessen führen können.

Bei den klinischen Formen der pustulösen Psoriasis sind die kutane Entzündungsreaktion und Einwanderung neutrophiler Granulozyten besonders ausgeprägt (3). Die Psoriasis wird heute den „immune-mediated inflammatory diseases“ (IMID) zugeordnet, zu denen auch die rheumatoide Arthritis und der Morbus Crohn gezählt werden.

Die Psoriasis folgt einem unregelmäßig dominanten, polygenen Erbgang, der dank verfeinerter Methoden nach und nach aufgedeckt wird. Am stärksten ist das auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 liegende Allel HLA-CW*0602 mit der Erkrankung assoziiert. Bei heterozygoten Anlageträgern dieses Allels ist das Risiko für Psoriasis um etwa das neunfache, bei homozygoten Trägern um etwa das 23-fache erhöht (4).

Angriff auf die Zytokine

Darüber hinaus scheint es zahlreiche Genvarianten zu geben, die mit einem erhöhten Psoriasis-Risiko verknüpft sind. In einer Metaanalyse von fünf RNA-Studien wurden mehr als 1 000 Gene identifiziert, die bei Psoriasis überexprimiert werden (5). Einige Studien zeigten eine Kopplung der Psoriasis mit genetischen Varianten, die für Rezeptoren des TNF-α (6) und des Interleukin-23 kodieren (7).

Die Molekulargenetik und das Wissen um die immunologischen Zusammenhänge legten den Grundstein für die Entwicklung spezifischer Therapien. Die TNF-α-Blocker Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) sind eine Option für „high-need“-Patienten, die mit konventionellen Systemtherapeutika, topischen Präparaten und Phototherapie nicht ausreichend behandelt werden können. Gleiches gilt für den gegen Interleukin-12/Interleukin-23 (IL-12/23) gerichteten Antikörper Ustekinumab (Stelara®). Diese Biologicals haben bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer und schwerer Psoriasis vulgaris inzwischen einen hohen Stellenwert.

In den Forschungspipelines großer Pharmaunternehmen befinden sich zahlreiche weitere Wirkstoffkandidaten, die teilweise bereits in Phase-III-Studien geprüft werden. Vielversprechende Ergebnisse liefern unter anderem die Studien mit den Wirkstoffen Brodalumab (Amgen), Ixekizumab (Lilly) und Secukinumab (Novartis), die sich allesamt gegen Interleukin-17 richten und damit später in das immunologische Geschehen eingreifen als die übergeordneten Zytokine IL-17 und IL-23.

Der primäre Endpunkt der beiden Dosisfindungsstudien mit Brodalumab und Ixekizumab (8, 9) war eine Verbesserung im PASI-Score (PASI = Psoriasis-Area-and-Severity Index) innerhalb von zwölf Wochen. Beide Präparate waren sehr effektiv und besserten dosisabhängig bei jeweils mehr als 80 Prozent der Patienten die Krankheitslast um mindestens 75 Prozent. Auch der dritte Kandidat – Secukinumab – durchlief mit Responseraten von bis zu 55 Prozent im PASI-75 (= Verbesserung des PASI um mindestens 75 Prozent) erfolgreich die Studienphase II (10). Alle drei Wirkstoffe sind nun in fortgeschrittener klinischer Entwicklung zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer und schwerer Plaque-Psoriasis.

Weitere Optionen in Prüfung

Für Patienten, die weniger schwer erkrankt sind, gibt es noch keine Therapien mit Biologicals. Das könnte sich ändern, wenn die laufenden Studien mit dem Januskinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Pfizer) überzeugende Ergebnisse liefern. Das Medikament ist in den USA bereits zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. In einer Phase-2b-Dosisfindungsstudie wurde mit oralem Tofacitinib nach zwölf Wochen bei 67 Prozent der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ein PASI 75 erreicht. Ein weiterer potenzieller Kandidat ist Apremilast (Celgene), ein PDE4-Hemmer, mit dem 41 Prozent der Patienten innerhalb von 16 Wochen einen PASI 75 erreichten (12). Das Nebenwirkungsprofil war bei beiden Prüfsubstanzen günstig.

Dr. med. vet. Beate Grübler

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1913

Komorbidität und Risikofaktoren

In den letzten Jahren häufen sich die Erkenntnisse und Daten über die Psoriasis als Systemerkrankung, die mit einer Reihe bedeutsamer Komorbiditäten und Risikofaktoren assoziiert ist. Vor allem schwere Erkrankungsformen gehen mit einer erhöhten Komorbiditätsrate, deutlichen Einschränkungen der Lebensqualität sowie einer verminderten Lebenserwartung einher, wie Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Körber, Essen, erläuterte.

Unter den Komorbiditäten und Risikofaktoren bei der Psoriasis ist die Adipositas von zentraler Bedeutung. Laut Prof. Dr. med. Ulrich Mrowietz, Kiel, ist sie ein unabhängiger Risikofaktor für Psoriasis sowie PsA und geht mit einer Vielzahl weiterer Komorbiditäten einher, wie etwa kardiovaskulären Erkrankungen und Komplikationen, metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus oder Depression. In Tiermodellen konnten bei Übergewicht spezifische Veränderungen des Fettgewebes mit Aktivierung von Makrophagen und konsekutiver Sezernierung pro-inflammatorischer Zytokine nachgewiesen werden.

Neben seinen enormen Implikationen auf die Morbidität hat Übergewicht auch ungünstige Auswirkungen auf den Therapieerfolg. So konnte gezeigt werden, dass ein hoher Body-mass-Index bei Psoriasis-Patienten mit einem geringeren Therapieansprechen einherging und eine Gewichtsabnahme das Ansprechen wiederum verbessern konnte. Körber empfahl, übergewichtige Patienten diesbezüglich aufzuklären. Zudem sollte bei diesen Patienten auf eine gewichtsadaptierte Dosierung der Medikation geachtet werden.

Angesichts des zunehmenden Anteils übergewichtiger Menschen in unserer Gesellschaft forderte Mrowietz, bei adipösen Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen neben der Pharmakotherapie künftig auch Programme zur Gewichtsreduktion in das Routinemanagement zu integrieren. EB

1.
Nast A, et al.: S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris Update 2011. JDDG 2011; 9: 1–104 (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013–001.html).
2.
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3.
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4.
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5.
Tian S, et al.: Meta-analysis derived (MAD) transcriptome of psoriasis defines the „core“ pathogenesis of disease. PLoS One 2012; 7: e44274. doi: 10.1371/journal. pone.0044274
6.
Reich K, et al.: TNF polymorphisms in psoriasis: association of psoriatic arthritis with the promoter polymorphism TNF*-857 independent of the PSORS1 risk allele. Arthritis & Rheumatism 2007; 56: 2056–64. CrossRef MEDLINE
7.
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8.
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9.
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10.
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11.
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12.
Papp KA, et al.: Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis: a randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 738–46. CrossRef MEDLINE
1.Nast A, et al.: S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris Update 2011. JDDG 2011; 9: 1–104 (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013–001.html).
2.Gelfand JM, et al.: The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Archives of Dermatology 2007; 143: 1493–9. CrossRef MEDLINE
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9.Leonardi C, et al.: Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. NEJM 2012; 366: 1190–9. CrossRef MEDLINE
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12.Papp KA, et al.: Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis: a randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 738–46. CrossRef MEDLINE

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